【doc】特发性草酸钙结石研究现状

【doc】特发性草酸钙结石研究现状 特发性草酸钙结石研究现状 塑垦丛盘查笙旦第2o卷第5期 ?257? ? 专家论坛? 特发性草酸钙结石研究现状 陈志强姚林方叶章群 [关键词]尿路结石;草酸钙结石;流行病学;病因学 [中图分类号]R691.4[文献标志码]c[文章编号] 草酸钙结石是最常见的泌尿系结石类型,约 3/4的泌尿系结石含有草酸钙.除了极少数由单基 因突变导致的遗传性草酸钙结石,以及继发性草酸 钙结石(如胃肠道疾病所致),临床上草酸钙结石绝 大多数为缺乏明确的遗传背景,有一定的家族聚集 现象,找不到明显的致病原因的特发性草酸钙结 石.特发性草酸钙结石病是一个复杂的,多病因的 疾病,是环境和遗传因素共同作用的结果.其特征 是尿高钙,高草酸,低枸橼酸和高尿酸,也有人提出 尿中的葡萄糖胺,镁离子和某些蛋白质对促进或抑 制结石形成有作用. 1流行病学特征 草酸钙结石的发病率约占泌尿系结石总发病 率的60,80,而特发性草酸钙结石患者可占 草酸钙结石症全部病例数的80以上.一般认 为,在正常人群中,特发性高钙尿症的发生率为 5,10,而其中约1/2出现含钙肾结石.特发 性草酸钙结石在经济发达国家中发病率高于欠发 达国家,一些发展中国家近期发病率也明显升高, 并具有明显地区性差异.英国研究资料显示,男性 发病年龄成单峰分布,高峰年龄在30,50岁;而女 性有两个发病年龄高峰,即25,40岁和50,65 岁.瑞士健康调查 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 指出49,50岁的发病率为 13.7,60岁为18.1,而75岁的发病率可能更 高一些.特发性草酸钙结石的人群分布特征是男 ,4:1,患病率比 性发病率高于女性,性别比为1 值为l,3:1,这可能与女性尿液中由雌激素刺激 产生的枸橼酸排泄量高于男性有关.我国国内尚 缺乏有关特发性草酸钙结石的流行病学统计资料. 2病因和发病机制 2.1特发性高草酸尿 草酸钙肾结石的成石因素包括高草酸尿,高钙 尿,低尿量,低枸橼酸尿,高尿酸尿及成石抑制物缺 乏等,其中最重要的成石原因为高草酸尿.近年来 研究发现,尿草酸增加比尿钙增加的成石风险大 15倍.已证实原发性高草酸尿症乃肝脏丙氨酸一乙 醛酸氨基转移酶(AGT)及I)_甘油酸脱氢酶(DG一 隼中科技大学同济医院泌尿外科(武汉,430030) DH)缺乏或功能异常所致,吸收性高草酸尿常有明 显的慢性肠病,脂肪痢及短肠综合征等病因,二者 尿草酸排泄均显着增加并导致草酸钙结石的形成. 但临床上最多见的高草酸尿 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 现为尿草酸轻度,持 续性升高(24h尿液草酸排泄量一般为5001000 t.tmol/L),有一定的家族遗传性,找不到明显的致 病原因.这种高草酸尿明显有别于原发性及继发 性高草酸尿,称之为特发性高草酸尿(idiopathic hyperoxaluria). 特发性高草酸尿在特发性草酸钙肾结石中的 发生率可高达50,特发性高草酸尿是特发性草 酸钙结石最重要的成石原因.研究发现细胞膜草 酸转运异常是特发性高草酸尿形成的重要原因,但 详细机制仍未明了.特发性高草酸尿的发生机制 可能为存在3,4个独立主导基因的变异,但具体 主导基因仍未明确. 尿中草酸的重要来源是从食物中摄取的草酸, 称为外源性草酸.食入完全不含草酸的食物可使 24h尿草酸排泄总量降低67.显然,外源性草 酸是尿中草酸的主要来源.通常情况下外源性草 酸的吸收率极低(2.4%,14.4),但外源性草酸 生物利用率的轻微增加就会导致高草酸尿.特发 性外源性高草酸尿是造成特发性高草酸尿的重要 原因. 目前,对草酸在消化道的吸收机制的研究存在 明显分歧,且仅限于正常草酸尿动物模型的研究. 一 部分学者认为,草酸的吸收机制为跨膜被动扩 散;但较多的作者认为,草酸在消化道以主动转运 机制被吸收.研究发现红细胞膜上的阴离子交换 蛋白一带?蛋白(band3蛋白)是草酸的主要转运通 道,以耗能的主动转运机制转运草酸.进一步研究 发现,带?蛋白磷酸化可促进带?蛋白介导的跨膜 草酸转运.特发性高草酸尿患者红细胞膜的草酸 转运大于正常人群,与细胞膜磷脂异常(亚油酸含 量降低及花生四烯酸含量升高)有关.研究证实, 随红细胞膜中花生四烯酸含量增加,则草酸转运增 加.特发性草酸钙肾结石患者口服鱼油改善膜的 脂类组成后,纠正了红细胞膜草酸转运异常.特发 ?258? 性高草酸尿患者外源性草酸的吸收率高于正常人, 差异主要在餐后6h,即上段小肠,相关研究亦支持 草酸的主要吸收部位在上段小肠.因此推测特发 性外源性高草酸尿患者上段小肠上皮细胞膜磷脂 异常导致带?蛋白异常磷酸化,后者介导草酸转运 的增加,促进草酸的吸收.Delta6去饱和酶是多 聚不饱和脂肪酸代谢的限速酶,其活性增加可能与 细胞膜磷脂异常相关联.因此有理由推测,外源性 高草酸尿是因为上段小肠上皮细胞膜Delta一6去饱 和酶异常,导致细胞膜亚油酸含量降低及花生四烯 酸含量升高,进而导致草酸吸收异常增加引起.研 究该酶的氨基酸序列及相关DNA的改变,可揭示 外源性高草酸尿的基因异常. 机体代谢产生的草酸称为内源性草酸.80%在 肝脏产生.乙醛酸是草酸合成的直接前体物质,仅 极少部分(0.10/o)在乳酸脱氢酶(LDH)作用下合 成草酸,绝大部分则参与甘氨酸,丝氨酸及羟脯氨 酸的双向或单向转化.促进乙醛酸合成的关键酶 有4一羟一2一酮戊二酸醛缩酶(HKA),乙醇酸氧化酶 (GO),丝氨酸羟甲基转移酶(SHMT),这些酶活性 增强则增加乙醛酸水平进而促进草酸的合成.丙 氨酸乙醛酸氨基转移酶(AGT)和I)_甘油酸脱氢酶 (DGDH)可分别促进乙醛酸向甘氨酸和乙醇酸的 转化而减少草酸的合成.原发性高草酸尿I型和 II型即是分别由于AGT和DGDH的异常所致,导 致酶异常的基因突变定位已经完成,有望在不久的 将来通过基因工程技术解决这一威胁生命的遗传 性疾病.特发性高草酸尿患者是否存在上述酶功 能异常及基因突变,文献中未见报道,需要进一步 研究. 2.2特发性高钙尿 特发性高钙尿(idiopathichypercalciuria)是指 排除各种继发因素后,尿钙排泄增加而血钙正常的 可导致特发性草酸钙结石的一种代谢异常.特发 性高钙尿症患者的特征是24h尿钙排泄量增高. 其中,男性超过300mg(7.5Ommol/L)/d,女性超 过250mg(6.25retool/L)/d,或者两性患者24h 尿钙(rag)与尿肌酐(g)比值超过140,儿童24h尿 钙超过4mg(0.1retool/L)?kg(体重)?d. 目前认为,大约一半以上的草酸钙结石患者伴随有 特发性高钙尿症的存在,特发性高钙尿是特发性草 酸钙结石形成的重要原因. 特发性高钙尿症的病因与发病机制至今还不 十分明确,一般认为不是单一机制所致,可能以某 一 机制为主,同时有其他机制参与,或是一系列复 杂新陈代谢与内分泌调节障碍的结果.患者无论 是肠道钙的吸收或者尿液钙的排泄都高于正常人. 根据钙负荷试验,习惯上将IH分为二种类型:肠 吸收型(aIH),即吸收性高钙尿症;肾漏型(rIH), !lcalUrology.May2005.Vol2O.No5 即空腹高钙尿症.aIH是由于空肠黏膜的先天性 缺陷导致肠道对钙的吸收增多.依赖或不依赖1, 25(()H)zD.的作用过程.存在高1,25(OH)D.和 低正常PTH血症.rIH是由于肾小管对滤过钙 重吸收障碍所致(肾漏钙).血清钙经肾脏大量地丢 失引起循环钙的浓度下降,导致了继发性甲状旁腺 功能亢进.刺激肾脏合成1.25(OH):D.,随之出现 骨钙释放和代偿性肠道钙的吸收增加,存在高 PTH血症和高/正常l,25(OH):D.血症.但近年 来研究发现纯alH或纯rIH都是十分少见的,钙 负荷后出现不同的分型只是同一种代谢紊乱的不 同表现.而不是独立的发病机制,以上二种机制同 时存在,而可能以某一种机制为主. 以往认为特发性高钙尿症可能是常染色体显 性遗传性疾病,但目前有人提出特发性高钙尿症具 有多因素,多基因遗传特性.维生素D.受体 (VDR),细胞膜钙泵(CaMg一ATP酶),氯离 子通道一5(CLCN一5蛋白),钠一钙交换子(在肾脏远 曲小管处调节钙重吸收功能较活跃),钙敏感性受 体(CAR),1.2维生素D羟化酶,肾脏钠依赖型磷 酸盐转运子等蛋白及其基因异常可能参与特发性 高钙尿症的发病 2.3特发性低枸橼酸尿 枸橼酸是尿液草酸钙结晶生长的强有力的抑 制剂,它能抑制尿液草酸钙结晶的'生长和聚集.低 枸橼酸尿是含钙肾结石的危险因素之一.低枸橼 酸尿(尿枸橼酸分泌量<1.7mmol/d)在复发性结 石患者中的发生率达32.7U/c. 正常人血液中枸橼酸的浓度变异很大,平均为 0一mmol/I,每天经过尿液排泄的枸橼酸约为3 mmol/I.枸橼酸可以自由地通过肾小球的基底膜 被滤过而进入原尿中.近端肾小管对枸橼酸具有 重吸收和分泌两个相反作用.重吸收作用明显地大 于分泌作用.目前还没有发现其他部位的肾小管 具有转运枸橼酸的能力.除了肾小管上皮对原尿 中的枸橼酸进行重吸收之外.肾小管周围的血管也 对枸橼酸起重吸收作用.被重吸收进入上述细胞 内的枸橼酸随后被分解代谢.近曲小管管腔和管 壁血管内的枸橼酸通过管壁基膜而进入管壁的上 皮细胞内,这是一个浓度依赖性的过程.一个完全 离析的枸橼酸分子与一个H一和三个带阳电荷的 Na一起形成复合物.该复合物携带着一个阳电 荷,从细胞外转入细胞内.原尿中H一涉及枸橼酸 转运的过程说明肾小管内枸橼酸的重吸收过程对 原尿中pH值的变化极其敏感.由于近曲肾小管 的泌H作用.近曲小管原尿中的pH值从开始的 7.4逐渐降至近曲小管末端的6.8.管腔内原尿的 酸化有利于近曲小管对枸橼酸的重吸收.临床上 能引起低枸橼酸尿症的原因很多,而酸中毒是导致 l婆垦垄查生j第2O卷第5期 低枸橼酸尿症最重要的原因.酸中毒时,肾小管对 枸橼酸的重吸收增强,尿液中枸橼酸的排泄减少. 临床上糖尿病酸中毒,远曲肾小管性酸中毒和饥饿 等情况下常常出现低枸橼酸尿症,其发生的机制都 与尿液的pH值影响肾脏转运枸橼酸有关.事实 上,细胞内酸中毒(而并非是指体循环所出现的酸 中毒)所引起的尿液枸橼酸排泄减少,是fl缶床上特 发性低枸橼酸尿症(idiopathichypocitraturia)的主 要原因. 尿镁排泄的减少使尿液中枸橼酸与镁形成可 溶性的复合物减少,促进了近曲小管对枸橼酸的重 吸收,亦使尿中枸橼酸浓度减少.此外.尿路感染 时,尿液中细菌破坏尿中枸橼酸,同样会出现低枸 橼酸尿症. 研究发现维生素D受体(VDR)基因多态性与 肾小管的枸橼酸转运相关.Bsml和TaqlVDR基 因多态性与复发性草酸钙结石患者的特发性低枸 橼酸尿有遗传相关性.分布于肾小管的碳酸盐转 运子基因,调节肾小管对枸橼酸的重吸收和分泌, 可能参与特发性低枸橼酸尿的形成. 2.4特发性高尿酸尿 1969年Smith等发现特发性草酸钙结石患者 血液的尿酸增高.随后,Coe等对此作了大量的研 究工作,证实高尿酸尿是草酸钙结石形成的重要因 素之一.关于尿酸诱发草酸钙结石形成的机制,目 前认为与尿酸诱导晶体的异质成核过程有关.当 尿液的pH值小于5.5时,尿酸在含钠的尿液中形 成尿酸钠,后者直接诱导尿酸异质成核,促进结晶 形成.另外.尿酸一钠与尿液中抑制草酸钙结晶形 成,生长和聚集有关的因子(如聚胺葡糖)结合起 来,降低了抑制因子对尿液草酸钙结晶形成的抑制 活性.从而促进草酸钙结晶的形成.目前已经发 现,10,24的草酸钙结石患者伴有高尿酸尿 症.此外,大约12的结石成分含有草酸钙和尿 酸盐. 正常人24h尿中尿酸排出量在3.60,4.75 mmo|,其中男性的正常值上限高于女性.如果2, 3次尿液尿酸的排出量大于36mmol/L,即为高尿 酸尿症.约13%的高尿酸尿症患者有家族史,并 有种族遗传易感性.但具体致病基因的研究目前较 少. 2.5成石抑制物缺乏 泌尿系结石形成的过程较为复杂.简要过程如 下:饱和一过饱和一成核一结晶生长一结晶聚集一 结晶停留一结石形成.抑制或延迟其中任何一个 环节都将有利于防止泌尿系结石的形成.正常尿 液中的草酸钙浓度较其溶解度高4倍,而且尿液过 饱和只有高于溶解度7,10倍时才会发生沉淀现 象,这表明尿中结石抑制物发挥了作用.尿液中结 ? 259? 石形成抑制蛋白减少及其受体下调参与了草酸钙 结石的形成.最早人们发现的抑制物是尿中的多 肽,接着人们又认识到其他一些低分子量天然物质 表现出强大的抑制活性.1978年人们即认识到焦 磷酸,枸橼酸,镁离子的抑制活性可占抑制磷酸钙 沉降活性的77.其中50%的抑制活性是由枸橼 酸提供的.但更多研究发现大分子物质(分子量> 10ooo)对泌尿系结石形成的抑制作用可占总抑制 作用的80,人们逐渐认为大分子物质在抑制作 用上功能更强. 关于抑制物的具体作用机制尚不明晰.抑制 物严格的说是能够被吸附在晶体表面,或是封闭晶 体表面的生长点,或是能够改变晶体表面电荷与能 量的分布.从而改变晶体生长的动力学过程,表现 出对晶体生长和聚集的抑制作用.有些抑制物是 钙离子的络合剂,与之结合形成可溶性络合物,使 尿液的饱和度下降而表现出抑制作用.研究表明, 尿液中存在一组抑制物,为大分子,小分子及微量 元素,分别作用于不同的尿石盐晶体和不同的矿化 动力学过程.因此同一物质在不同的矿化动力学 过程中作用可以不同.草酸钙结石患者尿中抑制 物活性低下并不表明其尿液中缺乏所有的抑制物, 可能仅缺乏其中的一种或几种. 抑制物质根据分子量大小可分为以下两类:小 分子抑制物(<lO000),包括枸橼酸,磷酸,焦磷 酸,磷酸枸橼酸,二磷酸盐,多聚磷酸盐,枸橼酸钾, 酒石酸钾镁,微量元素,硫酸戊聚糖钠,花生四烯 酸,N一乙酰甘露糖胶丙酮酸,聚一L天门冬氨酸,N一 乙酰一8一D氨基葡萄糖酶等;大分子抑制物(> 10ooo).包括葡萄糖胺聚糖类药物(软骨素,硫酸 软骨素A,硫酸软骨素C,硫酸皮肤素,硫酸乙酰肝 素,硫酸角质素,透明质酸,肝素),肾钙素,尿酸结 合蛋白,唾液酸,钙卫蛋白,泽泻,骨桥蛋白,凝血酶 原及其片断,蛋白多糖核心蛋白,a一微球蛋白,白蛋 白,富含醛酸蛋白,Lithostathin,RNA,肽抑制物, 茯苓多糖,鱼油等. 尿凝血酶原片段1,骨桥蛋白,肾钙素,bikunin 蛋白,单核细胞趋化蛋白一1等蛋白及其基因异常可 能参与特发性草酸钙结石成石基质或抑制物异常 的发生.特发性草酸钙结石其他成石基质或抑制 物如Tamm—Horsfall蛋白,a微球蛋白,钙卫蛋白 等及其基因研究正在深入.值得注意的是基因的 多态性分析正越来越多地用于草酸钙结石的分子 研究,如研究发现血管内皮生长因子基因和上皮细 胞钙粘蛋白基因多态性是草酸钙结石可靠的基因 标志. 3小结 特发性草酸钙结石病是一个复杂的,多病因的 疾病,是环境和遗传因素相互作用的结果,明确认 ? 260? 可的危险因子包括高草酸尿,高钙尿,低枸橼酸尿, 高尿酸尿及成石抑制物缺乏,可能负责这些危险因 子作用的参与基因已被提出,其基因研究侧重于易 感基因及主导基因的研究.本病为多基因病,单个 易感基因是常见的,如果没有遗传到足够多的易感 基因,即便某些人有高钙尿和高草酸尿,也不易发 病,并且环境因素亦起着举足轻重的作用.高草酸 !!niUrology,May2005,Vol20,No5 尿,高钙尿和低枸橼酸尿这些与结石有关的因素也 可见于无石者.随着对人类基因大范围的测序及 对基因多态性的认识,彻底阐明这些易患基因及其 基因序列的差异只是个时间问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 ,并可为后续的基 因治疗研究打下基础. (收稿日期:2004—10—18) 膀胱恶性纤维组织细胞瘤1例 贾本忠汪柏林 [关键词]膀胱肿瘤;纤维组织细胞瘤 [中图分类号]R737.14[文献标志码]D[文章编号]1001—1420(2005)05—0260—01 患者,女,52岁.因反复无痛性肉眼血尿2个 月于2001年12月人院.体检:一般情况好,无明 显消瘦,生命征平稳,心肺腹无异常;阴道双合诊未 扪及包块;血常规及化验检查正常,尿常规红细胞 18 (+++).B超示膀胱底部偏右有一221Tim×mm中等回声的软组织肿块,边界清晰;胸片无异 常;KUB加IVP,CT未见异常;膀胱镜检查见膀胱 顶底部偏右有一约2mm×2mm肿物,基底不宽, 肿物表面血管怒张,充血发红,部分区域有坏死. 因担心出血术前未作活检.拟诊膀胱肿瘤于12月 20日在硬膜外麻醉下行TURBT.术中基底切除 至深肌层,边缘至肿瘤周围2cm,切除组织约4g. 病理检查报告为膀胱恶性纤维组织细胞瘤(Malig— nantfibroushistocytomaMFH).肿瘤侵及浅肌 层,瘤组织包括呈梭形的纤维母细胞,圆形卵圆形 的组织细胞及少量多核瘤巨细胞和炎症细胞,主要 为组织细胞.细胞核多形性,核分裂像多见,细胞 质呈泡沫状.免疫组化:Vim(++),a-ACT(+ +),CD68(++),CEA(一),AFP(一).由于 MFH恶性程度极高,需进一步行膀胱全切术及尿 流改道手术,患者及家属仅同意行膀胱部分切除. 于第一次术后1个月行膀胱部分切除,术中见原电 切创面已愈合,局部有瘢痕收缩现象;膀胱壁未见 明显肿物,以病灶为中心切除2cm范围的全层膀 胱壁,术后病理检查未见肿瘤残余,黏膜呈慢性炎 症.术后恢复顺利.患者不同意行全身化疗,术后 仅行吡柔比星膀胱灌注治疗.术后定时复查膀胱 镜及CT未见复发,转移,随访至今病情稳定. 讨论MFH罕见,该病由Goodman等"于 贵阳医学院附院泌尿外科(贵阳,550001) 1985年首次报道;国内报道包括本例共检索到5 例.其临床表现以无痛性血尿为主,缺乏特异 性,难与膀胱常见恶性肿瘤相鉴别.本例虽然肿瘤 较小,但膀胱镜下有一定特点:肿瘤表面血管怒张. 复习其他4例膀胱镜下表现,1例有相似表现;另3 例由于肿瘤较大以表面坏死为主.最终确诊主要 依靠术后病理检查及免疫组化检查. 普遍认为膀胱MFH恶性程度极高,对放疗, 化疗不敏感,治疗以根治性手术切除为主.国内报 道的4例均行膀胱全切术,1例生存较长时间(2年 6个月).本例仅行TURBT加膀胱部分切除术, 术后膀胱灌注吡柔比星,每次20mg,共10次;定时 复查膀胱镜,CT;无瘤生存2年4个月,且一般情 况良好.分析其原因,主要是由于发现早,肿瘤较 小且浸润较浅(浅肌层).因此,我们认为膀胱 MFH只要能作出早期诊断,及时行TURBT,或膀 胱部分切除,仍能取得满意疗效,且患者所受痛苦 小,生活质量高. [参考文献] 1GoodmanAJ,GeaneyJG.Malignantfibroushistocy— tomaofthebladder.BrJUrol,1985,57:106—107. 2刘雨,马腾骧.膀胱恶性纤维组织细胞瘤1例.临床泌 尿外科杂志,1994,9:184—184. 3孔梅,曲延刚,朱卫群.膀胱恶性纤维组织细胞瘤1例. 青岛医药杂志,1999,14:266—266. 4王建文,韩志友,高居忠,等.肾脏和膀胱恶性纤维组织 细胞瘤(附3例报告).中华泌尿外科杂志,2001,22:541 — 543. 5顾润国,战雪梅,金光庭,等.膀胱恶性纤维组织细胞瘤 1例.临床泌尿外科杂志,2001,16:298—298. (收稿日期:2004—04—20)