肝硬化肝移植围术期肺动脉高压研究进展

肝硬化肝移植围术期肺动脉高压研究进展 毕业 肝硬化肝移植围术期肺动脉高压研究进展 池信锦 黑子清 中山大学附属第3医院麻醉科 在世界范围内,终末期肝病是人类面对的最大疾病之1;在美国,45-55岁人群中,终 末期肝病是导致死亡第3位原因;我国有近1.4亿乙肝病毒携带者,每年发展肝硬化人数逾 100万,肝硬化已成为仅次于心脑血管病和恶性肿瘤的重大疾病,其死亡病例数约占消化内 科非肿瘤死亡病例数的70%～80%.2006年1月31日器官获得和移植网络(The Organ Procurement and Transplantation Network,OPTN)公布美国257个移植中心已完成75,532 例肝移植(1998年至2006年1月31日);截至2005年底我国已完成超过8000例肝移植,仅2005 年1年就施行约3000例肝移植.在国外发达国家,每年进行约6万例肝移植手术,其中70% 能达到5年以上的长期存活,在国内先进的肝移植中心其治疗效果业已达到或接近这1水平. 在我国,肝移植已成为1种治疗终末期肝病的常规手段[1],而晚期肝硬化是肝移植最主要的 适应症. 但如何提高肝硬化肝移植围术期病人存活率仍是困扰国内外医学界的难题;许多研究已 证实,在肝移植早期死亡病例中,因循环衰竭死亡所占比例较大[2,3],而围术期肝硬化病人 合并出现的肺动脉高压(pulmonary hypertension,PH)则是影响肝移植病人术后生存率的重 要因素[4,5].终末期肝硬化患者多数存在门脉高压(portal hypertension,PHT)部分患者 同时还合并有PH;心导管检查发现,肝硬化患者中PH的发生率为2%-5%,在行原位肝移植 (orthotopic liver transplantation,0LT)手术的患者中,行心脏超声检查发现有12%的 患者伴PH[6-8].我们在150例肝硬化病人的肝移植的临床实践中[9],发现有5.33%患者术前合 并有PH.另外,我们还发现长期肝硬化患者在肝移植围术期肺动脉压力变化较其它患者更为 显著,而且持续的时间也较长.但是,2者之间的联系与机制尚有待深入研究. 1, 肝移植围术期体肺循环的变化特点 自1963年第1例临床肝移植手术开展完成,肝移植术中循环的剧烈变化就引起人们的 关注.因其直接威胁到患者围术期的生命安全,影响患者预后,随着移植科学的不断发展, 众多学者先后开展了肝移植围术期血流动力学变化的相关研究. 1. 肝移植围术期体循环的变化 终末期肝病患者实施肝移植,围术期病理生理变化复杂,尤以无肝期和新肝早期的血流 动力学,凝血功能,电解质和酸碱平衡的变化更为突出.其中循环变化的处理是围术期管理 的重点之1,也是综合处理各种病理生理变化的基础. 早期原位肝移植术中,有研究发现由于门静脉和下腔静脉阻断和开放,机体在围术期 将发生严重的生理紊乱[10,11],表现为无肝期有效循环血容量减少的血流动力学表现,开放后 出现高动力循环;血流动力学变化主要受到血管的阻断和开放,血管活性药物作用,大量输 血输液及内源性舒血管物质等的影响.有研究发现[12],无肝期阻断下腔静脉可导致病人回心 血量降低50～60%,并使病人CI,MAP,PCWP,及CVP显著下降,而心率,体循环阻力指数 及肺循环阻力指数则明显增加.通过代偿机制,平均动脉压通常在阻断下腔静脉后10分钟 内部分恢复,虽然此时心排出量仍较阻断前低50%以上. 针对新肝期血流动力学的剧烈变化,有学者提出了肝移植开放后的再灌注综合症[13,14] 的概念,其发生率为30%左右,其中心内容是肝血管开放后1-5分钟内心输出量和体循环 血压急剧下降,1般持续5-10分钟.在随后的肝移植实践中,人们研究表明肝硬化病人术 中华麻醉在线 http://www.csaol.cn 2007年9月 前存在明显的血流动力学异常,表现为高动力循环,即高心输出量,低循环阻力的特点[15], 有学者提出了肝硬化心肌病(Cirrhotic cardiomyopathy)的概念,其发生率约为 22-70%[16,17],此类患者在肝移植围术期心血管并发症发生率高于其他患者,因肝硬化性心肌 病加剧肝移植围术期的血流动力学的波动. 由于肝移植复杂的手术过程是影响围术期血流动力学显著变化的基础原因,人们试图通 过采用体外静脉-静脉转流技术以实现对肝移植无肝期血流动力学的调控.陈秉学[18]等研究 表明临床应用静脉-静脉转流技术对肝移植围麻醉期血流动力学起到较满意的稳定作用,避 免了无肝期血流动力学剧烈波动及因而带来的系列不良反应.资料表明,在转流初始5分钟 左右,仍不可避免地发生短暂性血液动力学各指标的变化,表现为MAP降低9%;CVP,PCWP 下降约20%;CO,CI下降约40%;SV下降约50%;SVR增加约50%;转流约10min各项参数迅 速恢复至正常范围,这表明体外静脉转流术能使下半身大部分血液及时回流至心脏中,在循 环稳定中起重要作用.但是,由于体外静脉-静脉转流本身也存在相应的并发症[19],如肝素 化导致的凝血功能障碍,插管导致的血管,神经损伤,空气栓塞及延长手术时间等.因此, 近年来随着外科技术的发展,特别是麻醉监测及管理水平的提高, 不转流的改良背驮式肝移 植术已被大多肝移植中心采用. 2. 肝移植围术期肺循环的变化 近来,OLT术中,术后的肺循环变化逐渐受到重视.早期的肝移植术多在静脉-静脉转 流 (V-V bypass) 支持下进行.国内黑子清等[20]首次报道20例体外静脉-静脉转流下肝移植 术中肺循环的变化:MPAP在转流期间轻度下降;新肝期15min时明显增高,术毕时回复至术 前水平;而术中PVR变化不明显.国内学者王晓[21]等对40例慢性肝病肝移植围术期肺血流的 变化进行了研究,发现肝移植患者术中肺血流的变化并不1致,部分患者PAP 在无肝期明显 增高,而另1部分患者则基本不变;认为无肝期由于低心输出量使全身血管包括肺血管反射 性地强烈收缩,同时心率反射性增加,肺动脉明显升高而循环血压改变不大.新肝期PAP增 高更显著,与新肝期血流开放后回心血量增多有关.还认为部分患者PAP的增高主要与术中 大量输液有关. 近年来,随着肝移植手术整体水平的提高,静脉-静脉转流技术的应用逐渐减少,近3 年来,我院进行的 800 余例OLT中仅有20余例需要进行静脉-静脉转流.我们[22]在24例OLT 术中肺血流动力学的监测中发现MPAP,PAWP的变化趋势与需要静脉-静脉转流者大致相似, 但在无肝期下降更明显,PVR在无肝期时开始上升,新肝早期达到最高值(为术前值的250%), 其后迅速下降,至新肝30 min时回复至术前水平并维持至术毕.黎尚荣[23]进1步观察了91 例OLT病人的肺循环变化,其结果与之前的报道[20-22]大致相似,其中以PVR的变化最有特异 性:在麻醉后测得的PVR 为63.5±39.5 dynes/sec/cm-5,远低于正常值(150-250 dynes/sec/cm-5),其原因可能与肝移植患者肺部广泛血管扩张及动静脉分流有关[24];无肝 期晚期及新肝早期,PVR明显升高,尤其新肝早期更较麻醉后上升56%,其原因可能与无肝期 及新肝开放时使用了肾上腺素与去甲肾上腺素等血管活性有关,同时还可能是酸性代谢产 物,缓激肽,内毒素和内源性舒缩血管物质等多种因素共同作用的结果. 终末期肝硬化患者多数存在PHT,部分患者同时还合并有PH;我们的研究[9]发现长期肝 硬化患者在肝移植围术期肺动脉压力变化较其它患者更为显著,而且持续的时间也较长,术 前存在PH的患者在进入新肝期后其PAP呈恶化趋势.这些肺循环的变化特点引起我们的关注. 2, 肝移植围术期急性PH机制的研究现状 对于肝硬化肝移植患者合并PH的研究,国外学者作了相当的工作,其工作重点集中于回 顾性 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 PH现象,治疗和机体预后方面.早在1951年,Mantz首次报道[25]在部分终末期肝硬 化疾病合并发生了PH,由于它是少见情况,当时并未能引起学术界的广泛注意.随着肝移植 逐渐开展,接受肝移植手术病人越来越多,终末期肝硬化疾病合并的PH引起并发症的增多, 特别是高死亡率,终末期肝硬化PH惭惭得到了关注,在肝移植开展早期甚至被认为是肝移植 的禁忌症[26].因此,加强终末期肝硬化PH的研究是当前需要迫切解决的问题. 1,终末期肝硬化PH的病理学变化特点 根据病理变化,PH可分为原发性和继发性两种.Lewis等[27]通过研究发现,原发性PH的 组织病理特征是肺血管内层和中层葱皮样增生,纤维化或出现动脉炎;引起原发性PH的情况 主要见于内在和外在的各种因子剌激,如减肥药物,可卡因,L-色氨酸以及1些感染因子[28]. Rubenfin[29]研究继发性PH,发现其主要病理改变是肺动脉中层增厚,弹性纤维减少,内膜纤 维化,小动脉出现葱皮样改变小动脉壁平均厚度增加,多由临近器官心脏病变而出现.终末 期肝硬化的PH属于哪1型,目前仍不完全清楚,Krowka[30]通过尸检,进行肺血管结构分析, 发现门脉性PH(portopulmonary hypertension,PPHTN),除有上面描述的原发性PH病理特点 外,还有平滑肌细胞的缺失和弹性层的缺失,提示肝脏疾病合并的PH可能属于原发性PH.我 们通过建立门脉高压动物模型,发现经历肝移植后其肺动脉血管内皮细胞有明显损伤,内皮 细胞脱落;肺动脉血管内膜增生伴纤维变性,血管中层增厚,部分血管可见扩张呈血管瘤样 改变,少部分血管外周有炎症细胞浸润;肺内毛细血管内血栓形成;间质增宽,纤维组织增 生.总体的病理学改变接近的原发性肺动脉高压的改变. 2,肝硬化肝移植围术期PH发生的可能机制 2·1,NO/ET和PGI2 /TXA2的作用 在其它非肝病状态下PH发生机制的研究中,例如心源性PH,通过大量研究,目前认为 血管内皮产生的局部活性介质是产生PH的1个重要因素[27,29,31]:(1)1氧化氮(Nitric oxide,NO)和内皮素(Endothelin, ET-1);(2)血栓素(Thromboxane A2,TXA2)与前列环 素(Prostacyclin,PGI2,)是与PH关系密切的两个平衡系统.肺是PGI2/TXA2合成的主要场所, 也是NO/ET产生的重要地方,体液调节是肺循环的调节主要因素.因此,当两大系统功能失 调时,上述介质的变化共同参与PH的形成. 终末期肝硬化疾病PH如何形成 什么因素影响肝移植围术期PH发展 是否与上两大系 统功能失衡有关 目前仍缺乏这方面的直接证据,主要是通过在肝硬化门脉高压症中上述两 大系统的变化及肝病性PH的治疗和的加以推断.NO和ET的失衡对机体血流动力学改变影响重 大.有学者[32]发现,肝硬化患者血浆NO和ET水平明显高于正常人,认为是肝硬化高血流动力 学形成和维持的原因,而ET增高则与门脉高压的形成关系密切.在肝移植动物实验中亦发现, NO和ET显著增加,是造成肝移植术后高动力循环的主要因素之1[33].动物实验[34,35]发现, 阻断肝门1小时,肝血管开放后,有大量的精氨酸酶释放入血,精氨酸酶能使NO失活,可引 起PH,使用L-精氨酸可增加NO水平,1定程度改善PH;Molmenti [36]和Findlay[37]等在肝移 植围术期,通过吸入NO,发现其有1定降PH效果,提示NO的减少参与肝移植PH的形成.目前 此观点仍有争议,Ramsay等[38]在临床中使用NO并无明显效果. 非肝病性PH研究中发现,PGI2/TXA2同样也起着重要的作用.在肺心病肺动脉高压的 相关研究中,有学者观察到显性和隐性肺动脉高压患者的TXA2含量明显高于健康人,其中显 性肺动脉高压者可高于隐性肺动脉高压患者;而3组肺动脉压不同的慢性阻塞性肺病患者 PGI2含量与健康组相比较均无统计学差异,说明TXA 2对慢性阻塞性肺病患者肺动脉高压的影 响有重要作用[39].另有作者也观察到肺心病急性期肺动脉平均压和TXB2均增加,6-Keto- PGF1 a则降低;而缓解期肺动脉平均压及TXB2均降低, 6-Keto-PGF1 a则增加.提示缺氧, 肺部炎症,血小板在血管内聚等可能是造成TXA2,PGI2失衡的主要原因[40].多组研究表明各 种慢性肝病患者PGI2/TXA2失调,表现为TXA2和PGI2增高或降低;肝硬化门脉高压患者体循环 和门静脉血TXA2和PGI2水平亦较正常人高出2～3倍,是造成肝硬化患者血流动力学紊乱的重 要因素[41,42].近几年来,术前及术后长期使用前列环素(Epoprostenol),能降低PH,通过 药物反证前列环素的变化是肝病PH形成的重要因素[43-44].现阶段主要是长期使用,例如术前 PH的控制,据报道[36,43-44]可使MPAP下降29-46%,PVR下降22-71%,并可显著提高合并有严重 PH的肝移植患者术后生存率,但并无单独在围术期成功应用的报道;我们在临床肝移植术中 使用前列环素类药物Prostacyclin(其中有1例,术前肺动脉平均压为35mmHg,肝血管开放 后肺动脉平均压增高至41mmHg,之后发展为顽固性右心衰,伴有呼吸功能不全,病人于手术 结束后69分钟死亡),发现其效果也并不10分显著,与文献报道相符,这些结果提示单因素 无法完全解释肝移植围术期急性PH的发生机制,术前PH产生的机制不能完全照搬用于围术期 PH的变化. 我们通过建立门脉高压犬的动物模型,发现在门静脉和下腔静脉阻断与开放期间,门脉 高压犬在门腔静脉阻断后NO显著降低,而且在开放后恢复缓慢,提示NO缺乏在肝硬化门脉 高压症患者肝移植围术期急性肺高压的发生与发展中重要的角色. 2·2,血红素氧化酶-1的作用 从研究可以看出,上述NO/ET和PGI2 /TXA2两大系统并不能完全解释肝病性PH的发生, 发展机制,强烈提示还有其它因素参与肝病性PH的形成. 近年来,血红素加氧酶-1(Heme oxygenase-1,HO-1)及其催化产物的生物调节作用日 益受到人们重视[45-46],HO反应系统的各种产物都对机体具有保护作用;如1氧化碳是1种 强烈的血管舒张剂,对血管张力调节起着非常关键的作用;胆绿素和胆红素是强烈的抗氧化 剂.血红素加氧酶-1活性变化除受血红素调节外,还能为激素,内毒素,促炎因子,缺氧 和热休克等因素调节其活性改变,如周君琳[47]在大鼠肢体缺血再灌注致肺损伤的模型发现, 再灌注后经过氧化应激机制,引起HO-1在肺血管平滑肌,气道上皮细胞和肺巨噬细胞表达; Yet[48]在离体实验中,发现内毒素能引起HO-1在血管平滑肌中表达,因此,可以认为,HO-1 及产物CO在血管舒张调节中起着重要作用.Rebecca[49]研究发现,在大鼠身上手术造成门静 脉狭窄,产生肝前门脉高压,两周后发现,在肺组织NOS基因和HO-1基因表达增加,并认 为与肝肺综合征形成有关.从以上研究可以推测,HO-1可能是参与了肝移植围术期急性PH 的形成的另1重要因素,特别是围术期PH的发生发展. 我们在动物实验中发现,门腔静脉阻断与开放后,HO-1蛋白与基因表达明显上调,但 是门脉高压组与非门脉高压组之间没有显著差别,目前尚不能确定HO-1表达的上调是缺血 再灌注引起;尚不能确定HO-1在肝硬化肝移植围术期急性肺高压中的作用. 3,内毒素与肝移植围术期PH发生机制的关系 内毒素(Endotoxin)引起PH已有大量研究,有学者在急性内毒素休克猪模型发现,体内 注射内毒素,几分钟内会出现肺血管阻力增加,体循环血管阻力降低,在3-4小时慢慢发展 成持续PH,检测血中介质,早期NO增加,后期降低,ET-1明显增加[50-51],因此认为与ET-1/NO 失衡有关.该学者又用环氧酶抑制剂(indomethancin)预防应用[51],对照组TXA2和ET明显增 加,模型组TXA2和ET-1变化不大,说明TXA2参与了PH的的形成.James[52]给山羊注射内毒素, 血中血栓素和ET-1均增加,2-5小时出现了PH.有研究[53]提示,终末期肝硬化疾病,有肠屏 障的损害,同时在血中常伴有内毒素的增高,有ET水平的增加.肠道是机体最大的细菌库, 是内毒素重要来源区,当肠屏障损害时,可出现毒素易位;肝移植手术无肝期需阻断门静脉 近1小时,有可能造成肠屏障损害,而我们在猪动物实验也发现无肝期肠瘀血确可造成肠屏 障损害,肝血管阻断后再开放,血中内毒素水平急剧上增[54].从上述这些实验,我们设想内 毒素可能是引起围术期急性PH形成的始动因素和原因. 3, 肝硬化肝移植围术期进行肺高压研究展望 NO/ET,PGI2/ TXA2是两组重要的血管活性介质,它们通过改变血管张力对血流动力学 产生影响.通过大量研究,目前认为在其它非肝病状态下PH发生机制的研究中,NO/ET, PGI2/TXA2是与PH关系密切的两个平衡系统,而目前终末期肝硬化PH及围术期急性PH发生 机制,主要是从治疗上来推测与两大系统有1定关系.同时由于针对性治疗不完全有效,也 提示可能有其它因素参与终末期肝硬化PH的形成.另外,目前关于肝硬化肝移植围术期急 性肺高压的研究多数限于临床研究,其结果不可避免受到术中大量失血,输液对血管活性介 质浓度的稀释作用,手术等诸多因素的影响,并不能真正的反映出围术期血管活性介质的变 化规律. 因此,将来研究的方向将是以组织中局部的血管活性介质以重要的研究对象,通过肝 硬化门脉高压动物模型,观察其肝移植围术期体,肺循环的变化,并测定肺组织,肺动脉等 局部组织中两组血管活性介质NO/ET,TXA2/PGI2的含量变化规律,并给予适当的干预措施(如 NOS抑制剂,给予外源性的NO合成底物等),结合病理学改变特点研究探讨肝硬化肝移植围 术期血流动力学的变化特点及其机制,以进1步阐明围术期血流 [1]