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肿瘤细胞的分子生物学与抗肿瘤策略.doc

肿瘤细胞的分子生物学与抗肿瘤策略

叶帆影
2019-06-17 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《肿瘤细胞的分子生物学与抗肿瘤策略doc》,可适用于医药卫生领域

肿瘤细胞的部分分子生物学问题与抗肿瘤策略探索张海鹏,张力,李新兵,李玉清,刘庆梅,张效云,赵红珊,杨子军,杨明川(涿鹿县医院神经外科,河北涿鹿河北北方学院药学系,张家口河北北方学院生物化学教研室,张家口北京大学医学遗传学系人类疾病基因研究中心,北京河北省涿鹿县中医院普外科,河北涿鹿)提要本文提出机体细胞个体恶变为肿瘤细胞而“独立”于机体的细胞求生现象多细胞真核生物起源于肿瘤细胞。提出激活有氧呼吸相关线粒体蛋白、调节因子基因之表达的抑制肿瘤甚至促进肿瘤细胞分化的治疗策略,应用维生素B、辅酶Q衍生物等等辅助治疗。关键词肿瘤细胞,真核进化基因,线粒体自噬肌萎缩侧索硬化肿瘤的细胞生物学、分子生物学对生命科学是十分重要的,也是临床抗肿瘤治疗的科学基础。本文从进化生物学角度,探讨肿瘤细胞的部分分子生物学问题与相应的抗肿瘤策略。肿瘤细胞生物学在进化生物学上的意义作为真核细胞的肿瘤(指恶性肿瘤)细胞却以糖酵解为主要供能方式,,这有力地提示高等动植物肿瘤细胞与原核细胞、生物的亲缘性(这也是肿瘤细胞与机体正常细胞的在细胞生物学上的主要区别,这一点虽然早在年就由Warburg提出,但以此用于临床有效治疗的文献很少)。而实验研究已发现,在心肌急性梗死中,心室肌细胞(已高度分化的细胞)糖酵解的关键酶类上调(而有氧代谢的关键酶下调)。这无疑是一种细胞求生的本能调节和适应。我们初步推测,肿瘤细胞在细胞生物学上可能是:当有毒物质尚未达到致死剂量时,其通过“独立”于(“叛逆”)机体而实现求生本能的现象(而多数有毒物质可能有潜在的致瘤性)。也因此,既有偶然性(单基因突变尚不发生肿瘤)又有必然性(细胞求生的本能)的肿瘤细胞的发生,在进化生物学上具有十分重要的意义。机体细胞个体恶变为肿瘤细胞而“独立”于机体的细胞求生现象,说明肿瘤细胞要比一般真核细胞生命力强特别是增殖传代的能力强,这在真核生物起源、进化史上极其重要,因此我们初步推测多细胞的真核生物可能起源于肿瘤细胞!实验研究已发现,小鼠红白血病细胞株FBL(肿瘤细胞)约自然分化为正常的单核细胞,此有力地支持上述假说而经检索,植物机体同样存在肿瘤现象,此更有力地支持多细胞的真核生物可能起源于对环境适应力更强的肿瘤细胞。真核生物的起源是进化生物学的基本问题。化学致癌:肿瘤发生的分子生物学过程在非致死剂量的毒物的持久作用下,线粒体有氧呼吸由此障碍,激活了肿瘤代谢的关键调节因子乏氧(低氧)诱导因子a(HIFa),HIFa可特异地阻断糖酵解的终产物转移到线粒体HIFa进而激活端粒酶,促使细胞增殖,开启了细胞逐步恶化的进程。同时,有氧代谢的障碍,一方面使细胞主要凋亡通路的线粒体通过其外膜蛋白FUNDC发生线粒体自噬,而避免细胞凋亡,另一方面很可能使线粒体生成障碍,使细胞内资源集中于进一步加强的糖酵解。在这些互为因果的积累与自然选择的过程中,自由基对DNA的氧化损伤、基因修复功能障碍和线粒体基因向核内DNA的插入突变等等,最终促使DNA发河北省科教基金项目()张海鹏,信箱:heapprenzcomhardcom生足够程度的突变(恶化为肿瘤细胞)包括“持家基因”P,后者作为最重要的抑癌基因之一,也通过调节有氧呼吸与线粒体通路的细胞凋亡而发挥抑癌、“持家”作用的。肿瘤细胞的发生,遵循了代谢基因代谢的循环演进过程。肿瘤的治疗策略在体外,无论以物理的、化学的还是生物学的手段杀死肿瘤细胞,都十分容易,而临床治疗肿瘤却十分困难,须对得失综合评估。应该说,除急性早幼性粒细胞白血病等血液肿瘤外,肿瘤治疗的效果难称理想。而近几年来很受重视的诱导凋亡,因肿瘤细胞比机体正常细胞更强的抗调亡的作用,前景并不乐观。路在何方临床治疗肿瘤,首先应针对肿瘤细胞与正常细胞的主要区别(有氧呼吸障碍)而从对微生物的化疗看,应该将杀灭肿瘤细胞与抑制肿瘤细胞相结合,实行包括手术在内的综合抗瘤策略包括有效地抗瘤下的携瘤生存,包括促进肿瘤细胞的可能分化。抗原虫及真菌药物在抗瘤治疗的应用从进化上肿瘤细胞与原虫、真菌有较近的亲缘关系。因此,可以说抗利什曼原虫的锑剂、抗疟原虫的氯喹、青蒿素等已用于肿瘤治疗是很有道理的。詹希美教授亦认为对寄生虫的研究有助于为肿瘤等其他疾病的发生机制、治疗提供参考依据。一种黏杆菌产生的抗真菌聚酮化合物soraphenA,能优先杀死恶性细胞,。抑制线粒体自噬在~的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌中存在自噬相关基因Beclin的单等位缺失存在Beclin缺陷的小鼠更容易发生淋巴瘤、肺癌、肝细胞肝癌和乳腺癌前病变从具有Beclin缺陷的小鼠体内取出肾脏和乳腺上皮细胞植入实验动物体内后,这些细胞比正常细胞更容易恶变在动物模型中,其他的自噬相关基因(如Atgc等)也具有肿瘤抑制作用。这些提示,自噬作用似乎是一种肿瘤抑制机制,而Beclin等被认为是新的抑癌基因。然而Amaravadi等的实验显示,氯喹(自噬抑制剂)和烷化剂共同使用,可以明显抑制实验鼠体内肿瘤的生长,其凋亡活性得到进一步增强,文献也显示自噬抑制剂氯喹良好的抗瘤效应,因此我们推测Beclin是细胞饥饿时通过哺乳动物雷帕霉素靶子蛋白(mTOR)感受有氧代谢信息而通过大自噬发挥作用的,而与肿瘤相关线粒体自噬关系不大。而自噬抑制剂氯喹很可能与抗线粒体自噬有密切关系而已经知道,低氧诱导的线粒体自噬恰恰是不依赖Beclin的,,而是通过线粒体外膜蛋白FUNDC介导,,因此,FUNDC的拮抗剂的开发可能是很有意义的。建议将自噬从病理生理学上分为线粒体自噬与非线粒体自噬,作为大自噬,分子伴侣介导的自噬与小自噬分类的补充。而自噬性(所谓Ⅱ型)程序性细胞死亡可能是相对罕见的现象特别是在体内时。有氧代谢的辅酶在抗瘤中的应用有氧代谢的辅酶在抗瘤中的应用尚未见文献提出。但理论上有助于恢复肿瘤细胞的有氧代谢,促进其凋亡甚至重新分化。()维生素B建议每日给药mg。肿瘤患者的恶液质营养状态甚至可出现脚气性心脏病。()MitoQMitoQ系辅酶Q(CoQ)的衍生物。()研究还显示联用乙酰左旋肉毒碱与右旋a硫辛酸可改善老年大鼠呼吸链复合物、、的下降。此外,尚有SzetoSchille肽、R羟基胆固醇稳定态类似物Caprospinol改善线粒体功能,均可能有潜在的抗瘤价值。我们认为,理论上,针对阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化的线粒体有氧呼吸的治疗(包括上述),均可有抑制肿瘤作用。而对肌萎缩侧索硬化的治疗,以脊髓灰质炎病毒的假病毒为载体导入抗凋亡蛋白的目的基因可能有临床应用前景。此基础是中枢神经系统的神经元不发生肿瘤。已知,原癌基因src编码的酪氨酸激酶在神经元高度表达,在完全成熟的神经元依然维持高水平是其他细胞的倍,而且神经元内src酪氨酸激酶比其他细胞的多个氨基酸。此可能是上述神经元不发生肿瘤的重要基础。线粒体调节蛋白、有氧呼吸酶基因的分子生物学激活二氯乙酸盐肿瘤细胞的丙酮酸进入三羧酸循环受阻,与线粒体丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)活性过高有关:以二氯乙酸抑制线粒体PDK,似乎能够恢复受PDK抑制的丙酮酸脱氢酶(PDH)的活性,再激活肿瘤细胞的线粒体呼吸,诱导凋亡,因此,PDK的抑制可以被用于逆转癌细胞从糖酵解到糖氧化的不正常代谢。由于PDK负调节PDH,二氯乙酸盐间接激活丙酮酸到乙酰辅酶A转化,。二氯乙酸盐被证实可以向下调节癌细胞异常升高的线粒体膜电位,增加线粒体ROS生成和激活钾通道,而在正常细胞中无作用,。目前二氯乙酸盐作为单一药物治疗已经在一期临床中对于患有实体瘤的患者进行测试。前景应非常喜人。激活p基因的表达抗瘤应用的依据P“持家”途径:转录(活性)水平上的调控,表现为细胞生长周期的负性调节因子,包括诱导G期之停滞非转录活性依赖的线粒体途径。P是通过调节SCO调节有氧呼吸的。前者尚可直接激活SCO的转录。以人类HCT细胞为样本,研究发现:调节细胞色素C氧化酶复合体产生的SCO,在P非缺失的细胞中的含量,竟倍于P缺失的细胞中的SCO。激活丙酮酸脱氢酶基因的表达抗瘤应用的依据丙酮酸在PDH多酶复合体催化下转化为乙酰辅酶A,该步骤是糖有氧氧化或转化为脂肪的必由之路。也是线粒体代谢与线粒体生物发生的连接之处。HIF与PDH激酶(PDK)的比值是低氧下调节PDH的开关。激活细胞核编码的线粒体DNA转录之调控因子基因的表达抗瘤应用的依据调控线粒体DNA转录的主要调控因子包括:细胞核基因编码的线粒体转录活化因子,协同活化因子。前者包括核编码呼吸因子(NRF,)、SP等后者包括过氧化物酶体增值物激活受体共激活因子(PGC)及其相关活化因子。NRF主要对细胞色素B和呼吸链中的个复合体的表达、胚胎发育阶段的线粒体DNA(mtDNA)的维持和线粒体RNA的加工起作用。NRF主要对呼吸链中的复合体、的表达起调节作用。SP主要对呼吸链中缺少NRF结合部位的细胞色素C和不缺乏NRF结合部位的区域起作用。有新近研究提示,NRF位于mtTFB启动子区域内,与PGC和PRC结合提高转录效率。mtTFA直接调节线粒体基因组的转录和复制,从而介导线粒体的生物发生而PGC与过氧化物酶体增值物激活受体(PPAR)同步结合靶子基因,诱导线粒体增值相关基因即mtTFA等(NRF,)。PGC尚可激活线粒体融合之介导蛋白(Mfn)启动子转录。Mfn可能维持线粒体际管网结构,而且增强葡萄糖和脂肪的线粒体内氧化。线粒体调节蛋白、有氧呼吸酶基因的分子生物学激活的方法上述~的基因表达激活,也可加强正常细胞的有氧呼吸功能。微RNA(miRNA)可激活靶基因的表达,另一方面,miRNA在基因沉默上技术成熟、应用甚多,而在基因表达的激活上需进一步研究而设计特异性强的miRNA。总之,线粒体调节蛋白、有氧呼吸酶基因的分子生物学激活,可能为抗瘤提供全新的模式。参考文献SymingtonT,CarterRL著杨简,李士谔,吴冠云,等译肿瘤的科学基础M北京:科学出版社,:蒋凌舟,李天路,洪玉线粒体靶向的肿瘤治疗研究进展J安徽医药,,():李望,胡盛寿,魏英杰,等骨髓间充质干细胞移植对急性心梗大鼠能量代谢关键酶的影响J基础医学与临床,,():叶欣,于连玲,赵梅,等树突状细胞在体外诱导FBL细胞分化为单核细胞的研究J国际肿瘤学杂志,,():欧巧明植物肿瘤的研究进展及其应用前景J生物技术通报,,():唐彬秩,屈艺,母得志低氧诱导因子a:调节肿瘤生物学的关键因子J生命的化学,,():LiuL,FengD,ChenG,ChenM,ZhengQ,SongP,etalMitochondrialoutermembraneproteinFUNDCmediateshypoxiainducedmitophagyinmammaliancellsNatCellBiol,():刘垒,冯杜,朱玉山,等线粒体自噬的研究进展J中国细胞生物学学报,,():–苏玉慧,漆正堂,丁树哲p与线粒体的关系J生命的化学,,():杨全会,许荣焜细胞凋亡与肿瘤J生理科学进展,,():于文强锑剂治疗早幼粒细胞白血病的基础与临床研究博士学位论文:第四军医大学,李文琪,王韵,编译抗疟疾药物可以抗癌J生理科学进展,,():詹希美人体寄生虫学M北京:人民卫生出版社,:BeckersA,OrganeS,TimmermansL,etalChemicalinhibitionofacetylCoAcarboxylaseinducesgrowtharrestandcytotoxicityselectivelyincancercellsJCancerRes,,():王树彦,周易明,陈宗祐自噬与肿瘤的发生和治疗研究进展J复旦学报(医学版),,():AmaravadiRK,YuD,LureJJ,etalAutophagyinhibitionenhancestherapyinducedapoptosisinaMycinducedmodeloflymphomaJJClinInvest,,():李文静,徐文亭,谭颖,等活性氧类与mTOR信号通路J生命的化学,,():石际俊,刘康永,杨亚萍,等自噬在帕金森病发病中的作用J生理科学进展,,():李锦荣,张海鹏,王亚娟,等脚气性心脏病:关于文献“格林巴利综合征一例”的初步解读与思考J临床误诊误治,,(增):张海鹏,张力,杜长生,等《关于国外渗透性脱髓鞘综合征部分文献之重新分析:反思》英文摘要与说明J世界最新医学信息文摘,,():张海鹏,曾伏虎,杜长生,等关于“渗透性脱髓鞘综合征”的临床进展肝移植术后并发症机理的探讨J河南大学学报(医学版),,():刘蓉,叶兰,徐运阿尔茨海默病中β淀粉样多肽与线粒体异常及靶向治疗J国际神经病学神经外科学杂志,,():LevitanIB,KaczmarekLK,著舒斯云,包新民,主译神经元:细胞和分子生物学M北京:科学出版社,:漆正堂,丁树哲,贺杰丙酮酸脱氢酶活性调控在线粒体代谢与生长平衡中的作用J生命的化学,,():BonnetS,ArcherSL,AllalunisTurnerJ,etalAmitochondriaKchannelaxisissuppressedincanceranditsnormalizationpromotesapoptosisandinhibitscancergrowthJCancerCell,,():唐刚,全允庆p与癌症治疗J生命的化学,,():沈方方,罗娟,金晟娴,等低氧微环境中肿瘤的能量代谢J生命的化学,,():张辰艳,黄原线粒体DNA基因表达的转录及其调控J生命的化学,,():郑永霞,焦炳华miRNA的生物形成及调控基因表达机制J生命的化学,,():继续阅读

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