Arc/Arg31参与学习记忆机制的最新研究进展

Arc/Arg31参与学习记忆机制的最新研究进展 毕业 Arc/Arg3.1参与学习记忆机制的最新研究进展 任瑜 于布为 上海交通大学医学院附属瑞金医院麻醉科 Arc/Arg3.1是即刻早期基因家族中的1员,大量研究证实在学习记忆过程 中伴随着该基因的转录与 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 达,而Arc/Arg3.1表达产物对突触可塑性的形成, 记忆的巩固都起到重要的作用.最近又发现,其表达产物还具有介导神经元细胞 膜上AMPA受体内吞的功能,这1作用机制对于全麻药物调节记忆功能的复杂作 用机理能够提供部分合理的解释,因此,本文将对Arc/Arg3.1对学习记忆功能 影响的最新研究进展及其与全麻药物作用机理的关系做1综述. 1. Arc/Arg3.1与学习记忆 1.1 Arc/Arg3.1对学习记忆的作用及其受到的调控 长时记忆的形成依赖于神经元突触可塑性的形成,包括长时程增强(LTP), 长时程抑制(LTD)与近年来发现的自身稳定的突触可塑性(homeostatic synaptic plasticity).Arc/Arg3.1是即刻早期基因家族中的1员,该基因于 1995年被Worley的研究小组和Dietmar Kuhl相继在海马发现并分别命名为Arc 和Arg3.1.研究证实诱发LTP的刺激也诱发该基因的转录,且转录后的mRNA会 移动,积聚在被激活的神经元的树突,从而也使其蛋白表达产物定位于刺激到达 的部位.这是目前发现的唯1与诱导其转录的刺激在时间与空间上都相关的活性 诱导基因(activity-induced gene).基于此,Arc/Arg3.1的表达被作为检测整 个脑区的神经元被激活情况的标记物,许多研究都依靠对Arc/Arg3.1的检测来 反应神经元的活性以及神经元的突出可塑性.Guzowski等人于1999年采用荧光 原位杂交技术考察Arc/Arg3.1在细胞不同区域的分布(即catFISH),研究证实 在行为或其它刺激诱导2分钟以内,Arc/Arg3.1的mRNA前体即在核内出现.然 后,经过大约20分钟,加工为成熟的mRNA而移至胞浆.这项研究为Arc/Arg3.1 的转录过程提供了时间曲线,有利于以后分析神经元被激活的时程.目前研究发 现,在前脑Arc/Arg3.1选择性的表达于钙/钙调素依赖的蛋白激酶II(CaMKII) 表达阳性的谷氨酸能神经细胞内.Arc/Arg3.1与 CaMKII 结合并被其磷酸化. 该基因敲除的小鼠有许多记忆缺陷,不能形成空间,恐惧与味觉的长时记忆;海 中华麻醉在线 http://www.csaol.cn 2007年9月 马齿状回和CA1区的神经元LTP表现为早期增强晚期消失的双向表现,LTD则显 著受损[14]. 多种因素都可以诱导,调控Arc/Arg3.1的转录或表达.与其它的即刻早期 基因类似,Arc/Arg3.1转录的诱导也需要NMDA受体的激活.在PC12细胞和分 离的海马神经元中都发现,诱导膜的去极化以及紧随其后的经由电压门控钙通道 的钙离子内流均会诱导Arc/Arg3.1mRNA的合成.cAMP同样具有此种作用,且研 究发现钙离子与cAMP都是经由PKA来诱导Arc/Arg3.1转录的.MAPK也被证实 与cAMP依赖的Arc/Arg3.1激活.最近有学者提出,脑源性神经生长因子(BDNF) 也参与对Arc/Arg3.1表达的调控,注射了BDNF后,Arc/Arg3.1的表达会增加. 此外,糖皮质激素受体的激活是记忆巩固的先决条件,急性应激会使内侧前额叶 皮质的Arc/Arg3.1大量表达,而研究证实双侧肾上腺切除的大鼠在受到应激后, Arc/Arg3.1的表达不会增加.这说明应激与糖皮质激素对Arc/Arg3.1表达也有 调控作用.穹窿毁损的大鼠在水迷宫学习后海马Arc/Arg3.1的表达不会增加, 但是刺激毁损大鼠的内侧穿行通路(medial perforant path)后海马Arc/Arg3.1 的表达却会增高,这提示穹窿毁损阻断记忆的作用部分依赖于其阻断了对于海马 形成长期突触可塑性所必须的信号通路神经元的激活! 1.2 Arc/Arg3.1介导AMPA受体的内吞机制 Arc/Arg3.1基因的mRNA及其翻译蛋白在激活神经元树突的准确定位到底有 何意义,如何发挥作用这1系列问题1直困惑着人们.最近,在培养的海马神经 元和海马脑片的多项研究中发现了Arc/Arg3.1在蛋白水平的1项功能,即 Arc/Arg3.1的表达增加会下调AMPA受体在膜上的数量及该受体的微兴奋性突触 后电流(mEPSCs)的幅度,反之亦然.研究证实这是通过Arc/Arg3.1与 endophilin3和dynamin 2 这两个与内吞机制相关的酶的结合,引起AMPA受体 内吞而实现的.作为不同类型的谷氨酸受体,研究表明NMDA受体激活增加 Arc/Arg3.1的转录水平, AMPA受体激活则起到相反的作用,其经由百日咳毒素 敏感的G蛋白而降低Arc/Arg3.1的转录水平.但是目前发现Arc/Arg3.1只选择 性的介导AMPA受体的内吞而对NMDA受体没有影响.因为以往研究表明形成LTP 需要胞浆内的AMPA受体插入膜上,而LTP的出现伴随Arc/Arg3.1表达增加,后 者又介导AMPA受体内吞,使得AMPA受体在膜上的数量反而减少.这1矛盾的现 中华麻醉在线 http://www.csaol.cn 2007年9月 象究竟具有何种意义呢 目前认为,Arc/Arg3.1介导AMPA 受体的内吞属于自身 稳定的突触可塑性的1种.突触可塑性的自身调节近年来很受重视,被认为在维 持神经元和神经网络活性的稳定中起到重要的作用,又被称作synaptic scaling.这种机制也参与创伤后癫痫的发生,创伤后长期"孤立"的新皮层神 经元因缺乏传入神经的联系表现出活性的降低,但突触可塑性自身调节会使该神 经元在几天至几周后逐渐表现出过度兴奋,乃至癫痫的发生.那么该机制在全麻 药物作用中,作用后对记忆的形成带来什么影响 2. 全麻药物调节学习记忆功能机制的研究现状 理想的全麻药物在影响学习记忆功能时应具备两个条件:首先,在药物作用 期间要能完全阻断学习记忆的形成.其次,在药物完全代谢之后对学习记忆功能 不再有延迟影响.遗憾的是,就目前来看,全麻药物并没有人们所期盼的调节记 忆"全或无"的特征出现.1方面,即便在全麻中使用脑电双频指数监测,防止 了术中麻醉过浅的发生也仍然不能杜绝知晓的出现,而知晓带来的创伤后应激失 调(post-traumatic stress disorder)对患者行为和心理都带来伤害.另1方面,手 术后认知功能障碍(POCD)的发生也是现今棘手的问题,研究发现其发生与全麻 药物也有1定的关系--虽然此时该药物已完全代谢! 因此,全麻药物对学习记忆功能影响的作用机理,1直受到广大学者的关注. 目前确定了静脉麻醉药与吸入麻醉药可以作用于多个与记忆功能密切相关的受 体,如GABAA受体,NMDA受体,乙酰胆碱受体等而达到其损害记忆的作用.全 麻药物具有不依赖其镇静效应的遗忘作用存在,主要损害记忆的巩固而非记忆的 提取.在对全麻药物影响记忆功能的中枢靶点的探究中,近年来有学者通过研究 发现基底外侧杏仁核(BLA)可能就是这1靶点!先后的研究证实,毁损大鼠双 侧BLA可以阻断苯2氮卓类, 静脉全麻药物异丙酚的记忆损伤作用.吸入麻醉 药7氟醚在记忆调节方面更具复杂性.给大鼠吸入亚麻醉浓度7氟醚(0.3%, 0.14MAC)会引起遗忘效应,这1现象是无可厚非的,因为7氟醚具有抑制谷氨 酸的兴奋性通路,加强GABA能抑制性通路的功能 ,这都支持其记忆损伤作用. 但令人困惑的是,给大鼠吸入更小剂量的7氟醚(0.11% 0.05MAC)反而对记忆 有增强作用.这1现象需要予以高度重视,因为在临床麻醉诱导或麻醉苏醒阶段 患者都会历经这1浓度,那么此时有可能增加知晓的发生率!有趣的是,给予双 中华麻醉在线 http://www.csaol.cn 2007年9月 侧BLA毁损后,两种浓度7氟醚对记忆的相反调节作用都被阻断!这些研究都证 实了亚麻醉浓度的全麻药物是通过BLA来发挥其记忆调节作用的.因为BLA与很 多记忆相关脑区都存在神经纤维联系,因此全麻药物很可能通过作用于BLA来影 响记忆在其它相关脑区的巩固. 3.Arc/Arg3.1与全麻药物作用机理的联系和展望 探究Arc/Arg3.1与全麻药物作用机理的联系是有意义的.首先,在神经解 剖与功能上,大量研究证实BLA与海马有密切联系.电生理实验表明,电刺激 BLA可激发海马齿状回部位的突触电位,而破坏BLA则减弱齿状回颗粒细胞突 触的长时程增强(LTP).在2005年Mclntyre及其同事的研究证实训练后给予 双侧BLA注射β-受体激动剂使得大鼠抑制性逃避反应(Inhibitory avoidance) 记忆增强,并且同时检测到了海马Arc/Arg3.1的表达增加,若海马注射 Arc/Arg3.1的反义寡核甘酸则会阻断原来的记忆增强效应.因此,我们很有必 要探究全麻药物是否也会通过作用于BLA来影响海马Arc/ Arg3.1的表达,这可 能部分参与其调节记忆功能的机制! 其次,以Arc/Arg3.1为枢纽来研究突触可塑性的自身调节在全麻药物,尤 其是用于研究在临床中越来越受到广泛使用的7氟醚影响记忆功能中的机制更 具备合理性.1方面,在海马CA1区神经元的研究中发现,静脉麻醉药异丙酚的 抑制作用主要源于对GABA能通路的兴奋,与之不同,7氟醚产生的抑制作用主要 依赖于对谷氨酸兴奋通路的抑制.而两种谷氨酸受体-NMDA与 AMPA受体都参与 对Arc/Arg3.1转录的调控.那么,7氟醚对Arc/Arg3.1的转录或表达很可能会 产生影响.另1方面,Arc/Arg3.1具有介导AMPA受体内吞这1突触稳定性的自 身调节功能,这很有可能对全麻药物的作用带来干预.全麻药物作用期间"阻断" 记忆的作用是否会因突触可塑性自身的调节而部分"抵消"甚至"逆转",以致 全麻药物作用下术中知晓的发生 长期的麻醉用药又是否会抑制该机制作用的 发挥,使突触稳态受到破坏而带来麻醉后认知功能障碍 对上述问题进行深入的 研究或许将会为我们合理的解释全麻药物对记忆功能复杂的调节作用带来1定 的帮助. 中华麻醉在线 http://www.csaol.cn 2007年9月