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端粒、端粒酶与肿瘤.docx

端粒、端粒酶与肿瘤

李村坚
2017-03-16 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《端粒、端粒酶与肿瘤docx》,可适用于高等教育领域

端粒、端粒酶与肿瘤  端粒(即染色体末端)的发现已有很长的但对其结构、功能、合成及其重要意义的认识近年来有了很大进展。本文就端粒、端粒酶的研究进展以及他们与肿瘤的关系综述如下。  一、端粒  (一)端粒的结构  端粒是位于染色体′末端的一段富含G的DNA重复序列端粒和端粒结合蛋白组成核蛋白复合物广泛存在于真核生物细胞中具有特殊的功能。不同种类细胞的端粒重复单位不同大多数长~bp由这些重复单位组成的端粒突出于其互补链~个核苷酸内[]。人类端粒由′TTAGGG′的重复单位构成长度在~kb范围[]。与端粒特异性结合的是端粒结合蛋白迄今为止只在少数生物中确定了端粒结合蛋白的结构及表达基因然而端粒结构与功能的保守性表明这些端粒结合蛋白的特性可能普遍适用于其他真核生物。Chong等[]在人类细胞中发现了一种端粒结合蛋白但人类染色体末端的DNA蛋白复合体的结构还不清楚。  (二)端粒的功能  端粒高度的保守性表明端粒具有非常重要的作用。其主要功能包括:  保护染色体末端:真核生物的端粒DNA蛋白复合物如帽子一般保护染色体末端免于被化学修饰或被核酶降解同时可能还有防止端粒酶对端粒进行进一步延伸的作用[]。改变端粒酶的模板序列将导致端粒的改变从而诱导细胞衰老和死亡[]。  防止染色体复制时末端丢失:细胞分裂、染色体进行半保留复制时存在染色体末端丢失的问题[]。随着细胞的不断分裂DNA丢失过多将导致染色体断端彼此发生融合形成双中心染色体、环状染色体或其他不稳定形式。端粒的存在可以起到缓冲保护的作用从而防止染色体在复制过程中发生丢失或形成不稳定结构[]。  决定细胞的寿命:染色体复制的上述特点决定了细胞分裂的次数是有限的端粒的长度决定了细胞的寿命故而被称为“生命的时钟”[]。  固定染色体位置:染色体的末端位于细胞核边缘人类端粒DNA和核基质中的蛋白相互作用以′TTAGGG′结构附着于细胞核基质(包括nuclearenvelope和internalprotein)[]。  (三)端粒的长度  端粒的长度在不同的细胞之间存在着差异。胚胎细胞和生殖细胞端粒的长度大于体细胞[]。体外培养细胞端粒的长度随着细胞逐代相传而缩短每复制一代即有~nt的DNA丢失端粒丢失到一定程度即失去对染色体的保护作用细胞随之发生衰老和死亡。所以通过测定端粒的长度可以预测细胞的寿命[]。人体细胞端粒的长度不一存在着个体差异随着年龄的增长端粒每年减少约~nt[]最终细胞衰老。胚胎细胞和生殖细胞端粒的长度不随着细胞分裂次数的增加而缩短具有无限分裂的能力其原因就在于端粒酶的存在[]。  二、端粒酶  (一)端粒酶的结构和功能  端粒酶是由端粒酶RNA和蛋白质组成的核糖核蛋白酶通过识别并结合于富含G的端粒末端以自身为模板逆转录合成端粒[]。  年Junli等[]克隆了人类端粒酶RNA基因在长约个碱基的人端粒酶RNA(hTR)序列中有一段长个核苷酸的区域(′CUAACCCUAAC′)与人端粒序列(TTAGGG)n互补发生在该模板区域的hTR突变将导致端粒酶功能的改变。  端粒酶蛋白质成分的分离十分困难直到年Greider等[]才纯化并克隆了四膜虫端粒酶的两个多肽成分即p和p。年人们克隆并描述了两种人类端粒酶蛋白TP(telomeraseassociatedprotein)[]和TP(telomeraseassociatedprotein或hTRT)[]。其中TP与四膜虫端粒酶蛋白p同源能与端粒酶RNA特异性结合TP与啤酒酵母Scerevisiae的端粒酶蛋白Estp同源和逆转录酶的结构相似是端粒酶的催化亚单位在肿瘤细胞端粒酶的激活中起关键作用[]。  四膜虫端粒酶RNA及其两个多肽成分(p,p)是组成端粒酶的唯一必要成分鉴于端粒酶在进化中的保守性hTR和TP、TP是否构成了完整的人类端粒酶目前尚无定论。  (二)端粒酶活性的调节  端粒酶的活性在不同的层次上受到各种因素的调节。  hTR:hTR是端粒酶的重要成分在体外培养的HeLa细胞中转染反义端粒酶RNA将导致端粒DNA的缩短和肿瘤细胞的死亡[]。但许多研究表明hTR的水平并不能代表端粒酶活性水平缺乏端粒酶活性的细胞同样可以有hTR的表达。可见端粒酶RNA并不是调节端粒酶活性的唯一因素[]。  端粒酶蛋白:TP或TP基因的突变均可导致端粒酶的失活[]TP基因在不同的细胞有不同的剪切位点可能以此改变TP的生化特性从而起重要的调节作用[]。  癌基因与抑癌基因:癌基因和抑癌基因对肿瘤的发生、发展起着重要的作用。Wright等[]根据体外培养细胞的永生化过程提出了肿瘤发生的MM模型即细胞经过有限次的分裂后进入M期细胞衰老走向死亡抑癌基因p或Rb的突变等使细胞逃脱生长控制的机理使细胞渡过M期再次经过若干次的分裂进入M期少数细胞发生端粒酶的激活成为永生细胞此时仍然需要p或Rb的突变存在。有研究报道使缺乏抑癌基因pRb的肿瘤表达Rb蛋白(pRb)细胞停滞在GG期并发生老化现象抑制pRb后细胞重新开始合成DNA但大多数细胞在分裂中死亡p无此现象[]。另一项关于卵巢癌的研究提示p与端粒酶活性无关[]。抑癌基因与端粒酶的关系并不明确。  细胞分化及细胞周期对端粒酶活性的影响:用物诱导的细胞分化实验表明随着细胞分化端粒酶活性随之降低而抗分化的细胞则无影响[]永生细胞株端粒酶的活性在各细胞周期中无显著变化而与细胞的生长速度相关[]使细胞脱离生长周期能否抑制端粒酶的活性各报道不一[]。然而作出端粒酶活性与细胞周期无关的结论为时尚早细胞的生长、分化与端粒酶活性调节间的关系还有待于研究。  端粒的长度与端粒酶激活:当端粒缩短到一定程度后才有端粒酶的激活其机理可能在于缩短的端粒导致基因的不稳定某些突变如激活端粒酶、丢失抑癌基因使细胞获得不死性成为优势克隆。端粒的缩短成为端粒酶激活的前提[]。但此理论不能解释某些肿瘤细胞中端粒较长的现象。  端粒酶活性的调节机理错综复杂、说法不一胚胎早期端粒酶的活性随着胚胎的发育而逐渐消失(生殖细胞例外)而细胞获得不死性及肿瘤的发生又与端粒酶的再次激活密切相关其机理目前还不清楚。  三、端粒、端粒酶与肿瘤  (一)端粒、端粒酶与人类肿瘤的关系  正常细胞的分裂次数是有限的。端粒酶的激活是细胞走向永生化的必要途径而永生化又被认为是肿瘤恶化的必要步骤。肿瘤细胞的端粒长度很短其继续缩短将导致染色体融合、细胞死亡而端粒酶的激活可以维持端粒的长度从而维持肿瘤的继续分裂、增殖和生存[]。端粒酶的表达可能是肿瘤形成和发展的共同途径。  人类细胞端粒酶活性水平较低以及很难获得大量的肿瘤标本使得早期对人类端粒酶的研究受到了很大限制。年Kim等[]创立了测定端粒酶活性的telomererepeatamplificationprotocol(TRAP)法用裂解缓冲液代替原低渗液提高了细胞的裂解程度并引入聚合酶链反应(PCR)使反应的灵敏性提高了倍。至今已在大多数人类恶性肿瘤中测到了端粒酶的活性。有些实验表明端粒酶的活性与某些肿瘤的恶性程度和预后相关[]。端粒酶在恶性肿瘤发展中的作用日益明晰

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