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钙离子拮抗剂治疗动脉粥样硬化的现状.pdf

钙离子拮抗剂治疗动脉粥样硬化的现状

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2011-10-17 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《钙离子拮抗剂治疗动脉粥样硬化的现状pdf》,可适用于自然科学领域

实用医药杂志年月第卷第期PracJMedPharmVol,NoWoodsideKJ,TownsendCMJr,MarkEversBCurrentmanagementofgastrointestinalcarcinoidtumorsJGastrointestSurg,,():ReisineT,BellGIMolecularpropertiesofsomatostatinreceptorsNeuroscience,,():CordelierP,EsteveJP,BousquetC,etalCharacterizationoftheantiproliferativesignalmeditatedbythesomatostatinreceptorsubtypeSSTRProcNatlAcadSciUSA,,():CharlandS,BoucherMJ,HoudeM,etalSomatostatininhibitsAktphosphorylationandcycleentry,butnotppmitogenactivatedprotein(MAP)kinaseavtivationinnormalandtomoralpancreaticcellsEndocrinol,,():BerrutiA,DogliottiL,MoscaA,etalEffectsofthesomatostatinanaloguelanreotideonthecirculatinglevelsofchomograninA,prostatespecificantigen,andinsulinlikegrowthfactorinadvancedprostatecancerpatientsProstate,,():WolteringEA,WatsonJC,AlperinLeaRC,etalSomatostatinanalogues:AngiogenesisinhibitorswithnovelmechanismsofactionInvestNewDrugs,,():DenzlerB,ReubiJCExpressionofsomatostatinreceptorsinperitumoralveinsofhumantumorsCancer,,():SharmaK,SrikantCBInductionofwildtypep,Bax,andacidicendonucleaseduringsomatostatinsignaledapoptosisinMCFhumanbreastcancercellsIntJCancer,,:刘与友,黄种心,邱成志,等生长抑素受体亚型在食管癌的表达及意义福建医科大学学报,,():张卫国,吴清明,王小虎,等奥曲肽对食管癌细胞株Eca增殖的影响山西医科大学学报,,():瞿卫,王自正,王书奎,等胃癌生长抑素受体mRNA表达的研究中华肿瘤防治杂志,,():TangZB,LiuWWRegulatoryeffectsofoctreotideonexpressionsofBclandBaxgenesinSGCcellsActaAcademiaeMedicinaeMilitarisTertiae,,():WangC,TangCInhibitoryeffectofoctreotideongastriccancergrowthviaMAPKpathwayWorldJGastroenterol,,():WangC,TangCInhibitionofhumangastriccancermetastasisbyoctreotideinvitroandinvivoZhonghuaYiXueZaZhi,,():SzepeshaziK,SchallyAV,NagyA,etalPreclinicalevaluationoftherapeuticeffectsoftargetedcytotoxicanaloguesofsomatostatinandbombesinonhumangastriccarcinomaCancer,,():丁锐,张群华,倪泉兴生长抑素对人胰腺癌细胞增殖作用的实验研究肝胆外科杂志,,():ZalatnaiA,SzegediZ,BocsiJFlowcytometricevidenceofapoptosisinhumanpancreaticcancerxenograftstreatedwithSandostatin(octreotide)AnticancerRes,,(A):ManojiK,LiuZRMechanismsofinhibitionofgrowthofhumanpancreaticcarcinomaimplantedinnudemicebysomatostatinreceptorsubtypeZhonghuaYiXueZaZhi,,():RadererM,HejnaMH,MullerC,etalTreatmentofhepatocellularcancerwiththelongactingsomatostatinanaloguelanreotideinvitroandinvivoIntJOncol,,():LiuHL,HuoL,WangLOctreotideinhibitsproliferationandinduceapoptosisofhepatocelluarcarcinomacellsActaPharamacolSin,,():HuaYP,HuangJF,LiangLJThestudyofinhibitioneffectofoctreotideonthegrowthofhepatocellularcarcinomaxenograftsinstiuinnudemiceZhonghuaWaiKeZaZhi,,():MearadjiA,BreemanW,HoflandL,etalSomatostatinreceptorgenetherapycombinedwithtargetedtherapywithradiolabeledoctreotide:anewtreatmentforlivermatastsesAnnSurg,,():MaoJD,WuPCorrelationbetweenexpressionofgastrin,somatostatinandcellapoptosisregulationgenebclbaxinlargeintestinecarcinomaWorldGastroenterol,,():VirgoliniI,BrittonK,BuscombeJ,etalInandYDOTAlanreotide:resultsandimplicationsoftheMAURITIUStrialSeminNuclMed,,():收稿日期:本文编辑:韩仲琪钙离子拮抗剂(CCB)是目前心血管领域内最常应用的药物之一,它主要用于治疗高血压病、心绞痛、心律失常、肥厚型心肌病及慢性心功能不全等方面,是目前应用非常广泛和频率较高的药物。近年来随着对CCB研究深入,越来越多的研究显示除降压以外CCB还具有抗动脉粥样硬化的作用。动脉粥样硬化斑块的形成和发展涉及多种因素,除脂质代谢紊乱外,还与其它许多机制有关,如血管内皮损伤、血小板的粘附及聚集、炎症反应、血管平滑肌细胞(VSMC)的增殖和迁移、细胞外基质(ECM)的合成和沉积等。本文就CCB在抗动脉粥样硬化作用机制方面作一综述。抗炎作用动脉粥样硬化是一种慢性炎症、多因素疾病,炎症反应是动脉粥样硬化的始动因素之一,炎症反应贯穿了从脂质堆积到斑块进展、血栓形成的全过程,通过炎症介质调控炎性综述与讲座钙离子拮抗剂治疗动脉粥样硬化的现状邹华①汪玥②(①济南军区烟台疗养院药械科,山东烟台②济南军区联勤部门诊部,山东济南)关键词钙离子拮抗剂动脉粥样硬化中图分类号R文献标识码A··实用医药杂志年月第卷第期PracJMedPharmVol,No细胞、内皮细胞和平滑肌细胞的增殖和效应,推动粥样斑块病变的程度和斑块结构的改变。近年的研究表明,CCB具有稳定肥大细胞膜和阻止脱颗粒、抑制淋巴细胞转化及白介素的产生。一些研究发现,CCB能够阻止炎症反应时的粒巨噬细胞集落。创伤早期中性粒细胞致敏与活化是炎症反应的一个必须组成部分,胞浆内游离钙离子浓度的升高是中性粒细胞致敏与活化的机制之一。研究表明CCB可显著抑制中性粒细胞的过度活化,从而减轻炎症反应对细胞的损伤作用。最近几年对大量炎症生物标志物的前瞻性研究,提高了对冠心病危险的预测水平,且特异性地阻断炎症反应从而稳定斑块也正成为一条治疗冠心病的新途径,Matsubara等人在研究Benidipine对细胞因子诱导的粘附分子和化学激活因子的作用时,发现该制剂具有抗炎作用以及可在治疗动脉粥样硬化中起作用。抗血小板聚集作用动脉粥样硬化血栓形成是威胁人类生命健康的主要杀手,动脉粥样硬化血栓形成主要表现为卒中、短暂性脑缺血发作、心肌梗死和外周动脉病等。一些研究证实CCB能改善血小板的功能,抑制血小板聚集,减少血管收缩物质的释放,从而改善心肌缺血。在抑制血小板活化方面,氨氯地平作用较其它CCB强。Folts研究发现氨氯地平和阿司匹林均能有效抑制肾上腺素引起的血小板聚集,二者联用效果更佳,因此,在不稳定型心绞痛患者服用阿司匹林的同时应用CCB,对抑制血小板活性可能起到辅助作用。Chou等发现氨氯地平可通过减少胶原及凝血酶引起的血小板释放血栓素从而抑制血小板聚集,同时发现氧化血红蛋白(NO的清除剂)及LNAME(NOS抑制剂)可消除氨氯地平的这一作用,因此推测氨氯地平抑制血小板聚集的机制是通过NO途径和抑制血小板释放血栓素来实现的。Leung等人利用动物实验研究了Cilnidipine与NO的作用的关系,指出Cilnidipine除阻滞Ca通道外还可产生内皮依赖性松弛作用,如同短效的尼非地平尽管起效慢,但其仍是部分地受内皮NO,而非前列环素介导的,NO的释放和生物利用度增加可能是由动脉内的内皮Ca(i)升高所致,Ca通道依赖性作用提示Cilnidipine在治疗因NO释放减少性的心血管疾病,如动脉硬化等中的作用。GPIIbIIIa受体是血小板聚集和血栓形成的一个关键因子,是各种血小板激活剂所产生的激活信号的最后共同传导通路,是血小板的功能受体。有研究发现尼群地平可显著降低GPIIbIIIa受体的表达,从而抑制血小板聚集。Pahor等在研究应用CCB治疗的高血压病患者中发现,CCB易致胃肠道出血而增加病死率,推测与CCB抑制血小板聚集、血栓形成有关。周新泽等发现钙拮抗剂异搏定通过间接抑制血浆TXB的升高,稳定细胞TXBketoPGFα比值,抑制血小板聚集,纠正血液流变学紊乱,改善微循环,从而减少组织器官的病理损害。抗平滑肌细胞(VSMC)迁移及增殖作用VSMC迁移至血管内膜并增殖形成新生内膜是动脉粥样硬化血管病变的基本病理特征之一。近年来无论动物实验还是临床实验均证实CCB可延缓动脉粥样硬化病变的进展,。氨氯地平有明显作用,有研究证明在细胞培养条件下,氨氯地平通过降低碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)所诱导的cmyc、cfos和cjun等原癌基因表达发挥抗VSMC增殖作用,且其体外实验有效浓度接近临床用药时的血浆水平。此外氨氯地平对培养大鼠主动脉和人乳腺动脉VSMC因血流和凝血酶等刺激引起的细胞增殖也有显著抑制作用。它的抗增殖作用与抑制丝裂素活化蛋白激酶(MAPK)活性有关。在体外实验中,CCB尤其是氨氯地平对VSMC迁移有极强的抑制作用,所需浓度远低于抑制增殖时的浓度。但王文志等人通过比较卡托普利和氨氮地平对动脉硬化家兔的预防治疗作用,认为前者预防AS作用比后者强,且可抑制SMC从收缩型向合成型转化。此外,还有研究显示长效亲脂性双氢吡啶类钙拮抗剂能通过阻断HT引起的Ca内流及阻断细胞增殖信号PKC的传递从而发挥抗细胞增殖作用,如肖华以兔为实验对象,通过分析相关数据(如ET,NO等)证实拉西地平能有效缓解动脉粥样硬化发展。抗内皮细胞损伤作用动脉内皮细胞结构和功能损伤是动脉粥样硬化发展的重要驱动因素,并贯穿动脉粥样硬化的全过程。在动脉粥样硬化发生的早期,内皮功能受损可加速炎性细胞的聚集和致动脉粥样硬化作用的产生。一些常见的与动脉粥样硬化进展相关的危险因素(如高血压、糖尿病、肥胖)也被证实,通过不同的机制,降低内皮舒张功能,进而加速粥样斑块的进展。Lichtlen等完成的NTACT研究证实硝苯地平控释片对血管壁有保护作用,显著抑制了冠状动脉硬化的进程。CCB可以增加具有血管舒张及(或)抗炎、抗凝作用的内皮舒张因子,同时可增加平滑肌细胞对内皮舒张因子的敏感性,从而使血管内皮舒张。另一方面,CCB可抑制具有血管收缩及(或)促炎、促凝作用的内皮素的释放,从而阻断内皮素对平滑肌的收缩作用。最近Perticone等对未经治疗的高血压患者给与伊拉地平治疗,提示长效CCB可提高内皮依赖性血管舒张作用,而对非内皮依赖性血管舒张作用无影响。年公布的ENCORE研究结果显示,随访个月,硝苯地平控释片组患者治疗后内皮依赖性血管舒张能力明显提高,血管直径扩张程度增加了,这表明硝苯地平控释片具有显著的改善冠状动脉内皮功能的能力。王春梅等在观察动脉粥样硬化兔血管内皮功能及乐卡地平的效果的实验研究中发现,乐卡地平能抑制动脉粥样硬化的进展,且高剂量时作用明显,与降压、降脂作用无关,其机制可能是抑制动脉壁局部细胞粘附分子的表达,改善血管内皮功能。此外,CCB具有抗氧化作用,可以对抗氧自由基及其代谢产物对内皮的损伤。氧自由基可直接攻击内皮细胞,使其中脂质发生过氧化,生成过氧化物(LPO)。血浆中的低密度脂蛋白(LDL)发生氧化修饰形成氧化修饰的低密度脂蛋白(oxLDL)也可以攻击、损伤内皮细胞。Chen用氨氯地平及Shou用benidipine做实验证实长效CCB具有明显的抗氧化作用,从而保护内皮细胞免受氧自由基的损害。另外,Matsubara等对Benidipine的研究也表明它可以预防人动脉血管上皮细胞的某些损伤及反应性氧物质的生成。另外,CCB可改善缺血后内皮细胞的通透性,减少内皮··实用医药杂志年月第卷第期PracJMedPharmVol,No细胞粘附因子的表达,抑制内皮素诱导的巨噬细胞的激活,并减少巨噬细胞氧自由基的释放,从而减少其对内皮细胞的损伤。此外,CCB可使血管壁舒张而维持血管内的层流状态,减少细胞间及细胞与血管壁间的相互作用。有关CCB保护内皮细胞的机理仍在进一步的研究中。最近,对祖细胞和干细胞参与血管再生的研究为修复血管内皮损伤带来了希望。初步研究证实,硝苯地平控释片对内皮祖细胞可产生保护作用,其机制尚待进一步研究。对脂代谢的影响Nalyer等发现用长效CCB马尼地平可降低胆固醇饲养家兔动脉血管苏丹红着色粥样斑块形成的发生率,而对血浆胆固醇水平无明显影响。另外,马尼地平通过减少胆固醇所致的Ca沉积发挥抗动脉粥样硬化效应。而又有实验研究显示用人体脂肪细胞表达的肥胖基因agouti诱导的肥胖大鼠在利用CCB作用周后,其肥胖现象得到显著好转,这是因为CCB阻断了肥胖大鼠细胞内由于Ca超载导致的甘油三脂合成增加及分解减少。Matsumera等对硝苯地平的研究证明其能够增强胆固醇水解酶的活性,增加LDL受体的表达,降低循环中LDL的水平,减少胆固醇在动脉壁细胞中的聚集,延缓动脉粥样硬化的进程。然而Ca在其中所起的作用并不清楚。CCB与动脉粥样硬化关系的研究始于年前,人们最初通过动物实验认识到CCB有抗动脉粥样硬化的作用。此后,在进行的个关于CCB的(NSIGHT,ELSA,PREVENT,VHAS,MIDAS)大型临床试验中证明与其它降压药物相比在降压效果一致的情况下,CCB有最好的逆转颈动脉内膜中层厚度的作用,为钙离子拮抗剂抗动脉粥样硬化效果提供了明确的证据。但是,对于长效CCB的强大的抗动脉粥样硬化作用是否独立于降压作用之外仍存在争议。NTACT研究、PREVENT研究未能证明长效CCB具有抗动脉粥样硬化作用是否独立于降压作用之外,而NSIGHT研究、CAMELOT试验和NORMALISE亚研究证明了长效CCB抗动脉粥样硬化作用是独立于降压作用之外的。尽管临床试验表明CCB有延缓动脉粥样硬化发生和进展的作用,但是目前将动脉粥样硬化定为CCB的适应证为时尚早,尚需在今后的研究中进一步明确CCB抗动脉粥样硬化的作用机制,为其将来提供更广阔的应用前景和重要地位。参考文献LeelCW,SarnalSK,Singaramc,etalCachannelblockadebyverapamilinhibitsGMCsanddiarrheaduringsmallintestinalinflammationAmJPhysiol,,(pt):MatsubaraM,HasegcunaKEffectsofbenidipine,adihydropyridineCachannelblockes,onexpressionofcytokineinducedadhesionmoleaulesandchemoatlractantsinhumanaorticendothelialcellsEurJPharmacol,,():FoltsJDInhibitionofplateletactivityinvivobyamlodipinealoneandcombinedwithaspirinIntJCardiol,,(suppl):SChouTC,LiCY,YenMH,etalAntiplateleteffectsofamlodpine:apossiblemechanismthroughanitricoxidemediatedprocessBiochemPharmacol,,():LengHS,YaoX,LeangFP,etalCilnidipine,alowaotingCachannelblooker,inducesrelaxationinporcinecoronaryartery:roleofendathelialnitricoxideandCaiBrJPharmacol,,():LefkovitJ,PlowEF,TopolEJPlateletglycoproteinreceptorincardiovascularmedicineNenglJMed,,:PalorM,GuralnikJM,FurbergCD,etalRiskofgastrointestinalhaemorragewithcalciumantagonistinhypertensivepersonsoveryearsoldLancet,LacostLL,LamJYT,HuangJ,etalOralveralpamilinhibitsplateletthrombusformationinhumansCirculation,,:周新泽,毛勤生,倪耀辉,等钙拮抗剂对急性胰腺炎大鼠花生四烯酸代谢紊乱的影响中华肝胆外科杂志,,():JacksonCL,BushRC,BowyerDEMechanismofantiatherogenicactionofcalciumantagonistsAtherosclerosis,,():WatersD,LesperanceJ,FrncetichM,etalAcontrolledclinicaltrialtoassesstheeffectofcalciumchannelblockerontheprogressionofcoronaryatherosclerosisCirculation,,():StepienO,GoguesvJ,ZhuDL,etalAmlodipineinhibitionofserum,thrombin,orfibroblastgrowthfactorinducedvascularsmoothmusclecellproliferationJCardiovascPharmocol,,():张玉珍,朱鼎良,高平进,等氨氯地平抑制人血管平滑肌细胞增殖机制的研究药学学报,,():肖华拉西地平抗动脉粥样硬化进展及实验研究思路基层医学论坛,,():LichtlenPR,HugenholtzPG,RafflenbeulW,etalRetardationofangiographicprogressionofcoronaryarterydiseasebynifidipine:resultsoftheInternationalNifedipineTrialinAntiatheroscleroticTherapy(NTACT)Lancet,,():ENCOREInvestigatorsEffectsofnifedipineandcerivastainoncoronaryendothelialfunctioninpatientswithcoronaryarterydisease:theENCOREIstudy(EvaluationofNifedipineandCerivastatinonRecoveryofCoronaryEndothelialFuncition)Cirlulation,,():王春梅,张学氏,赵爱民,等动脉粥样硬化家兔血管内皮功能与乐卡地平的影响中国临床康复,,():MatsubaraM,HasegawaKBenidipine,adihydropyridinecalcicomchannelblocker,preventslysophosphatidylcholineinducedinjuryandreactiveoxygenspeciesproductioninhumanaorticendothelialcellsAtherosclerosis,,():KimJH,MynattRL,MooreJW,etalTheeffectsofcalciumchannelblockadeonagoutiinducedobesityFASEBJ,,:MatsumeraY,HayashiKVatanidipinehydrochloride:anewlonglastingantihypertensiveagentExpertOpinInvestDrugs,,():BrownMJ,PalmerCR,CastaigneA,etalMorbidityandmortalityinpatientsrandomizedtodoubleblindtreatmentwithalongactingcalciumchannelblockerordiureticintheinternationalNifedipineGITSstudy:Interventionasagoalofhypertensiontreatment(NSIGHT)JAMA,,():收稿日期:本文编辑:韩仲琪··

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