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天津理工大学2010届本科 毕业论文 毕业论文答辩ppt模板下载毕业论文ppt模板下载毕业论文ppt下载关于药学专业毕业论文临床本科毕业论文下载 前言忧郁症是一种常见的精神疾病，主要表现为情绪低落，兴趣减低，悲观，思维迟缓，缺乏主动性，自责自罪，饮食、睡眠差，担心自己患有各种疾病，感到全身多处不适，严重者可出现自杀念头和行为。　　抑郁症是精神科自杀率最高的疾病。抑郁症发病率很高，几乎每7个成年人中就有1个抑郁症患者，因此它被称为精神病学中的感冒。抑郁症目前已成为全球疾病中给人类造成严重负担的第二位重要疾病，对患者及其家属造成的痛苦，对社会造成的损失是其他疾病所无法比拟的。造成这种局面的主要原因是社会对抑郁症缺乏正确的认识，偏见使患者不愿到精神科就诊。在中国，仅有2%的抑郁症患者接受过治疗，大量的病人得不到及时的诊治，病情恶化，甚至出现自杀的严重后果。另一方面，由于民众缺乏有关抑郁症的知识，对出现抑郁症状者误认为是闹情绪，不能给予应有的理解和情感支持，对患者造成更大的心理压力，使病情进一步恶化。忧郁症主要分为内源性抑郁症、隐匿性抑郁症、青少年抑郁症、继发性抑郁症、产后抑郁症、白领抑郁症这五大类。阿戈美拉汀（Agomelatine）作为一种新型的抗抑郁药，为褪黑激素受体激动剂和5-羧色胺2C受体拮抗剂，该药对重度抑郁症疗效明显，不良反应小，能有效调整生物节律、改善睡眠质量，而无性功能障碍和撒药症状。阿戈美拉汀称N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺，CAS138112-76-2，分子式为C15H17NO2，分子量为243.301外观为白色或类白色结晶性粉末，熔点107-109℃。(7-甲氧基-1-萘基）乙酸是阿戈美拉汀的重要中间体，合成此中间体的工艺流程在整个合成阿戈美拉汀过程中是很重要的，是合成阿戈美拉汀的关键，因此，研究(7-甲氧基-1-萘基）乙酸的合成工艺对于最终合成阿戈美拉汀格外重要。第1章文献综述1.1抑郁症1.1.1抑郁症概述在我们的生活中，充满了大大小小的挫折和失败，常常我们最梦寐以求的东西，它再也不存在了，常常我们最心爱的人，再也不能回到我们身边。每当这些时刻来临的时候，我们都会体验到悲伤、痛苦、甚至绝望。通常，由这些明确现实事件引起的抑郁和悲伤，是正常的、短暂的，有的甚至有利于个体的成长。但是，有些人的抑郁症状并没有十分明确、合理的外部诱因；另外一些人，虽然在他们的生活中发生了一些负性生活事件，但是，他们的抑郁症状持续得很久，远远超过了一般人对这些事件的情绪反应，而且抑郁症状日趋恶化，严重地影响了工作、生活和学习。如果是这样，那么很可能，他们患了抑郁症。抑郁这个词，无论在中国还是在英语中，都已经存在了很多个世纪。在中国古代的中医文献中，早就有“郁症”这一类别。但是，在今天，我们在日常用语中所说的“抑郁症”其实指的是一大类心理障碍，我们把它们统称为“情绪障碍”，情绪障碍包括许多不同的障碍，其中主要有：单向抑郁症（MajorDepressiveDisorde，在下面简称“抑郁症”）和慢性抑郁症（Dysthymia）。其他有比如产褥期抑郁症、季节性抑郁症、更年期抑郁症等等。1.1.2抑郁症的形成主要由遗传因素、体质因素、中枢神经介质的功能及代谢异常、精神因素等依法。躁狂抑郁性精神病的发病可能与精神刺激因素有关，但只能看作诱发因素。自杀很流行！没有归属感的我们，生活不轻松、不公平、不幸福、不安全……我国每年有28.7万人死于自杀，有200万人自杀未遂。心理疾病和精神疾病已超过心脑血管、呼吸系统及恶性肿瘤等疾病，排名中国疾病总负担之首。当心理问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 不再是零星个案，我们的生活究竟缺失了什么？中国正处在社会转型期，各种社会矛盾增加，竞争压力加大，工作节奏加速，以及重大灾害、经济危机的爆发等，使得国民心理疾患和社会问题日益凸现。1.1.3抑郁症的症状事实上，抑郁症并不仅仅涉及到我们的情绪，而是一个“全身性”的障碍。它对我们的躯体和我们的心理都具有极大的摧残性。抑郁症主要包括四个方面的症状：（１）情绪症状情绪症状是抑郁症的最显著、最普遍的症状。抑郁症病人的情绪症状主要包括两个方面：抑郁心情和兴趣的消失。抑郁症病人的生活中，似乎充满了无助和绝望。如果让抑郁症患者描述她的心情，她往往会说：“悲哀、无助、绝望、孤单、不幸、垂头丧气、无价值、丢脸、惭愧、闷闷不乐、羞愧…”虽然抑郁症患者的基本情绪是抑郁，但他们的心情，或者说他们的抑郁情绪随时间的不同而不同。即使是在一天的时间里也会有所变化。一般来说，抑郁症状在早晨最明显，患者往往觉得几乎没有力量从床上起来，随着一天的推移，情绪会慢慢好转一些，晚上的心情相对最好。几乎和抑郁一样普遍的另外一个情绪症状是兴趣的消失：抑郁症患者往往体会不到生活的乐趣。过去感兴趣的事物，喜欢参加的活动，现在一点也引不起他们的兴趣。兴趣的丧失往往是从某一些活动开始的，比如，工作。但是，随着抑郁症状的发展，慢慢病人对几乎所有东西都失去了兴趣。喜欢下棋的人，棋盘上慢慢积起了灰尘；喜欢打球的人，球场上再也见不到他的身影；喜欢参加聚会的人，聚会上再也听不到他的声音。最后，甚至是基本的生物本能，比如食和性，也不能引起他们的任何激情。（２）认知症状认知症状是抑郁症的另外一大症状。主要体现在无端地自罪自责，夸大自己的缺点，缩小自己的优点，表现了一种认知上的不合逻辑性和不切实际性。抑郁症患者对自己的评价总是消极的。这种消极的思维，为他眼中的自己和未来，都蒙上了一层厚厚的灰色。他常常坚信自己是一个失败者，并且失败的原因全在于他自己。他坚信自己低人一等、不够聪明、不够称职、不够好看、不够有钱，等等。总之干什么都不会成功，都没有希望。抑郁症患者的这些观点常常是扭曲的，与现实不相符合的。一旦有挫折发生，抑郁症患者就会把全部 责任 安全质量包保责任状安全管理目标责任状8安全事故责任追究制幼儿园安全责任状占有损害赔偿请求权 归咎于他们自己。某些极度抑郁的患者，甚至相信他们应该为世上的不公正和不平等现象负责，他们应该为自己的“罪恶”而受到惩罚。（３）动机症状抑郁症病人的动机症状体现在做任何事情都缺乏动力。我们不同的人有不同的动机水平。大多数人，都能够做到早晨按时起床，按时去工作或上学，能够积极寻找各种方法来娱乐我们自己以及他人。但是，对抑郁症患者来说，不要说积极寻找各种方法来娱乐自己，他们要开始做任何事情都是一件极其困难的事，需要作巨大自我斗争。严重的抑郁症病人，每天会披头散发躺在床上一动不动，终日茶饭不思，眉间紧锁，寡言少语，甚至以泪洗面。即使他们有所动作，动作也明显缓慢。（４）躯体症状隐藏得最深的是抑郁症的躯体症状。随着抑郁症状的发展，一切生物的、心理的快感都遗失殆尽。抑郁症病人的胃口常常不佳，即使是平时爱吃的人，美酒佳肴也勾不起他的食欲。抑郁症病人常常会变得消瘦。睡眠也出现各种问题，晚上难入睡、早上又早早就醒了，即使睡着了，睡眠的质量也很差。胃口不佳，睡眠不好，渐渐病人就会变得虚弱、疲劳。抑郁症病人的性生活也会受到影响，男性的勃起障碍和女性的性冷淡都是常见的现象。而各种躯体症状的出现，往往会削弱病人对躯体疾病的抵抗力。所以，病人又增加了一条焦虑和抑郁的理由：自己的健康。1.1.4抑郁症的诊断标准和类型一．在连续两周的时间里，病人表现出下列九个症状中的五个以上。这些症状必须是病人以前没有的、或者极轻的。并且至少包括症状（1）和（2）中的一个。每天的大部分时间心情抑郁，或者是由病人自我报告（例如，感到伤心，心理空空的），或者是通过旁人的观察（例如，暗暗流泪）注意：在儿童和青少年中，可以表现为易激惹，而不是明显的心情抑郁。在每天大部分时间，对所有或者大多数平时感兴趣的活动失去了兴趣。或者通过病人自我报告，或者通过旁人的观察。体重显著减少或增加（正常体重的5%），食欲显著降低或增加。注意：在儿童中，考虑缺乏正常的体重增加。每天失眠或者睡眠过多。每天精神运动亢进或减少（不止是自我主观感觉到的坐立不安或者不想动，旁人都可以观察得到）。每天感到疲劳，缺乏精力。每天感到自己没有价值，或者自罪自贬（可能出现妄想）。这不仅是普通的自责，或只是对自己的抑郁感到丢脸。每天注意力和思考能力下降，做决定时犹豫不决。（自我报告或者是旁人的观察）常常想到死（不只是惧怕死亡），或者常常有自杀的念头但没有具体的 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 ，或者是有自杀的具体计划，甚至有自杀行为。二．排除双向燥郁。三．上述症状对病人的生活工作或其他重要方面造成严重影响。四．上述症状不是由于药物的生理作用（例如，服药，吸毒，酗酒）或者躯体疾病所引起（例如，甲状腺分泌降低）。五．上述症状不能仅仅由丧失亲友来解释。（如果有丧失亲友的事件发生，那么上述症状必须在事件发生后的两个月后仍存在，而且伴随着显著的生活工作方面的功能缺损、病态的自罪自责，自杀观念，精神症状，或精神运动迟滞。）1.1.5抑郁症的危害(1)性欲明显减退。(2)思维迟缓，活动减少，即记忆力减退，大脑反应慢，常个人独处等；(3)多有疲乏、心悸、胸闷、胃肠不适、便秘等躯体症状；(4)伴有焦虑、内疚感(担心给家庭增加负担)；(5)睡眠障碍，以早醒为其典型表现；(6)自暴自弃，厌世或自杀心理；1.1.6　抑郁症的预防对抑郁症，一般人的理想，是预防疾病发生。中国古代医生就有“不治已病治未病”的预防思想。但是科学发展至今天，还不能说对所有的疾病都能“防患于未然”，使之不发生。抑郁症，特别是其主要类型，有躁狂抑郁交替发作的双相型抑郁，其根本发病原因未明，所以目前还谈不上有效的病因预防。它不像染病那样，通过切断传染源、打预防针增加机体抵抗力，就可以防止疾病发生。但预防工作也并非完全无所作为。现代医学不仅可以帮助病人“走出抑郁阴影”，而且可以告诉人们怎样防止其发生。各个年龄的躯体疾病、酗酒、吸毒、乱用药等不良生活方式，都可以导致抑郁发病，那么，防止这些“体因性”的因素侵害人体，保持身体健康，就可以减少抑郁症的发生。因此身体内脏疾病患者，外科手术以及有严重慢性疾病的人，都应作为抑郁症预防重点人群。由于精神刺激引起的一大组“心因性”抑郁症，应该说是能有效预防的。人生在世，不可能不碰到外来刺激，不会没有一点心理矛盾。从根本上消除刺激源不可能，那只好增强对刺激的抗力，加强心理免疫的能力，从而大大降低心因性抑郁症的发病率。即使对于“内因性抑郁症”，医学也不是完全无能为力的。预防工作可以从“优生优育，改善素质;敏锐发展，及早治疗;巩固康复，防止复发”这三个方面着手。　　1.1.7抑郁症的治疗方法许多种类抗抑郁药物和心理治疗都可以治疗抑郁症。对有些病人来说，抗抑郁药物更有效；而对另外一些病人来说，心理治疗更为有效；而对大多数患者来说，两者一起使用可能最有效。特别是对严重抑郁症患者，药物可以用来相对迅速地减轻抑郁症状，而心理治疗则教会患者如何减少自己的抑郁症状，如何那些生活中经常引发抑郁症状的问题。根据你症状严重程度的不同，大夫可能让你服药，也可能让你进行心理治疗。大多数抑郁症病人都不需要住院治疗。对严重抑郁症和那些不能服用抗抑郁药物的病人来说，特别是当抗抑郁药物不能足够有效地减少抑郁症状的时候，电休克常常是一种有效的治疗方法。1.2阿戈美拉汀的介绍1.2.1阿戈美拉汀的简介新型抗抑郁药阿戈美拉汀(agomelatine)是褪黑激素(melatonin,MT)受体激动剂，同时也是5-起色胶(5-HT)2C受体拮抗剂。阿戈美拉汀是法国Servier公司研发的第一个褪黑激素类抗抑郁药，能有效治疗抑郁症，尤其对重度抑郁症(MMD)疗效明显，并能有效改善睡眠参数和保持性功能[1]。阿戈美拉汀现处于III期多中心临床研究，目前我国也有多家单位参与该试验。该药化学名为N-[2-(7-甲氧基-1-荼基)乙基]乙酰胺，商品名是Valdoxan.1.2.2阿戈美拉汀的药物作用1．受体结合阿戈美拉汀是褪黑激素MT1、MT2受体激动剂，其抑制常数Kj分别为6.15*10-11mol·L-1和2.68X10-10mol·L-1;它同时是5-HT2C受体拮抗剂，IC50=2.7X10-7mol·L-1。阿戈美拉汀与5-HT2C受体结合部位主要集中在大脑的杏仁核、海马和前额叶皮质[2]。阿戈美拉汀对5-HT1A和5-HT2A受体的亲和力低，Kj分别是<5.2mol•L-1和<5.3mo}'L-1;对其他5-HT受体亚型亲和力更低，K;<5.0mol·L-1;对MT1和MT2的亲和力相似，Ki分别为8.52X10-11mol·L-1和2.63X10-10mo}.L-1[2]。2．对神经递质的作用在可正常活动的Wistar大鼠体内实验表明，阿戈美拉汀可提高前额叶多巴胺水平，但对伏隔核和纹状体多巴胺无影响;且前额叶皮质的细胞外去甲肾上腺素与阿戈美拉汀呈剂量依赖关系，尤其可加速蓝斑核的肾上腺素激活状态。前额叶皮质中多巴胺和去甲肾上腺素水平的增加反过来抑制了通路中5-HT2C受体对5-HT的结合再摄取[3]。3．对抑郁症和焦虑症动物模型的作用PAPP等[4]在轻度应激导致抑郁症的动物模型实验中，给Wistar大鼠服用阿戈美拉汀10mg·kg-1•d-1或50kg-1·d-17wk，可抵消应激所降低的庶糖剂量依赖性消耗，且与用药时间无关。MILLAN等[5]在动物焦虑模型中观察到，服用阿戈美拉汀2.5mg·kg-1·d-1和10.0mg·kg-1·d-1的成对Wistar大鼠在新环境中的社会交往次数明显增多，表明该药有抗焦虑作用。在动物饮水时给予电击实验中，服用阿戈美拉汀2.5-80.0mg·kg-1·d-1后实验动物的饮水次数增加，表明该药能缓解焦虑。动物焦虑模型实验结果显示，阿戈美拉汀有剂量依颇性抗焦虑作用。给在恐惧场合中的Wistar大鼠服用阿戈美拉汀40mg·kg-1·d-1和80mg·kg-1·d-1后，动物的外出次数增加，但没有氯氮卓(clorazepate)的次数多;与氯氮卓不同，阿戈美拉汀不减少海马和前额叶皮质5-HT和多巴胺的水平[1]。以上数据表明，阿戈美拉汀的抗焦虑作用机制与氯氮卓不同。4．对神经发育的作用有研究表明，长期应激所致抑郁症后海马体积减少，可能是体内皮质类固醇激素增加、产生神经细胞和胶原纤维减少或萎缩所致[6]。成人海马结构的齿状回是与学习和记忆有关的大脑结构，可持续生长[7]。在动物实验中，抗抑郁药物可阻止或逆转齿状回结构变化;海马结构的可塑性可能是抑郁症发病因素之一，且是重度抑郁的神经发育假说基础[8]。BANASR等[9]给正常状态的Wistar大鼠服用阿戈美拉汀40mg·kg-1·d-1共3wk，对与焦虑情绪有关的齿状回腹侧有促细胞增殖和神经发育的作用，长期服用可延长新形成细胞寿命。结果表明，阿戈美拉汀的抗抑郁焦虑作用可能是通过齿状回腹侧发挥作用的。5．对动物生理节律的作用REDMAN等[10]研究表明，阿戈美拉汀与褪黑激素在生物节律方面调节作用相似，并有缩短动物入睡时间的作用。总之，阿戈美拉汀有调整动物的生物节律和改善生物节律性能的作用，主要通过激动M1、M2受体发挥作用，与褪黑激素作用相似[11]。1.2.3药物动力学1．吸收和分布阿戈美拉汀口服后，吸收快，吸收度>78%,1-2h内达到血药浓度峰值。体外研究中，阿戈美拉汀的血浆血液浓度比是1.5，说明其主要分布于血浆。阿戈美拉汀与血浆蛋白结合率>95%。在正常血浆中，阿戈美拉汀与清蛋白和α-1酸性糖蛋白结合率分别为35%和36%，在体内分布适中[12]。2．代谢和排泄阿戈美拉汀经肝脏代谢，主要经尿液排泄。药物通过脱甲基、烃基化作用，2种代谢产物对5-HT2C受体的亲和性与阿戈美拉汀母药相当，但对褪黑激素受体的亲和性比母药至少降低100倍，两者的解离常数Kd分别是1.14x10-9mol·L-1和6.56xlO-8mol·L-1，最后形成对5-HT2C受体无亲和性的3，4二氢二醇，对褪黑激素受体有较低的亲和性(Kd=7.98X10-7mol·L-1)。24h后阿戈美拉汀大约有61%-81%经尿液排泄，分解为3，4二氢二醇后，有少部分经粪便排泄。t+平均为2.3h[12]。阿戈美拉汀在肝功能不全病人中血药浓度增加[12]。1.2.4临床疗效1．治疗抑郁症阿戈美拉汀治疗抑郁症的疗效在多个双盲、随机、平行对照试验中已得到验证。LÖO等[13]展开了一项固定剂量、为期8wk的治疗MMD临床试验。将平均年龄为42.5岁的711名病人随机分为1mg·d-1阿戈美拉汀组、5mg·d-1阿戈美拉汀组、25mg·d-1阿戈美拉汀组、20mg·d-1帕罗西汀(paroxetine)组和安慰剂组。研究中所有病人均符合DSM-lVMMD或双相障碍抑郁相诊断标准。主要用17项汉密顿抑郁量表(HAMD)总分评定基线和终点变化，次要评定指标汉密顿焦虑量表(HAMA)、用意向治疗(ITT)人数作为病例观察人数来分析治疗结局。治疗结束时HAMD评分在阿戈美拉汀的3个剂量组与安慰剂都有明显不同，其中25mg·d-1阿戈美拉汀组与安慰剂组有更明显的差异;帕罗西汀组、安慰剂组和25mg·d-1阿戈美拉汀组治疗有效率(HAMD减分≥50%)分别是56.3%、46.31%和61.5%，治愈率(研究终点时HAMD<7)分别是27.51%、15.4%和30.4%。阿戈美拉汀组的有效率和治愈率都最高。与安慰剂组比较，25mg·d-1阿戈美拉汀组和帕罗西汀组HAMA减分呈明显改变，但25mg·d-1阿戈美拉汀组2wk后HAMD总分明显减少;而帕罗西汀组在治疗4wk后HAMD总分才有明显降低。总之，最后结果表明25mg·d-1阿戈美拉汀是治疗的最佳试验剂量，治愈率和有效率均与安慰剂组有明显不同，抗抑郁起效时间在2wk以内，比帕罗西汀起效更快，抗焦虑作用与帕罗西汀相当[13]。KENNEDY等[14]在一项随机、双盲、多中心临床对照试验中，对212名中、重度抑郁症病人进行阿戈美拉汀可变剂量(25mg·d-1,2wk后无效调整剂量至50mg·d-1)、为期6wk的临床观察。治疗结束时，阿戈美拉汀组HAMD总分(14.1±s7.7)显著低于与安慰剂组(16.5±7.4,P=0.026)，有效率分别是49.1%和34.3%(P=0.03);MMD的有效率更明显，分别是48.7%和30.7%(P=0.024)，完全治愈率(HAMD<6)分别为20.8%和l3.3%;另外，次要观察指标临床总评量表-疾病严重程度(CGI-S)同样证实阿戈美拉汀组比安慰剂组更有效(P=0.017)。OLIE等[15]对238名MDD病人进行了随机、双盲、可变剂量、为期6wk的阿戈美拉汀和安慰剂临床对照试验。研究终点时，阿戈美拉汀组HAMD总分明显低于安慰剂组(P<0.001)0KENNEDY[16]在另外一项评价阿戈美拉汀安全和有效性的随机、双盲、多中心、为期12wk的试验中，将277名年龄在18-60岁、蒙格马利-阿斯伯格抑郁量表(MADRS)≥20的MMD病人分为50mg·d-1阿戈美拉汀组和文拉法辛(venlafaxine)缓释剂组(起始剂量75mg·d-1,2wk后加到150mg·d-1直至试验结束)。在12wk末，2组有效率(与基线相比，MADRS的减分>50%为有效标准)和临床治愈率(在wk10末MADRS的减分>50%，且12wk末的MADRS总分≤12)相似，分别是82.5%和79.9%,57%和59%。GUILLEMINAULT[17]在一项随机、双盲、多中心临床对照试验中，将门诊332名MMD病人分为阿戈美拉汀组和文拉法辛组，开始剂量分别25mg·d-1和75mg·d-1,2wk后无效者剂量分别加到50mg·d-1和150mg·d-1,6wk末HAMD评分分别是9.9±6.6和11.0±7.4,2药疗效相当。总之，临床研究表明，阿戈美拉汀25mg·d-1与安慰剂相比，具有有效的抗抑郁作用，和其他抗抑郁药疗效相当2wk末无效病人加到50mg·d-1时是安全有效的。2．调节睡眠和生物节律抑郁症病人除情绪低落外，还有其他生物学指标改变，如睡眠和生物节律改变，血浆褪黑激素水平、体温、血浆皮质醇激素的水平都趋于平坦并被破坏。睡眠时血浆褪黑激素水平低，因此，作用于褪黑激素受体的药物可产生抗抑郁并改善睡眠效果。目前有研究表明，阿戈美拉汀有改善睡眠和调整生物节律作用[17]，这点与其他抗抑郁药物有明显不同。GUILLEMINAULT[l7]在阿戈美拉汀和文拉法辛抗抑郁的临床试验研究中，用睡眠评定量表(leedssleepevaluationquestionnaire,LSEQ)评定睡眠，1wk后两者主观感觉人睡时间和睡眠质量的改善有明显差异，且这种差异一直保持到试验结束。CAJOCHEN等[18]在睡前单次口服阿戈美拉汀(5mg·d-1或10mg·d-1)对非抑郁症、年龄在23-32岁的8名受试者睡眠影响研究中，用多导睡眠图(ploysomnography，PSG)来监测睡眠脑电活动。研究显示，阿戈美拉汀可显著增加睡眠周期中的快速眼动期(REM)睡眠，而对其他睡相没有影响。LEPROULT等[19]在随机、双盲、平行对照、两阶段交叉对照试验中，观察阿戈美拉汀对8位平均年龄是60岁、非抑郁症老年人生物节律和睡眠参数的影响。连续15d白天服用阿戈美拉汀50mg·d-1或安慰剂，然后改为晚上睡前服用，用PSG监测记录睡眠参数及肌电图等生物学指标观察。结果表明，晚上睡前服用阿戈美拉汀能够改善生物节律。另外，与安慰剂相比，阿戈美拉汀可增加觉醒期的生长激素水平，这可能与生长轴的肌肉生长和骨新陈代谢有关[19]。QUERASALVA等[20]对15位MMD病人睡前服用阿戈美拉汀25mg·d-1的观察中，用PSG监测记录睡眠结构及其相关睡眠参数。治疗42d后，睡眠增加4%，睡眠觉醒时间从原来42min减少到19min，慢波睡眠增加，主观感觉睡眠质量和人睡时间改善。LOPES等[21]在对15例MMD病人服用25mg·d-1阿戈美拉汀治疗42d试验中，用PSG监测记录病人的基线、7d和42d晚上非快速眼动期(NREM)睡眠循环交替醒觉反应模式(cyclicalternatingpattern,CAP)，并和正常者对照。在7d和42d有CAP速率逐渐减少，结果表示，阿戈美拉汀有使抑郁症病人NREM睡眠正常化的作用。总之，阿戈美拉汀对MMD病人有明显改善睡眠作用，起效时间早，且睡眠改善比HAMD要早。在与文拉法辛比较对照试验中，通过对CAP和PSG观察睡眠结构、主观睡眼感觉和1βEQ总分发现，阿戈美拉汀使NREM睡眠改善，且要早于HAMD的改善，表明该药有通过改善睡眠结构发挥抗抑郁的作用。1.2.5耐药性和安全性LÖO等[13]在剂量滴定研究中发现，阿戈美拉汀最常见的不良反应如焦虑、头痛、腹痛和腹泻与安慰剂相当。25mg·d-1的阿戈美拉汀组和安慰剂组不良反应发生率分别是51%和54.7%，比帕罗西汀组(66.0%)少;该药撤药反应也和安慰剂相当，分别是8.0%和6.5%。因此，阿戈美拉汀比帕罗西汀的耐受性好。但在KENNEDY[14]的试验中发现，服用阿戈美拉汀组出现头晕、鼻塞不良反应较安慰剂组多见，分别是9.3%和4.8%，6.5%和3.8%，但无明显差异，而头痛、恶心、疲倦、口干和腹泻的发生率比安慰剂组更多见，与治疗相关的严重不良反应事件(眩晕、瘙痒症)2例，而安慰剂组6例。KENNEDY[16]在阿戈美拉汀和文拉法辛治疗抑郁症时对性功能方面的不良反应研究中，除治疗急性期或是有残留症状的性功能障碍外，用性功能量表评定，2组分别是20%和41.2%(P=0.015);另外，2组病人的对性高潮不良反应发生率分别是20%和47%(P=0.002)。在一项对192名平均年龄在42.55岁抑郁症病人服用25mg·d-1阿戈美拉汀或20mg·d-1帕罗西汀双盲、多中心、平行对照试验[22]中，治疗12wk末突然停药后1wk、2wk分别评定撤药反应。1wk后，阿戈美拉汀组中撤药和继续服药亚组分别为3.0±4.2和4.4±5.7(P=0.250)。而帕罗西汀组撤药和继续服药亚组分别是7.3±7.1和3.5±4.1(P=0.001)。在2wk末，阿戈美拉汀组和帕罗西汀组撤药和继续服药亚组分别是2.0±2.3和3.0±4.4(P=0.312),6.5±6，1和3.3±3.2(P=0.004),2组均没有急性严重撤药反应。阿戈美拉汀组88名病人中有27人有撤药反应，而帕罗西汀组104名中有43人有撤药反应，表明阿戈美拉汀没有撤药反应。总之，阿戈美拉汀对抑郁症病人有较好的安全性和耐受性，不良反应和安慰剂相当，元性功能障碍和撤药反应。在所有治疗研究中，没有5-HT综合征病例。1.3本课题选题背景，意义和主要研究内容1.3.1选题背景忧郁症，也被称为「心的感冒」，是常见的疾病。但往往因为自己忽略或一般人错与「精神病」相提并论而不敢承认，错失及早治愈的良机。忧郁症不是个性抑郁、内向寡欢者的专利。情绪起伏极大，也是致病的根源。平日工作狂热，深获人缘的人，同样有得病的可能。因为长期送往迎来，过于配合周遭气氛，在不知不觉中就逐渐失去了自我。根据世界卫生组织等的研究中发现，平均每一百人中就有三人罹患忧郁症，其中因为忧郁症所带来的身体疾病，甚至自我毁灭的例子比比皆是。情绪低落其实是生活中极普遍的经验，偶而的寂寞、沮丧或情绪不佳，可说是对压力的一种反应，通常也会在短时间内自动恢复正常。而现代人，每天面对十倍速竞争的环境，接踵而至的信息，瞬息万变的趋势，都市生活空间的拥挤，个人角色的多元，都让人的工作压力日益增大；加上人际关系以功利为重，人情淡漠，精神负荷就在这样的神经紧绷下变得不堪一击。继癌症、艾滋病后，忧郁症已成世纪三大疾病之一。1.3.2选题意义抑郁症作为新世纪的三大疾病之一对人们的日常生活工作造成了越来越多的不良影响，而作为新药阿戈美拉汀是褪黑激素(melatonin,MT)受体激动剂，同时也是5-起色胶(5-HT)2C受体拮抗剂。阿戈美拉汀是法国Servier公司研发的第一个褪黑激素类抗抑郁药，能有效治疗抑郁症，尤其对重度抑郁症(MMD)疗效明显，并能有效改善睡眠参数和保持性功能。所以将阿戈美拉汀更快更有效的进入工业生产有非常重要的意义。(7-甲氧基-1-萘基）乙酸作为阿戈美拉汀的合成中的重要中间体，研究(7-甲氧基-1-萘基）乙酸的有效合成对阿戈美拉汀有重要的意义。1.3.3主要研究内容本文主要研究治疗抑郁症的新药阿戈美拉汀的生产工艺中的重要中间体(7-甲氧基-1-萘基）乙酸的合成，研究该中间体对于阿戈美拉汀的工业生产有很大的价值，对于阿戈美拉汀的推广有非常重要的意义。第2章实验部分2.1实验方案的设计2.1.1选择路线原则一个有机化合物的合成，往往可以由相同或不同的原料经由多种合成路线得到。有机合成首先必须要解决的问题在于：如何选择合成路线，根据什么原则选择合成路线。一般说来，如何选择合成路线是个非常复杂的问题，它与原料的来源、产率的高低、成本的高低、中间体的稳定性及分离、设备条件、安全度及环境保护等都有关系，而且还受着生产条件、产品用途和纯度要求等条件的制约，往往必须根据具体情况、具体场合和具体条件作出合理的选择，需要综合地、科学地考察设计出的每一条路线的利弊，择优选用。通常在选择理想的合成路线时应考虑以下几个方面的问题。在进行合成路线设计的具体工作中，应尽量选用：1.不需特殊要求的反应条件且与环境相容性好的合成路线；2.原子经济性反应；3.高效、高选择性、环境友好的催化反应；4.开发可再生资源为原料的合成路线；5.避免使用有毒和(或)危险的试剂和溶剂，所用溶剂应能尽量回收再利用。2.1.2本合成路线的分析与选择经过文献查询找到以下两条阿戈美拉汀的合成路线：路线一：以7-甲氧基-四氢萘酮为起始原料，经与氰基乙酸的作用随后经过芳构化合皂化以得到相应的酸然后转化为乙酰胺，并随后脱水，得到（7-甲氧基-1-萘基）乙腈，然后进行还原，然后进行乙酰氯的缩合得到阿戈美拉汀。反应示意式图2.1所示。路线二：以7-甲氧基-四氢萘酮为起始原料，以溴乙酸乙酯为作用试剂，经过瑞弗尔马斯基反应、芳构化皂化以得到相应的酸，然后经过酰胺化，然后进行还原，最后进行乙酰氯的缩合得到阿戈美拉汀。而得到的酸就是本文题目的重要中间体（7-甲氧基-1-萘基）乙酸。反应示意式图2.2所示。对比两条合成路线，由于路线1专利未到期而路线2专利到期，为了避免知识产权纠纷选择路线2。而路线2中的中间体(7-甲氧基-1-萘基）乙酸为该路线重要中间体本 论文 政研论文下载论文大学下载论文大学下载关于长拳的论文浙大论文封面下载 对该中间体工艺进行研究。图2.1------Fig。2.1-----图2.2------Fig。2.2------2.2实验试剂本实验所需的试剂、药品的名称、分子式、规格及生产厂家详见表2.1。表2.1实验试剂Table2.1Listofexperimentalreagents 试剂名称 规格 生产厂家 7-甲氧基-四氢萘酮溴乙酸乙酯苯浓硫酸浓盐酸升华硫锌粉氢氧化钠三氯甲烷乙酸乙酯无水乙醇无水硫酸镁 分析纯分析纯分析纯分析纯分析纯分析纯分析纯分析纯分析纯分析纯工业纯分析纯 天津市光复精细化工研究所天津市光复精细化工研究所科锐思精细化工有限公司天津化学试剂厂天津市凯信化学工业有限公司天津市光复精细化工研究所风船化学试剂科技有限公司天津市凯信化学工业有限公司科锐思精细化工有限公司科锐思精细化工有限公司科锐思精细化工有限公司天津市凯信化学工业有限公司2.3实验仪器本实验中使用的主要仪器的名称、型号、生产厂家如表2.2。表2.2------Table2.2--------- 试验仪器 规格 生产厂家 熔点仪 YRT-3 天津市天大天发科技有限公司 旋转蒸发器 RE201D 河南予华仪器有限责任公司2.4原料及产品的物化性质1.1.7-甲氧基-四氢萘酮【结构】【分子式】C11H12O2【分子量】176.21【性质】微黄色固体2.溴乙酸乙酯【分子式】C4H7BrO2【分子量】167.01【性质】溴乙酸乙酯外观与性状无色至黄色液体。分子量167.01蒸汽压0.35kPa/25℃闪点：47.8℃，沸点：158.8℃溶解性：不溶于：水，可混溶于乙醇、乙醚、苯。密度相对密度(水=1)1.51；相对密度(空气=1)5.8。稳定性：稳定.危险标记:14(有毒品).主要用途用于有机合成，制造军用毒气.3.苯【分子式】C6H6【分子量】78.11【性质】苯是有机化合物，是组成结构最简单的芳香烃，在常温下为一种无色、有甜味的透明液体，并具有强烈的芳香气味。苯可燃，有毒，为IARC第一类致癌物。苯难溶于水，易溶于有机溶剂，本身也可作为有机溶剂。苯是一种石油化工基本原料。苯的产量和生产的技术水平是一个国家石油化工发展水平的标志之一。苯具有的环系叫苯环，是最简单的芳环。4.浓硫酸【结构】H2S04【分子量】98.08【性质】纯硫酸是一种无色油状液体，常用的浓硫酸中H2SO4的质量分数为98.3％，其密度为1.84g·cm-1，其物质的量浓度为18.4mol·L-1。硫酸是一种高沸点难挥发的强酸，易溶于水，能以任意比与水混溶。浓硫酸溶解时放出大量的热，因此浓硫酸稀释时应该“酸入水，沿器壁，慢慢倒，不断搅。5.浓盐酸【分子式】HCl【分子量】36.47【性质】氯化氢（HCl）气体的水溶液。五大无机强酸之一。纯盐酸为无色液体，在空气中冒雾（由于盐酸有强挥发性），有刺鼻酸味。粗盐酸因含杂质氯化铁而带黄色。市售浓盐酸的浓度为20.24％，实验用浓盐酸一般为35%-37%，密度1.197g／cm3，是一种共沸混合物。6.升华硫【分子式】S【分子量】32.07【性质】为黄色结晶性粉末；有微臭。在水或乙醇中几乎不溶。(1)燃烧时火焰为蓝色，并有二氧化硫的刺激性臭气。(2)热至约115℃，即熔融成黄色的流动液；热至约160℃，色变深，质变稠。7.锌粉【分子式】Zn【分子量】65.39【性质】深灰色的粉末状的金属锌﹐可作颜料﹐遮盖力极强。具有很好的防锈及耐大气侵蚀的作用。常用以制造防锈漆﹑强还原剂等。8.氢氧化钠【分子式】NaOH【分子量】40.01【性质】有强烈的腐蚀性，有吸水性，可用作干燥剂，但是，不能干燥二氧化硫、二氧化碳、二氧化氮和氯化氢等酸性气体。且在空气中易潮解（因吸水而溶解的现象，属于物理变化）；溶于水，同时放出大量热。其熔点为318.4℃。除溶于水之外，氢氧化钠还易溶于乙醇、甘油；但不溶于乙醚、丙酮、液氨。其液体是一种无色，有涩味和滑腻感的液体。氢氧化钠在空气中可与二氧化碳反应而变质9.三氯甲烷【分子式】CHCl3【分子量】199.39【性质】外观与性状：无色透明重质液体，极易挥发，有特殊气味，相对密度：1.50，熔点：-63.5，沸点：61.3，溶解性：不溶于水，溶于醇、醚、苯。10.乙酸乙酯【分子式】C4H8O2【分子量】88.11【性质】外观：无色澄清液体。香气：有强烈的醚似的气味，清灵、微带果香的酒香，易扩散，不持久。熔点(℃)：-83.6折光率（20℃):1.3708--1.3730沸点(℃)：77.06。相对密度(水=1)：0.894--0.898。相对蒸气密度(空气=1)：3.04。饱和蒸气压(kPa)：13.33(27℃)11.无水乙醇【分子式】C2H6O【分子量】46【性质】色、味、态：无色透明，具有特殊香味的液体。。挥发性：易挥发。溶解性：能与水以任意比互溶。沸点：78.5℃.密度：0.7893。折射率：1.3611（20℃）。性质：纯高达99.5%的乙醇。12.无水硫酸镁【分子式】MgSO4【分子量】120.36【性质】外观：白色粉末。含量：药用。物化性质：熔点(℃)：1124(分解)；相对密度(水=1)：2.66；于水、乙醇、甘油折光率：1.56比重：2.66。2.5实验流程图及反应式本实验所采用的合成路线的流程图及涉及的反应式分别如图2.3和2.4所示。图2.3------Fig.2.3------图2.4------Fig.2.4------2.6操作过程2.6.17-甲氧基-四氢萘乙酸乙酯的合成反应式：投料量： 原料名称 规格 投料量 摩尔数（mol） 摩尔比 7-甲氧基四氢萘酮 AR 35.2g 0.2 1 溴乙酸乙酯 AR 30.1g 0.18 0.9 锌粉 AR 13g 0.2 1 苯 AR 352ml 盐酸 AR 225ml 操作：将7-甲氧基四氢萘酮35.2g，苯200ml和溴乙酸乙酯加入三角瓶中，溶解后加入滴加漏斗中。将锌粉13g和苯152ml加入到1L四口瓶中，加热至回流。保持回流温度，滴加混合液，约加1小时。滴完，继续回流反应2小时，冷却至30℃，加入浓盐酸，保持室温，搅拌1小时。反应完毕，将反应液倒入分液漏斗中，分出有机层，水层用100ml苯提取一次，合并有机层，盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干得黑色油，用于下步反应。2.6.27-甲氧基-萘乙酸乙酯的合成反应式：投料： 原料名称 规格 投料量 摩尔数（mol） 摩尔比 升华硫 AR 6.5g 0.2 1操作：将上步反应得到的油和升华硫加入到1L四口瓶中，盐浴加热，蒸馏装置，加尾气吸收装置，搅拌升温至215～220℃，反应2小时，停止加热，冷却，加入乙酸乙酯78ml，20～25℃搅拌30min，过滤，用45ml乙酸乙酯洗滤饼，滤液倒入分液漏斗中，盐水洗两次，干燥，蒸干得油，用于下步反应。2.6.37-甲氧基-萘乙酸的合成反应式：投料： 原料名称 规格 投料量 摩尔数（mol） 摩尔比 氢氧化钠 AR 40g 1 5 无水乙醇 202ml 操作：将氢氧化钠，无水乙醇和上步反应得到的油加入1L四口瓶中，加热回流反应3小时，冷却加水400ml，用乙酸乙酯200mL×3，洗3次。将水层加入1L反应瓶中，保持20～30℃，滴加盐酸90ml，固体析出，搅拌10min，过滤，水洗，干燥得粗品约35g。精制：将35g粗品加入2L四口瓶中，加入混合溶媒（乙酸乙酯：正己烷=2：1）210ml(6倍)，回流溶解，加入活性炭30g，回流15min，过滤，冷藏过夜，次日过滤干燥得18g。收率41.7%，熔点155～157℃。2.7分析测试本实验通过测定产物熔点的方法来确定是否得到了所需要的产物。YRT—3型药物熔点仪采用药典规定的毛细管作为样品管和液体传温方式，采用微机控制程序升温、工作可靠、控温精度高、测量准确、重现性好、操作简便，本仪器的设计完全符合中华人民共和国药典中关于熔点测定法中仪器用具与测定方法的规定和要求，也符合美、英、日等国药典对熔点测定的要求，可广泛应用于医药、化学试剂、香料、染料等行业的生产与科研中，测量有机结晶物质的熔点。主要特点:1YRT—3型熔点仪在YRT—2型熔点仪的基础上进行了重大改进，增加了即时温度显示和初熔点、终熔点记录键，可记录两个熔点值。2根据药典关于熔点测定的规定，样品应在液温低于其熔点值约10℃时放入传温液，然后以药典要求速率等速升温直至样品熔化。为此YRT—3型熔点仪设有温度预置功能。3此时仪器已经记录下了本次预置值，下次开机时预置温度即为本次预置值。4到达预置温度后，延时约1分钟，使液体处于稳定的温度状态，蜂鸣器报警.5当样品熔化时可利用初熔、终熔键记录初熔点、终熔点的值6YRT—3型熔点仪有三个工作状态：复位状态、准备状态、测试状态7初熔点键、终熔点键也可用于测量两个样品的熔点，初熔点记录一个样品的熔点值，终熔点记录另一个样品的熔点值。8传温液至达预置值后延时约两分钟后蜂鸣器报警。9任意时刻按下复位键（RESET键）仪器都将停止加热，传温液将自然冷却到环境温度。主要技术指标:1、熔点测定范围：室温至270℃2、升温速率：0.5℃/分1.0℃/分1.5℃/分3.0℃/分四档（如需要其它速率可按用户要求提供）3、线性升温速率偏差：＜5%4、熔点测定精度：＜200℃时不大于±0.5℃＞200℃时不大于±1.0℃5、温度预置：室温至250℃范围内任意预置，误差±1℃6、传温介质：甲基硅油7、传稳液杯：250ml高型烧杯8、使用环境温度：20℃±10℃9、电源：220V±10%功率＜200W频率50H。另外，本实验利用旋转蒸发仪进行产物的浓缩。旋转蒸发器，主要用于在减压条件下连续蒸馏大量易挥发性溶剂。尤其对萃取液的浓缩和色谱分离时的接收液的蒸馏，可以分离和纯化反应产物。旋转蒸发仪的基本原理就是减压蒸馏，也就是在减压情况下，当溶剂蒸馏时，蒸馏烧瓶在连续转动。结构:蒸馏烧瓶可是一个带有标准磨口接口的梨形或圆底烧瓶，通过一高度回流蛇形冷凝管与减压泵相连，回流冷凝管另一开口与带有磨口的接收烧瓶相连，用于接收被蒸发的有机溶剂。在冷凝管与减压泵之间有一三通活塞，当体系与大气相通时，可以将蒸馏烧瓶，接液烧瓶取下，转移溶剂，当体系与减压泵相通时，则体系应处于减压状态。使用时，应先减压，再开动电动机转动蒸馏烧瓶，结束时，应先停机，再通大气，以防蒸馏烧瓶在转动中脱落。作为蒸馏的热源，常配有相应的恒温水槽。产品的表征手段不足，只测了熔点，有没有测红外，紫外？若有样品可到学校测。第3章结果与讨论合成（7甲氧基-1萘基）乙酸主要分三步，第一步对整个反应尤为关键。本文就第一步对溴乙酸乙酯的用量，滴加时间，回流时间等几方面进行考察。3.1溴乙酸乙酯的用量的考察用一段文字介绍表的目的，用途。表3.1------Table3.1--------- 7-甲氧基四氢萘酮（g） 溴乙酸乙酯 摩尔比 锌粉 苯 盐酸 滴加时间 回流时间 最终产率 35.2 20.4g 1:0.61 13g 352ml 225ml 1H 2H 27.60% 35.2 25.2g 1:0.75 13g 352ml 225ml 1H 2H 35.40% 35.2 30.1g 1:0.9 13g 352ml 225ml 1H 2H 41.70% 35.2 35.2g 1:1.05 13g 352ml 225ml 1H 2H 41.72%由表3.1的试验结果可知，随着溴乙酸乙酯用量的增加，最终产物产率也逐渐增加，但从30.1g到35.2g产率变化基本可以忽略了，故最佳的溴乙酸乙酯用量为30.1g。3.2滴加时间的考察用一段文字介绍表的目的，用途。表3.1------Table3.1--------- 7-甲氧基四氢萘酮 溴乙酸乙酯 锌粉 苯 盐酸 滴加时间 回流时间 最终产物产率 35.2g 30.1g 13g 352ml 225ml 10min 2H 17.90% 35.2g 30.1g 13g 352ml 225ml 30min 2H 29.40% 35.2g 30.1g 13g 352ml 225ml 1H 2H 41.70% 35.2g 30.1g 13g 352ml 225ml 1.5H 2H 41.00%由表3.2的试验结果可知，随着滴加时间的增加，最终产物产率也逐渐增加，但从1H到1.5H产率变化不那么明显，而且略有下降，故最佳的滴加时间为1H。3.3回流时间的考察用一段文字介绍表的目的，用途。表3.1------Table3.1--------- 7-甲氧基四氢萘酮 溴乙酸乙酯 锌粉 苯 盐酸 滴加时间 回流时间 最终产物产率 35.2g 30.1g 13g 352ml 225ml 1H 50min 23.90% 35.2g 30.1g 13g 352ml 225ml 1H 1.5H 33.40% 35.2g 30.1g 13g 352ml 225ml 1H 2H 41.70% 35.2g 30.1g 13g 352ml 225ml 1H 3H 40.10%由表3.3的试验结果可知，随着回流时间的增加，最终产物产率也逐渐增加，但从2H到3H产率变化不那么明显，而且略有下降，故最佳的滴加时间为2H。3.4锌粉的应用本实验（哪步反应？）中需要加入锌粉，加入锌粉后要速度加入苯防止锌粉被空气氧化影响收率。锌粉长时间暴露在空气中容易与空气中的氧反应，氧化成氧化锌等其他物质，只有快速的加入苯才能防止锌粉与空气长时间接触防止氧化，从而减少锌粉的消耗以防止因为锌粉的减少而影响产率。最好用数据表“说事！”，类似3.1~3.3节。3.5反应温度的控制第一步（具体化！）滴加时应注意反应温度变化防止过快变温。第一步滴加为放热反应滴加时会放出大量的热而同时需要保持回流，所以不宜温度过低或者过高，过低反应无法正常进行而过高可能造成溶剂冲出冷凝管导致溶剂减少，污染环境并且可能造成产率的降低。1.第一步反应时用注意回流速度和温度防止溶剂冲出回流管。第一步当滴加完毕时一样要注意回流的温度控制回流速度，如不良好控制严重时会导致回流管大量溶剂爆沸喷出污染工作台减少反应内溶剂影响反应。最好用数据表“说事！”，类似3.1~3.3节。3.6产物的分离2.反应萃取时应注意先后顺序，防止物质成分减少。萃取时使用好分液漏斗调节好加入溶液的顺序分别好成品的上下层位置，防止因为失误造成的成品损失。最好用数据表“说事！”，类似3.1~3.3节。3.7搅拌的影响3.进行搅拌时要控制其速度，不能使反应液流失。搅拌时速度要保持过快或过慢都可能导致不良影响，过快可能将溶液溅出造成损失，甚至造成仪器的损毁，过慢容易导致搅拌不完全使反应过慢或者不完全最终造成生成产物的减少甚至变质。最好用数据表“说事！”，类似3.1~3.3节。3.8后处理操作4.与S反应时应注意收集废弃防止污染或中毒。与S反应生成硫化氢气体一般有刺激性气味（臭鸡蛋），硫化氢溶于水、乙醇。一般用装有水的滤瓶过滤，防止其污染环境。如若忘记收集废气严重者将导致引起中枢神经系统的机能改变，气管、支气管粘膜刺激症状，大脑皮层出现病理改变。易燃，与空气混合能形成爆炸性混合物，遇明火、高热能引起燃烧爆炸。与浓硝酸、发烟硫酸或其它强氧化剂剧烈反应，发生爆炸。气体比空气重，能在较低处扩散到相当远的地方，遇明火会引起回燃。最好用数据表“说事！”，类似3.1~3.3节。结论通过对合成路线的分析，此路线成本较低，安全稳定，原料简单，操作方便，而且不会引发知识产权纠纷，是合成阿戈美拉汀重要中间体(7-甲氧基-1-萘基）乙酸的实验室合成方式，并且通过对试验条件的探索和优化，确定了最佳的试验条件反应溴乙酸乙酯用量摩尔比1：0.9,滴加时间1H,回流时间2H，总收益可达到41.70%，高于文献的收率（35%），符合生产的要求。参考文献[1]刘英鑫.Servier公司新的抗抑郁剂[J].国外药讯，2002，(11):16-17.[2]AUDlNOTV,BONNAUDA,GRANDCOLA5L,etal.MolecularcloningandpharmacologicalcharaclerizalionofratmelatoninMT1andMT2receptors[J]BiochemPharmacol,2008，75(10):2007-2019.[3]JMILLANMJ,GOBERTA,LEJEUNEF,etal.Thenovelmelatoninagonislagomelatine(S20098)isanantagonistat5-hydroxytryptamine2Creceptors,blockadeofwhichenhancestheactivityoffronlocorticaldopaminergicandadrenergicpathways[J].PharmacolExpTher,2003，306(3):954-964.[4]PAPPM.GRUCAP,BOYERPA,etal.Effeclofagomelatineinthechronicmildstressmodelofdepressionintherat[J].Neuropsychopharmacology，2003，28(4):694-703.[5]MILLANMJ,BROCCOM,GOBERTA,etal.Anxiolyticpropertiesofagomelatine,anantidepressantwithmelatoninergicandserotonergicproperties:roleof5-HT2Creceptorblockade[J].Psychopharmacology(Berl),2005,177(4):448-458.[6]BREMNERJD,NARAYANM,ANDER50NER,etal.Hippocampalvolumereductioninmajordepression[J].AmJPsychiatry，2000，157(1):115-118.[7]FUCHSE,FLUGGEG,CZEHB.Remodelingofneuronalnetworkshystress[J].FrontBiosci,2006，11:2746-2758.[8]DUMANRS,MONTEGGIALM.Aneurotrophicmodelforstressrelatedmooddisorders[J].BiolPsychiatry,2006，59(12):1116-1127.[9JBANA5RM,50UMIERA,HERYM,etal.Agomelatine,anewantidepressant,inducesregionchangesinhippocampalneurogenesis[J]BiolPsychiatry,2006,59(11):1087-1096.[10]REDMANJR,GUARDIOLA-LEMAITREB,BROWNM,etal.Dosedependenteffectsof5-20098,amelatoninagonist,ondirectionofre-entrainmentofratcircadhmactivityrhythms[J]Psychopharmacology(Berl),1995,118(4):385-390.[11]MAILUETF,AUDINOTV,MALPAUXB,etal.Molecularpharmacologyoftheovinemeletoninreceptor:comparisonwithrecombinanthumanMT1andMT2receptors[J].BiochPharmacol,2004，67(4):667-677.[12]ZUPANCICM,GUIlLEMINAULTC.Agomelatineapreliminaryreviewofanewantidepressant[1].CNSDrugs,2006，20(12):981-992.[13]LOOH,HALEA,D'HAENENH.Determinationofthedoseofagomelatine,amelatoninergicagonistandselective5-HT(2C)antagonist,inthetreatmentofmajordepressivedisorder:aplacebo-controlleddoserangestudy[J].IntClinPsychopharmacol，2002，17(5):239-247.[14]KENNEDYSH,EM5LEYR.Placebo-controlledtrialofagomelatineinthetreatmentofmajordepressivedisorder[J].EurNeuropsybychopharmacol,2006，16(2):93-100.[15]OLIÉJP,KA5PER5.Efficacyofagomelatine,aMTI/MT2receptoragonistwith5-HT2Cantagonisticproperties,inmajordepressivedisorder[J].IntJNeuropsychopharmacol,2007，10(5):661-673.[16]KENNEDYSH.SexualfunctioninremitteddepressedpatientsfollowingagomelatineandvenlafaxineXRtreatment[J].EurNeuropsycopharmacol,2005，15(3):S440.[17]GUILLEMINAULTC.Efficacyofagomelatineversusvenlafaxineonsubjectivesleepofpatientswithmajordepressivedisorder[J].EurNeuropsychopharmacol,2005,15Suppl3:S419-S420.[18]CAJOCHENC,KRÄUCHIK,MÖRID,etal.MelatoninandS-20098increaseREMsleepandwake-uppropensitywithoutmodifyingNREMsleephomeostasis[J].AmJPhysiol,1997,272(4):1189-1196.[19]LEPROULTR,vanONDERBERGENA,L'HERMIE-BALÉ-RIAUXM,etal.Phase-shiftsof24-hrhythmsofhormonalreleaseandbodytemperaturefollowingearlyeveningadministrationofthemelatoninagonistagomelatineinhealthyoldermen[J].ClinEndocrinol(Oxf),2005,63(3):298-304.[20]QUERASALVAMA,VANIERB,LAREDOJ,etal.Majordepressivedisorder，sleepEEGandagomelatine:anopen-labelstudy[J].IntJNeuropsychopharmacol，2007,10(5):691-696[21]LOPE5MC,QUERA-5ALVAMA,GUILLEMINAULTC.Non-REMsleepinstabilityinpatientswithmajordepressivedisorder,subjectiveimprovementandimprovementofnon-REMsleepinstabilitywithtreatment(agomelaline)[J].s1eepMed,2007，9(1):33-41.[22]MONTGOMERYSA,KENNEDYSH,BURROWSGD,etal.Absenceofdiscontinuationsymptomswithagomelatineandoccurrenceofdiscontinuationsymplomswithparoxetine:arandomized,double-blind,placebo-controlleddiscontinuationstudy[J].IntClinPsychopharmacol,2004，19(5):271-280.致谢经过了3个月的忙碌实验，本次毕业设计已近尾声。在这次试验研究和论文撰写的过程中，我深刻的领悟到了付出与收获的道理，当看到自己长时间的劳动凝结出成果时，心情很是高兴。同时我也很感谢这次毕业设计经历，因为它让我的分析问题、解决问题和综合思考能力得到了锻炼，让我明白了知识储备的重要，相信这些对我今后的工作学习都会有很大的帮助。当然，由于经验的匮乏，难免有许多考虑不周全的地方，如果没有导师的督促指导，以及一起工作的同学们的支持，想要完成这个设计是难以想象的。在这里首先要感谢我的导师孙波老师。感谢我的实习指导老师，陈蔚老师，陶勇老师，潘毅老师他们严谨细致、一丝不苟的作风一直是我工作、学习中的榜样；他们循循善诱的教导和不拘一格的思路给予我无尽的启迪。再次由衷感谢答辩组的各位老师对学生的指导和教诲，我也在努力的积蓄着力量，尽自己的微薄之力回报母校的培育之情，争取使自己的人生对社会产生些许积极的价值！谢谢大家就在这一版上改，别换版。我的批注别删除，等你修改合格后，由我来删除。三级以后的标题应该左对齐。下同。行间距等不符合格式要求。所列仪器太少！“结论”是将上一章“结果与讨论”中得到的结论汇总于此，不能随便写，与上一节核对。每一个表和图都应有序号，中英文标题，表中物理量的单位都放在表头中，表中只写数据。仿照表3.1的第一列，自己修改其它的。数字和英文用TimesNewRoman字体。下同。在分类排序前，最好加一段文字，说明按什么指标分类。全文同。186