胰岛素抵抗及胰岛素抵抗综合征研究展望

胰岛素抵抗及胰岛素抵抗综合征研究展望 　　1988年Reaven提出著名的“X综合征”的概念〔1〕 ，这在胰岛素抵抗(IR)认识史上是一个新的里程碑。他不仅大大推动了糖尿病的研究与防治 ，刷新了对糖尿病机制及防治的认识，同时还促进了包括内分泌及代谢病、心血管疾病、 肾脏病、妇产科学以及学等多学科的交叉渗透。故自90年代以来一直成为世界前沿的 一大亮点。现就当前研究中最新进展的一些重要问题作一简要讨论，以供今后研究参考。 　　一、流行病学研究 　　1.IR/胰岛素抵抗综合征(IRS)流行病学：2型糖尿病普遍存在IR早已定论。但2型糖尿病中究 竟有多少人有IR则缺乏准确数据。最近Haffner等采用改良FSIGT微小模型法测定了479例2型 糖尿病，以胰岛素敏感指数≥1.61×10-4min-1*μU-1*ml-1( 高于非糖尿病者的中位数)定义为对胰岛素敏感，结果胰岛素敏感的2型糖尿病为37例(8%)， 而2型糖尿病中有IR者占442例(92%)〔2〕。 　　在大规模人群中的IR患病率的资料极为有限。Bloomgarden估计在美国人中7　 　000～8　　000万人有IRS，占美国的1/3〔3〕。这是一个 十分惊人的数字! 　　IRS的患病率近来也开始进行研究。一项888例的多国群体研究表明IRS中糖耐量低减(IGT)+ 血脂异常+高尿酸血症+高血压的联合流行率可高达81%。在中国，贾伟平等 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 上海4 0～49岁人群随机抽样的771例男性和1　　189例女性IR流行情况。以高血糖、 高血压及血脂异常兼具者为全代谢综合征。结果，标　化后的患病 　率分别为超重33.3%，肥 胖4.3%，糖尿病11.9%，空腹血糖异常升高(IFG)/IGT 12.1%，高血压44%，血脂异常67.5%， 全代谢综合征12.4%。在正常体重〔体重指数(BMI)18.5～25〕，超重(BMI 25～30)及肥胖( BMI＞30)三组中全代谢综合征的患病率分别为8.0%、21.6%及29.6%。进一步将正常组按BMI 23 kg/m2分为两组，发现BMI＞23者全代谢综合征的相对危险度较BMI＜23者高2～4倍。因 此，作者等提出对中国人IRS、BMI＞23的人群应进行干预〔4〕。 　　2.IR/IRS危险因素的临床流行病学研究：近年的一些研究与过去的研究比较有如下显著特点 ：多为前瞻性、多中心、大样本、长期纵向列队+横断面分层研究，如胰岛素抵抗粥样硬化 研究(IRAS)为期4年，纳入对 象1　　625人。Reaven正在进行的一项“IR预示心血管疾病”的研究以及明尼 苏达一项社区研究亦均为5年。而历时最长，规模最大的研究当首推英国前瞻性糖尿病研究( UKPDS)。过去的研究多为 小样本，短时间，实验室或临床的断面研究。另一重要特点是现在研究是以心血管事件及( 或)冠心病死亡例数作为直接的临床“硬终点”，而心电图变化及生化参数仅作为亚临床替 代性终点。这些以循证医学原则的随机对照试验，其结果的论证强度及可信度大大超过 以前的试验。 　　将人群按IR轻中重分层，分析不同层面人群心血管疾病事件发生差别，Reaven发现在IR最严 重的一组健康非糖尿病人群中心血管疾病事件发生率最高，占18%；中度组8%，而IR最轻组 则为零。再度证明IR为冠心病强力的预告因素。在IRAS试验中，Festa等发现在 非洲裔、西班牙裔及欧洲裔美国人中非糖尿病、糖尿病及IGT人群中血清胰岛素原与低密度 脂蛋白(LDL)颗粒大小呈负相关，小而密LDL具有更强的致动脉粥样硬化的作用，此LDL亚类 之增高为IR的重要特征〔5〕。其他研究发现，不同年龄，不同种族人群中均普遍存 在IR，但有差异性，提示IRS有明显异质性，同时也至少可部分地解释一些试验结果之间的 差异性。 　　二、IR的分子机制〔3，6〕 　　胰岛素信号转导级联/网络中胰岛素受体(I Rc)、胰岛素受体底物系列(IRSs)及其下游的PI- 3激酶(PI-3K)系统的障碍为近年研究的主攻方向。在这方面以Joslin糖尿病中心的Kahn及W hite等的研究组成绩最著。自1991年以来，他们及其他学者已发现IRSs成员6个，目前正对 其生理、病理意义进行深入研究。其中以IRS-1及IRS-2研究较多。采用去基因(knock out )小鼠研究发现：IRS-1去基因(IRS1-/-)小鼠，PI-3K活性降低，IRS-2表达及其磷 酸化代偿性增加，伴IGT，肌、脂细胞IR以及对胰岛素样生长因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)抵抗而致生 长滞顿。IRS-2去基因(IRS2-/-)鼠出现中度至严重IR，伴早期β细胞功能衰竭，出现糖尿病 。IRS-3/IRS-4去基因鼠无上述异常变化。IRc去基因鼠：宫内发育正常，但出生后很快发 生酮症酸中毒。肝特异性IRc去基因鼠，可致严重IR，高胰岛素血症，IGT及对外源性胰岛素 的抵抗〔7-9〕。 　　由上可知，IRS-1-/-及IRS-2-/-鼠均呈现糖脂代谢异常，均有IR。但二者作 用程度不同，且呈现明显组织选择性和异质性。一般而论，IRS-1主要作用于骨胳肌，而IR S-2则广泛作用于肝、肌及脂细胞，亦即IRS-1-/-所致IR主要为外周抵抗，而IRS- 2-/-既致外周抵抗，又使肝糖产生的抑制减弱。因而后者所致IR更为严重。由于IRS -2去基因鼠的糖尿病兼具胰岛素外周抵抗及胰岛素缺乏(β细胞减少)两种机制，故ADA提出 IRS-2信号通道是糖尿病时β细胞分泌功能缺陷及胰岛素作用缺陷的共同交汇点。 　　最近还发现IRS-1具有促进棕色脂肪细胞、成纤维细胞分化、增殖及脂肪合成的作用。其机 制是通过IRS-1/PI-3A kt(蛋白激酶B)信号通路激活，并激活ras-丝裂原活化蛋白激酶通 路对IGF-Ⅰ高反应而实现的。IRS-2/PI-3K的通路激活则无此作用〔9〕。 　　在与此相关的其他许多领域也进行了大量研究。例如发现肿瘤坏死因子-α(TNF-α)抑制 肌、脂细胞IRc及IRS-1酪氨酸磷酸化，抑制PI-3K活性，抑制肌葡萄糖运载子4蛋白表达而 致IR。最近还发现TNF-α激活IKB激酶(IKK)β也产生IR。而抑制IKKβ可逆转 IR，此为开发IR治疗药的又一新靶点。葡萄糖运载体4去基因鼠出现明显空腹高糖血症、IGT 及IR，且IR较IRc去基因鼠之IR更为严重。用核磁共振磷、碳及氢谱证明己糖激酶Ⅱ活性降 低致细胞内葡萄糖磷酸化障碍，糖原合成减少以及线粒氧化磷酸化障碍均是2型糖尿病-IRc 后抵抗的重要部位。又如游离脂肪酸增高通过激活蛋白激酶C θ通路导致肝胰岛素摄取、结 合、降解减少而致IR以及瘦素(leptin)/过氧化质体增殖物激活的受体(PPARγ)及β3肾上 腺素受体和IR的关系等亦为近期研究热点。 　　三、IR/IRS的临床意义 　　IR是多种疾病，特别是糖尿病及心血管疾病共同危险因素，是滋生多种代谢相关疾病的共同 土壤。因此，深刻揭示IR/IRS本质将导致对心血管疾病及其他代谢相关疾病的发病机制的新 认识及防治策略的革新。防治IR及其派生的糖脂代谢紊乱这一共同危险因素，可防治多种而 非一种疾病，这有利于利用社区防治网一网多用，收到节约卫生资源及获得更大受益的效果 。IR可先于糖尿病及心血管疾病多年而存在，如肥胖，IGT/IFG、高胰岛素血症、血脂异常 等，因此，如能在IGT期进行干预则可防止或延缓糖尿病、心血管疾病等的发生、发展，降 低其发病及病死率。这已为最近的HOPE试验的结果所证实〔10〕。要防治干预，就要 筛查IR/IRS高危人群。这首先涉及到IR/IRS的临床诊断。虽然IRS的存在已为国际公认，并 已载入了WHO糖尿病诊断及分类新 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 〔11〕，但尚无一致的临床诊断标准。参考Alb erti等及国内专家们的意见，从临床及社区防治的实际需要出发，我们认为凡遇肥胖者(BMI ≥27)、2型糖尿病、高血糖状态、血脂紊乱、高血压、高胰岛素血症以及吸烟、动脉粥样硬 化、心脑血 管病等情况者，即可按IR处理，在有条件医院则应进行空腹和餐后血糖以及胰岛 素测定，或进行口服葡萄糖耐量试验，推算胰岛素敏感指数。这样做虽然不够严谨，但仍具 有实际意义，且具有可操作性。 　　IR的防治方法是综