制药设备的清洁验证(毕业论文)

制药设备的清洁验证(毕业论文) 10310507122 学号 制药设备的清洁验证 教 学 系:化学与制药工程系 指导教师: 杨艾玲 专业班级: 制药1071 学生姓名: 左三丽 二 O一一年六月 毕业设计(论文)任务书 学生姓名 左三丽 专业班级 制药1071 指导教师 杨艾玲 工作单位 化学与制药工程系 设计(论文)题目 制药设备的清洁验证 设计(论文)主要内容: 设备的清洁是指在某种条件下，用一种或一套清洗方法，清除残留在设备上可见及不可见产品组分的过程，并达到可接受的残留限度。设备的清洁验证，是企业对其制定的设备清洁规程草案科学性、合理性、合法性(符合清洁 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 )进行确认的过程。优化、合理的清洁验证是产品生产质量的重要保证。本课题通过查阅相关文献，对清洗方法的选择、清洗规程草案的制定、清洗规程草案的验证、验证方法的验证、清洁合格标准的制定等方面进行归纳分析，为药品生产企业的清洁验证提供新方法和新思路。 要求完成的主要任务及其时间安排: 主要任务: ? 学习国内外相关文献的检索方法。 ? 通过查阅文献，了解验证的定义，设备清洁验证的必要性，清洗方法的选择、清洗规程草案的制定、清洗规程草案的验证、验证方法的验证、清洁合格标准的制定等。 ? 了解各类制药设备的清洁验证方法，以典型剂型制药设备为例，说明其清洁验证相关方面内容。 进度安排: 2010年12月27,2011年1月20日 收集资料文献，完成开题报告。 2011年3月7日,5月13日 查阅相关文献，整理并撰写毕业论文初稿，定期交论文 指导老师审查。 2010年5月14日,5月27日 在指导老师指导下修改、完善毕业论文。 2010年5月28日,6月10日 准备毕业论文答辩相关事宜、完成论文答辩。 必读参考资料: [1] 陈伙德，罗燕平.冻干粉针剂配制灌装系统的清洁验证.中国医药工业杂志,2010,41(9): 704-708. [2] 曾慧兰.高效湿法制粒机的清洁验证.海峡药学，2010,22(3):24-25. [3] 左敏.固体制剂生产设备的清洁验证.中国制药装备，2009,8(8):30-33. [4] 黎阳. 浅谈药品生产设备清洁验证.中国药事,2008,22(8):654-656. 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根据产品性质选择标记物和清洁溶剂 对清洁标记物的选择，一般选产品组中溶解度小、活性或毒性高的成分作为清洁标记物。而有效的清洁溶剂，则根据产品组及其标记物的性质选择。 ? 根据设备评估选择清洗方法 药品专用设备通常不需残留验证，只做微生物的清洁验证。对于共用设备必须做残留确认，方法有擦洗法及冲洗法等。 ? 清洗规程草案 首先，通过了解清洗规程草案内容、清洁规程草案的要点，制定清洗规程草案;其次，根据样品的性质，选用擦洗法或者是冲洗法对样品进行采集，分析得出制剂残留物的含量，看是否在清洁标准之内，若在，则说明制定的清洗规程草案符合要求，可投入使用。 残留限量=安全日摄用量×下批产品含最少制剂数 下批产品折算成最少制剂数=最小批产量,最大日剂量 ? 验证检验方法及结果 准备至少五个覆盖中间浓度的标准溶液(建议在分析方法浓度的50%-150%范围内)，相关系数不得小于0.99。在室温和光照48小时内考察标记物溶液，如果稳定性较低，则检测应在规定的时间 范围内完成，以保证数据的可靠性。反复试验至少三次，分析测试的数据符合规定的残留限度标准，判定为符合;如果结果超出残留限度则必须进行调查纠偏。 ? 考察清洁有效期 按规定的取样方法对清洁后的容器和设备都进行清洁有效期考察。 3(进度安排: 2011年3月7日,5月13日 查阅相关文献，整理并撰写毕业论文初稿，定期交论文指导 老师审查。 2010年5月14日,5月27日 在指导老师指导下修改、完善毕业论文。 2010年5月28日,6月10日 准备毕业论文答辩相关事宜、完成论文答辩。 4(指导老师意见: 该选题具有实际应用价值，学生通过查阅文献结合在药企实习经验，掌握制药设备验证相关理论知识，思路清晰，重点突出，通过努力，能够完成课题，达到预期的目标。同意开题。 指导教师签名: 年 月 日 注:1. 开题报告应根据教师下发的毕业设计(论文)任务书，在教师的指导下由学生独立撰写，在毕业设计开始后三周内完成; 2(设计的目的及意义至少80 0字 个人自传范文3000字为中华之崛起而读书的故事100字新时代好少年事迹1500字绑架的故事5000字个人自传范文2000字 ，基本内容和技术方案至少400字; 3(指导教师意见应从选题的理论或实际价值出发，阐述学生利用的知识、原理、建立的模型正确与否、学生的论证充分否、学生能否完成课题，达到预期的目标。 郑 重 声 明 本人郑重声明:所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行研究所取得的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包括任何其他个人或集体已经发表或撰写的成果作品。本人完全意识到本声明的法律后果由本人承担。 本人签名: 日期: 目 录 摘 要 ................................................................................ 1 ABSTRACT .............................................................................. 2 1 绪论 ................................................................................ 3 1.1 清洁验证的现状 .................................................................... 3 1.2 清洁验证的目的及意义 .............................................................. 3 2 清洁验证清洗规程草案的制定 .......................................................... 4 2.1 清洗规程草案的内容 ................................................................ 4 2.1.1 清洁的目的 ...................................................................... 4 2.1.2 选择清洁溶剂 .................................................................... 4 2.1.3 设备的拆卸 ...................................................................... 5 2.1.4 设备的清洗 ...................................................................... 5 2.1.5 设备的消毒与灭菌 ................................................................ 6 2.1.6 设备清洁有效期 .................................................................. 7 2.2 清洁规程草案的要点 ................................................................ 7 3 验证清洗规程草案 .................................................................... 9 3.1 制定验证方案 ...................................................................... 9 3.1.1 根据设备评估选择清洁标记物 ...................................................... 9 3.1.2 样品的采集 ...................................................................... 9 3.1.3 清洁合格标准的制定 .............................................................. 9 3.1.4 清洁验证分析方法的选择 ......................................................... 10 3.2 清洁验证 ......................................................................... 10 3.2.1 取样方法验证 ................................................................... 10 3.2.2 检验方法验证 ................................................................... 10 3.2.3 残留物含量计算 ................................................................. 13 3.2.4 清洁有效期的验证 ............................................................... 14 3.3 清洁方法的监控与再验证 ........................................................... 14 3.3.1 日常监控 ....................................................................... 14 3.3.2 变更管理 ....................................................................... 14 4 结论 ............................................................................... 15 参考文献 ............................................................................. 16 摘 要 制药设备清洁验证的目的一方面是为了验证所制定的清洁规程是否符合生产要求，另一方面是为了制定出更为合理、优化的清洁规程。本文主要可分为大部分，第一部分:通过介绍目前制药企业设备清洁验证的现状，让人们意识到清洁验证对一个制药企业的重要性;第二部分:怎样制定一个合理的、完整的清洁验证清洗规程,通过对清洗规程内容逐一介绍，比方说如何选用清洁溶剂,清洁方式有哪些,要清洁的对象是什么,我们如何将这些物质清除,清洁完了后还应怎样处理,等等，当我们对这些了解后，才能根据不同的设备制定出符合该设备的清洁规程;第三部分:当制定出清洁规程后，我们这一章节主要的就是对所制定的清洁规程进行验证，通过制定合格的清洁验证标准，选取适当的取样点进行验证，看是否在合格标准内。通过一系列的归纳分析，可以为药品生产企业的清洁验证提供新方法和新思路，从而也表明清洁验证的重要性。 关键词:制药设备，清洁规程，清洁验证 1 ABSTRACT Pharmaceutical equipment cleaning validation on the purpose of the study was to examine the cleaning procedures for compliance with production requirements, on the other hand is to develop more rational, optimized cleaning procedures. This paper mainly divided into parts, the first part: through introducing the pharmaceutical enterprise equipment cleaning validation status, make people aware of cleaning validation of the importance of a pharmaceutical enterprise; Part 2: how to make a reasonable and complete cleaning validation cleaning procedures? Through the cleaning procedures content, say, author introduces how to choose the cleaning solvent? Clean way? What are those? What is the object to be cleaned? How we will these substances cleared? Clean out should be after how to deal with? Wait, when we had these understanding after, can according to different equipment develop meets the equipment cleaning procedures; Part 3: when formulate cleaning procedures, we this chapter is mainly for cleaning procedures to verify the, through the development of qualified cleaning validation criteria, selecting proper sampling points, to see if validated in qualified standard inside. Through a series of inductive analysis for a pharmaceutical production enterprise, can provide the cleaning validation of new methods and new ideas, which also shows the importance of cleaning validation. Key words:Pharmaceutical equipment, cleaning procedures, cleaning validation 2 1 绪论 1.1 清洁验证的现状 通过对一些制药企业清洁验证情况的现状调查，总结分析，发现目前主要存在以下问题:?企业领导对验证重视度不够，没有认识到清洁验证的必要性，把验证工作当成是应付GMP认证和检查的临时任务;?企业人员对清洁验证方法和程序认识模糊，特别是最低残留量限度如何界定，概念不清;?清洁验证费时费力，部分责任心不强的人员不能真正严格按要求实施;?药品监管部门对清洁验证重视度和 认证或检查时，检查力度不够，不能够给企业很好的指导，各个企业只是“摸着石头过河”，企业在GMP容易蒙混过关。可以看出，对清洁验证的认识和技术要求是其重要的一环。 1.2 清洁验证的目的及意义 设备的清洁是指在某种条件下，用一种或一套清洗方法，清除残留在设备上可见及不可见产品组分的过程，并达到可接受的残留限度。设备的清洁验证，是企业对其制定的设备清洁规程草案科学性、合理性、合法性(符合清洁标准)进行确认的过程。 清洁验证是针对清洁规程进行验证，通过科学的方法采集足够的数据，证明按清洁规程清洁的设备，能始终如一地达到预定的清洁标准。清洁验证首先要清楚清洁验证是针对特定的产品所使用的设备清洁规程是否适用该产品的清洗方法和程序进行验证，其次多个产品共用设备时，本次生产的产品残留是否带入下一批次另一不同产品中，从而影响另一产品的安全和疗效。如果多个产品使用某些共用设备，且用同一清洗程序进行清洁，则可按需要选择有代表性的产品做清洁验证。制药企业可根据产品原辅材料的溶解性、活性、毒性、稳定性及清洗使用的清洁剂等情况加以综合分析，选择作为最低残留量的物质和计算出其安全指标。少量有机物残留及水分能促进微生物生长，可能经一段时问后产品才产生有害的降解产物，因此，还应在适当的时间间隔后监测清洁验证的效果，以确定清洁后清洁状态可以保持的最长时间。制药设备最低残留量标准是指经过清洗后的设备中的残留物(包括微生物)量不影响下批产品规定的疗效、质量和安全性的状态。由于最低残留量的合格标准目前没有统一规定，企业可通过擦拭法和淋洗液法这两种清洁验证较广泛使用的方法，再根据产品的性质和生产设备实际情况，制定科学合理的，能实现并能通过适当的方法检验的限度标准。总之，制药设备清洁是保证药品安全有效的重要措施。 3 2 清洁验证清洗规程草案的制定 2.1 清洗规程草案的内容 清洗规程草案应包括以下内容:清洁目的、清洁剂、设备的拆卸、设备的清洗、设备的消毒与灭菌、 [1]清洁后检查的要求，干燥与储存条件、清洁有效期等。 [2]设备的清洗规程应遵循以下原则: (1) 有明确的洗涤方法和洗涤周期 明确关键设备的清洗验证方法 (2) (3) 清洗过程及清洗后检查的有关数据要有记录并保存 (4) 无菌设备的清洗，尤其是直接接触药品的部位和部件必须灭菌，并标明灭菌日期 ，必要时进行生物学的验证。经灭菌的设备应在三天内使用 某些可移动的设备可移动到清洗区进行清洗、消毒和灭菌 (5) (6) 同一设备连续加工同一无菌产品时，每批之间要清洗灭菌;同一设备加工非同一产品时，至少每周 或每生产三批后进行全面的清洗。 2.1.1 清洁的目的 设备清洁的目的是防止污染以影响下一批次产品的质量。 2.1.2 选择清洁溶剂 [3]为了选择合适的清洁溶剂，在这里我们先要了解影响清洁效果的几大因素: 1)残留物的性质 残留物一般情况下都是潜在的污染物，它通常是最终产品、活性成分或在生产中产生的其他物质(如中间产物、副产物或已知物质的降解产物等)。明确残留物的化学性质就可以选择何种清洁溶剂。 2)残留物的分析仪器(为了确定其化学组成，从而确定其化学性质) 一般选用:傅里叶变换红外光谱、X-射线衍射光谱、扫描电子显微镜、混合物显微镜成像、核磁共振、电感偶合等离子体焰矩和自动应答分析仪等。一般使用两种或两种以上的仪器可对潜在的污染物进行结构分析。 3)待清洁设备表面的材质 在选择清洁溶剂时必须考虑清洁溶剂及其挥发气体将于哪些材质直接接触，确认清洁溶剂和它的挥发气体不会与待清洁设备和设备部件(如密封圈、管口和泵等)的材质发生化学反应，以及清洁溶剂的挥发气体对可能接触的材质的影响。 4)清洁溶剂的使用方法 溶剂的性质不同决定了其使用的方法不同。比如说对于碱性较强的溶剂，最好选用在线清洗法(Clean-In-Place)，这样可避免清洁人员与清洁剂或其溶液的直接接触而可能带来的危险:对于中性或是略碱性(PH=7-10)的溶剂可直接用手工清洗方法.另外还有的清洁方法有:非在线清洗(Clean Out-In-Place);压力喷淋;浸泡等。 5)水的影响 清洁溶剂大多用水作为稀释液，水的一些理化性质对清洁溶剂的用量及其效果会有所影响，其中水的硬度影响是最大的，因此，生产不同的产品时，要使用相应的水，例如，生产注射剂的设备应使用注射用水，制药企业应使用纯化水设备。 6)清洁剂对环境的影响 为了减少对环境的污染，通常应选用磷含量低、中性或弱酸性或弱碱性的清 4 洁溶剂。如果非的使用强酸或是强碱的溶剂时，那么在最后的工序中是必须将清洗液统一收集后通过调节PH的方法将溶液调至其规定的范围方可排放。 将这些因素考虑在内，我们在选择清洁剂时，应尽量选择组成简单、成分确切的物质作为清洁剂。 2.1.3 设备的拆卸 1)拆卸的一般规则和要求 ?拆卸前必须熟悉设备的各部分构造和工作原理;?从实际出发，可不拆卸的尽量不拆，需要拆的一定拆;?使用正确的拆卸方法，高度注意安全;?拆卸时应为装配创造条件。 2)设备的拆卸 拆装不仅增加了修理的工作量，而且对零件的寿命也是有很大的影响。但对于不拆卸的部分必须经过整体检验，确保使用的质量，否则会使隐患缺陷在使用中发生故障和事故，这是绝度不允许的。如果不能肯定内部零件的技术状态时，就必须拆卸检查，以保证修理的质量。?机械设备解体前，应先切断电源，擦洗外部并放出冷却液和润滑油;?分解的顺序一般是先附件后主体，先外后内，先上部后下部。拆卸时应记住各零件的顺序，以便于装配(拆卸的顺序大体上和装配的顺序相反，先装的后拆)。?使用合理的工具和设备，避免猛敲狠打，严禁直接捶打机件的工作面。必须敲打时，应使用木锤、铜锤或铅锤，或垫以软性材料(铜皮或铜棒);?对不可拆卸的链接或拆卸后降低精度的结合件，不得已要拆卸时，应尽量保护它的精度，特别是应保护材料贵、结构复杂、生产周期长的零件。?精密而又复杂的部件，应画出装配草图或传动系统图，拆卸时还要作好标记(顺序和方位)，以避免装配的找正和调整的时间;?对于高精密度、低表面粗糙度的零件，清洗后要土防锈油并用油纸包装。对于细长零件要悬挂，如平放，要用多个支撑点，以避免腐蚀和变形;?对液压元件、润滑油孔应加以堵塞保护，以免掉进污物或尘屑;?各部件应分箱放置，避免丢失和混淆。 2.1.4 设备的清洗 1)清洗对象 设备上的残留物，一般指最终产品、活性成分或在生产中产生的其他物质(如中间产物、副产物或已知物质的降解产物等)。而大多情况下这些物质的来源可归纳为三类物质的污染产物。?有效成份的交叉污染，制药设备由于前批次产品有效成份的残存所造成的污染,包含相同产品及不同产品间的交叉污染。?不明物质或成份污染，制药设备使用、维护、清洗过程中所采用的润滑油、化学清洗剂或清洗所用的工具如刷子、碎布等,均提供了潜在污染的机会。?微生物污染，制药设备的维护、清洁或停用状态,均可能提供微生物增殖的机会,进而影响产品质量。 2)清洗方式 设备清洁方法分为三种类型:手工的、半自动的及全自动的。手工清洗又称为拆机洗，如灌装机头、软管等拆洗，目前国内大部分生产设备采用这种方法进行清洗。半自动清洗是指超声波清洗。大型固定设备(系统)需采用在线清洗(cleaning inpiacej,即CIP)。CIP指在一个规定时间内，讲一定温度的清洁液和淋洗液以控制的流速通过待清洗的系统进行循环，达到清洁的目的。CIP系统可达到均匀一致的清洁效果，并可再现。 3)清洁时应注意的事项 (1)零件经洗涤后应立即用热水冲洗，以防碱性溶液腐蚀零件表面; 5 (2)零件经洗涤，必须待干燥后涂以机油，以防生锈; (3)在洗涤及运送过程中，注意不要碰伤零件的已加工表面。洗涤后要注意使用油孔、油路畅通无阻碍并用木销堵塞孔口，以防装配前污物调入其中; (4)清洗时，必须保持足够的清洗时间，以保证彻底清洗油污; (5)精密零件和铝合金件不易采用强碱性溶液浸洗。 2.1.5 设备的消毒与灭菌 消毒就是杀死大多数病原微生物或者使之减少到一定程度的处理方式。在这个过程中有一部分细菌或病毒由于对热源或者药力的抗性而不被破坏，因此消毒只具有相对意义。灭菌是指杀死或去除物质中的全部微生物，具有绝对意义。我们平常所说的灭菌准确的说应该称为“杀菌”。消毒与灭菌从机理上看分为四种方法:干热法、湿热法、药物法、电磁辐射法。由这四种基本方法衍生出适用范围、使用效果相同的多种消毒和灭菌方法。 (一)常用的消毒方法有:紫外线照射消毒、消毒剂消毒、气体消毒 (1)紫外线照射消毒是电磁辐射法的一种。紫外线的灭菌只限于被照物得表面及空气消毒。紫外线照射对不同细菌的杀菌率是不同的，因此，只有在一定的温度照射下照射0.5小时以上才能有效。一 0般来说影响紫外线照射效果的因素有:?环境温度。环境温度在20C、相对湿度为40%,60%的条件下，紫外灯的灭菌效果最好。?照射角度与距离。每盏紫外灯一般对空气的有效照射体积为6,15m3。紫外线照射角度越大，其辐射强度越小;距离越大，强度越小。?灯的寿命。自外地的杀菌能力随使用时间的增加而减退，国产紫外灯的平均寿命一般为2000小时左右。为了达到对循环空气消毒的目的，提高消毒效果，可采用气相循环消毒。 (2)消毒剂消毒是药物法的一种。常用的消毒剂有新洁尔灭、戊二烷，75%异丙醇、75%乙醇等。一般来说，消毒剂仅对细菌繁殖体有效，并不能杀死芽孢。但据报道，利用消毒剂的协同杀菌作用，有较好的杀芽孢效果。消毒剂的消毒效果依赖微生物的种类、数目、物体表面光滑与否以及消毒剂的性质。在应用消毒剂消毒洁净室时需注意:,为了避免细菌对某一种消毒剂产生耐药性，消毒剂使用一段时间后应进行更换;,无菌用的消毒剂必须在层流工作台上用0.322um过滤膜过滤后方能使用。 (3)气体消毒，即采用消毒液在一定条件下让其蒸发产生气体来熏蒸。消毒液有甲醛、环氧乙烷、过氧乙酸、石碳酸等。其中:,甲醛消毒是当前洁净室常用的一种消毒方式。当相对湿度在65%以上、 0温度在24,40C时，消毒效果达到最好。甲醛消毒操作可按照GMP要求，用量按照消毒房间的体积(10g/m2)称取。由于使用甲醛熏蒸会出现多聚甲醛的白色粉末，易附在厂房、设备、管道表面，且堵塞高效过滤器，而且甲醛熏蒸对风管有一定的腐蚀。目前臭氧消毒已被越来越广泛的应用于洁净室的消毒。,臭氧消毒是近年来发展起来的一种消毒方式。臭氧消毒具有高效、广谱的特点，不仅可以杀死细菌、肝炎病毒、真菌等。对霉菌的杀菌效果也很好。由于不存在任何有毒残留物，因此被称为无污染消毒剂。臭氧需要安装臭氧发生器，可采用循环局部灭菌，也可利用HVAC系统通风管，送回风进行消毒。臭氧消毒简便快捷。每日作空气灭菌只需开机1,1.5小时，替代化学消毒剂熏蒸大消毒也只需2,2.5小时。由于其安全方便和消毒效果好的特点，臭氧消毒越来越被制药企业所广泛使用。 (二)常用的灭菌方法有:高温干燥灭菌、高压蒸汽灭菌、气体灭菌、放射性灭菌等。 (1)高温灭菌法 利用高温使微生物的蛋白质及酶发生凝固或变性而死亡。这是应用最广泛而有 6 效的灭菌方法，主要用于手术器械和物品的灭菌。 (2)高压蒸气灭菌法 用高温加高压灭菌，不仅可杀死一般的细菌，对细菌芽胞也有杀灭效果，是最可靠、应用最普遍的物理灭菌法。主要用于能耐高温的物品，如金属器械、玻璃、搪瓷、敷料、橡胶及一些药物的灭菌。高压蒸气灭菌器的类型和样式较多，如:?下排气式压力蒸气灭菌器是普遍应用的灭菌设备，压力升至102.9kPa(1.05kg,cm2)，温度达l21,126?，维持20,30分钟，可达到灭菌目的。?脉动真空压力蒸气灭菌器已成为目前最先进的灭菌设备。灭菌条件要求:蒸气压力205.8kPa(2.1kg,cm2)，温度达l32?以上并维持l0分钟，即可杀死包括具有顽强抵抗力的细菌芽胞在内的一切微生物。 高压蒸气灭菌的注意事项:?包裹不应过大、过紧，一般应小于30cm×30cm×50cm;?高压锅内的包裹不要排得太密，以免妨碍蒸气透入，影响灭菌效果;?压力、温度和时间达到要求时，指示带上和化学指示剂即应出现已灭菌的色泽或状态;?易燃，易爆物品，如碘仿，苯类等，禁用高压蒸气灭菌;?锐性器械，如刀、剪不宜用此法灭菌，以免变钝;?瓶装液体灭菌时，要用玻璃纸和纱布包扎瓶口;如有橡皮塞时，应插入针头排气;?应有专人负责，每次灭菌前，应检查安全阀的性能，以防压力过高发生爆炸，保证安全使用;?注明灭菌日期和物品保存时限，一般可保留l,2周。 (3)气体灭菌法 气体灭菌法指采用气态杀菌剂(如臭氧、环氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和过氧乙酸蒸汽等)进行灭菌的方法。该法特别适合环境消毒以及不耐加热灭菌的医用器具、设备和设施的消毒。亦可用于粉末注射剂，但不适合于对产品质量有损害的场合。 (4)辐射灭菌法 本法系指将灭菌产品置于适宜放射源辐射的r射线或适宜的电子加速器发生的电 60子束中进行电离辐射而达到杀灭微生物的方法。本法最常用的为Co-r射线辐射灭菌。医疗器械、容器、生产辅助用品、不受辐射破坏的原料药及成品等均可用本法灭菌。 (5)干热灭菌法 本法系指物品于干热灭菌柜、隧道灭菌器等设备中、利用干热空气达到杀灭微生物或消除热原物质的方法。适用于耐高温但不宜用湿热灭菌法灭菌的物品的灭菌，如玻璃器具、金属制容器、纤维制品、固体试药、液状石蜡等均可采用本法灭菌。 干热灭菌条件一般为160—170?*120min以上、170—180?*60min以上或250?*45min以上，也可采用其他温度和时间参数。 2.1.6 设备清洁有效期 规程中应该规定和验证两次清洁之间的最长时间。对生产结束到开始清洁的最长时间、连续生产的最长时间、已清洁设备用于下次生产前的最长存放时间等都要做出规定。举个例子，洁净级别的不同那么洁净有效期则不同，口服固体制剂车间(30万洁净级别)容器具使用后清洁，其清洁有效期定为几天更为合理，不锈钢桶的有效期就是定为了5天，超过5天，使用前需要重新按规程清洁后方能使用。 2.2 清洁规程草案的要点 清洗规程草案中应对易影响清洁效果稳定的因素加以重点描述。如对从生产结束到清洗开始的时间应有明确的规定，特别是用冲洗法清洁外用膏剂、悬浮剂、原料药时更重要。因为干燥的残留物对清洁效果影响最大;在冲洗较长的输送管道时，应对冲洗液的流速及时间有明确规定。清洗管道的阀门系统、投料口、观察口等难清洁到的区域应对 操作规程 操作规程下载怎么下载操作规程眼科护理技术滚筒筛操作规程中医护理技术操作规程 作详细的描述。对在线清洗循环的时间、搅拌的速度、冲洗液的次数、所用的清洁溶剂的量等应作考察，。如果是手动或是半自动清洗，清洗结晶罐时，首次 7 用溶媒量是否要高于药液高度等应作考察。此外还应制作详细的、严谨的操作规程，以减少人为操作偏 [1]差;设备清洁后，必须干燥，不能存水，否则易染菌或是生菌等 8 3 验证清洗规程草案 3.1 制定验证方案 3.1.1 根据设备评估选择清洁标记物 由于设备可能生产多个品种，先要掌握每个品种活性成分的理化性质等信息，如，溶解度、活性或毒性、粘度、吸附性、活性成分的浓度、日剂量范围、生产批量、辅料对清洁设备的影响等。如果品种多，它们的溶解性差异大，那么可以把性质相近的分组考虑，如水溶性和脂溶性共用的配料罐。对于清 [4]洁标志物的选择，一般首选溶解度小、毒性或活性高的成分作为清洁标记物。 3.1.2 样品的采集 1)擦拭取样点的选择 选择取样点的原则必须具有代表性。应包括接触药品多的高浓度区，如搅拌桨;结构复杂难以清洗区，如观察口、阀门、管路接口处等;以及冲洗液不易到达的区域，如设备投料口等都应定为擦拭取样点。每台设备至少选取3个取样点，并用示意图表示。有的企业从下批产品中取样来验证残留是不可信的。因为随机取样是没有代表性的，上批残留物是否混入本批，这种残留物是否会以块状的形式脱落等是不确定的。 2)取样方法的选择 取样方法一般分为两种，一是擦拭取样法，二是冲洗取样法 (1)擦拭取样方法通常使用棉签，按《药品生产验证指南》中的擦拭取样方法。取样点的面积是不固定的，可能会因为设备的复杂程度及尺寸大小而发生变化。其优点是更直观、更有效的对难清洁区域，特别是对已经干燥的或是不溶的残留物进行清洁和评估。 (2)冲洗取样法是一种间接的取样方法，直接用洗样瓶收集清洗过程中最终洗出液即可，缺陷就是收集的残留物浓度很可能代表不了实际残留物浓度。因为污染物可能是不易清洁的物资或者吸藏在设备的缝隙中。所以冲洗取样的数据不够充分，还应用擦拭取样法对难清洗的部位进行拆卸取样确认。如果 [5]其残留不符合要求，就应在每次取样冲洗时，对该设备有关部位进行拆卸擦拭处理，以确保清洁效果。 3.1.3 清洁合格标准的制定 目前对于非高毒性、非高活性、非高致敏性药品清洁,国际上通常认可的接受限度如下: 1)目测洁净:干燥,无嗅为最基本接受标准,多用于监测。在光滑平面,人的目测洁净限度可达 到1~4μg?cm-2残留水平(GMP检查员培训教材)。 2)制剂:小于生物活性限度-最小日治疗量(MTDD)的千分之一。一般要小于10ppm (百万分之十,基本为 目前检测分析极限)。 3)原料药:总残留物在更换后的产品中应小于1/1000。 4)清洗剂:残留应小于10ppm。 5)微生物:? 根据清洁级别划分 十万级:杂菌总数小于25CFU/25cm2(擦拭法),杂菌总数小于 [6]25CFU?mL-1(冲洗法);万级:杂菌总数小于1CFU/25cm2(擦拭法),杂菌总数小于10CFU?100mL-1, [6]内毒素小于0.25FU?mL-1(冲洗法);无菌万级:杂菌总数小于1CFU/25cm2,内毒素小于 9 [7]0?25FU?mL-1(擦拭法);? 根据剂型与用法划分:固体口服制剂:?1000CUF/g;液体口服制 剂:?100CUF/g;局部用药:?100CUF/g 3.1.4 清洁验证分析方法的选择 设备清洁的有效性是防止药品污染和交叉污染的基本保障。设备清洁的目的是防止在药品生产过程中发生可能改变药品的质量,使其安全性、均一性、浓度或纯度达不到规定要求的事故或污染。设备的清洁验证就是对企业所制定的清洁过程进行确认的过程。而有效、稳定的清洗方法能有效防止药品生产的交叉污染。 目前常用的设备清洁验证的方法有擦拭法、冲洗法、空白品生产、直接进行调换品种的生产,在调 [8]换品种中检查残余物、外观检查法、有机溶媒提取法。 擦拭法:将擦试材料(如棉签)用溶媒(常用水)浸润后擦试设备表面。取样点的选择很重要,如果选择易取样的开放部位,因这些部位最易清洁,所以不能代表设备整体的清洁水平;选择较难取样的部位(角落、缝隙等),这些部位也较难清洗,所以能够对设备的整体清洁水平进行评价,但定量困难。 对最终冲洗液取样:能够覆盖大片表面积,并达到擦拭法不易接近的地方,可以得到整个设备的清洁结果。但这种取样法的缺点是大量的冲洗对残余物的稀释,可能会使残余物难以检测。同时冲洗法仅适用于密闭设备的冲洗水取样。 空白品生产:设备清洗后,加工一批空白物料,检测空白品中的残余物含量。这是检查设备清洁情况及残余物对下一品种污染情况的最直接明了的方法。但这种方法是假定污染物在设备表面分散均匀,并能均匀地分散于空白品中,所以也有一定的局限性。 直接进行调换品种的生产,在调换品种中检查残余物一般不采用这种方法,若残余物超过限量将会使整批产品报废。 外观检查法:方法简便,但标准不易掌握。 有机溶媒提取:适用于难溶于水的残余物,但有机溶媒可能在设备表面残留。 综合上述几种清洁验证方法的优缺点,结合所提取设备的特点,选择合适的方法进行生产，以确定上批次产品的残留量不会影响下批次产品的生产。 3.2 清洁验证 3.2.1 取样方法验证 取样方法一般通过取样回收率实验来确认其有效性及重现性。选择与设备相同的板材，在数块规定大小相同的区域内，分别均匀喷洒已知浓度、不同体积的标记物对照品溶液，并使标记物对照品表面浓度范围能涵盖实际残留浓度。干燥后用选定的清洁溶剂润湿擦拭回收标记物对照品。一般回收率大于 [6]50%，RSD小于20%。检测方法应提前进行分析方法确认。 3.2.2 检验方法验证 被清洁验证所采用的分析方法，应该在清洁验证开始之前，就完成它自身的方法验证。目前很多企业对这项工作尚未予以重视，其实这项工作很重要。采用经过验证的分析方法，是保证分析结果真实可靠的前提条件。若所采用的分析方法并不适用于分析清洁验证样品，那么所得的分析结果就丧失了可信度，不仅使整个清洁验证工作失去了意义，更严重的是以该结果来判断合格与否就可能得出错误的结论。 10 举个例子:某企业生产高活性的药物A，同一套设备也用于生产药物B，通过相关的计算得出，设备清洁后药物A的残留限度为10ppm。而清洁后淋洗水的分析方法是用于制剂成品的分析方法，该方法虽做过方法验证，但是验证的线性范围是100ppm到1000ppm，已经低于了该方法的定量限，那么该方法根本不适 [8]合于淋洗水样品的定量，即使测定结果小于10ppm，实际情况很可能恰恰相反。 用于清洁验证的分析方法，其验证的原理和一般的方法验证相同，但是在具体操作的时候，由于清洁验证样品的特殊性，应该有特殊的考虑。清洁验证中的分析对象是残留物，清洁验证中所用的分析方法一般与杂质的定量实验相仿。本章节通过制定验证方案，对方法的专属性、灵敏度、线性和范围、精 [9]密度、定量限、准确度等一一进行验证。 通过方法验证，确认可适用于清洁验证的分析方法。从而保证分析结果的真实可靠性。清洁验证所采用的分析方法，同样也不能忽略方法验证。 1) 检验方法的专属性 专属性系指在其他成分(如杂质、降解物、辅料等)可能存在的情况下，采用的分析方法能够准确测定被测物的特性的能力。对于清洁验证来说，应当做实验证明，在一个具有典型组成的残留物中，对被测物的检出不会受到其他组份的干扰。如果要分析主药和辅料，必须证明清洁剂的使用以及清洁规程不会对其分析造成影响;如果清洁剂要被定量，则需考察主药和辅料对其的影响。 [10]2) 线性和范围 线性系指在设计的范围内，检测结果与试样中被测物的浓度(量)直接呈线性比例关系的能力。范围系指能够达到一定的准确度、精密度和线性，测试方法适用的试样中被测物的高、低限浓度或量。清洁验证的分析范围一般来说应该从定量到残留物限度的200/%。范围宽是很必要的，如果范围的下限即为残留物的限度，那么过程监控就失去了早期报警的能力。线性的合格标准应该在方 2法验证以前予以确定。不同的分析方法，要求不同。通常杂质线性的可接受值为R大于0.98，这也可适用于清洁验证。线性实验应该至少有5个浓度水平。每个浓度水平至少平行做两次，一般三次，更多当然更好。截距是反映偏差的很好的指标。如果截距为0，则没有偏差。如果截距为0或者很小，那么化验时就可以成功地运用单点校正。再仔细地检查这条校正曲线，可以发现最高浓度40ppm可能就偏离线性 22了。这个浓度应予以去除，因为如果包括了该点，R为0.997，去除该点后，R为1.000，满足了事先设定的要求，并且截距显著降低。至此完成了线性确定的实验。本例的情况，可以得出在0.70ppm到30的范围内，方法为线性的结论。第二种方法确定线性和范围的原理是:被测物在线性范围内的响应应该相对稳定。可将各响应值与其浓度的比值对浓度作图，理想的曲线是一条平行于X轴的直线。有两条线分别代表95%和105%的响应/浓度比，超出105%的或者低于95%的点就被认为是不在线性范围内了。 3) 精密度 精密度系指在规定的测试条件下，同一均质样品经多次取样检测所得结果之间接近程度。精密度分为重复性、中间精密度和重现性。精密度一般以相对标准偏差的百分数来表示，对杂质定量的系统精密度一般要求RSD不大于5%。这也可同样适用于清洁验证，范围也可视情况而放宽。 重复性是指在相同的操作条件下，间隔较短的时间、由同一个分析人员测定所得结果的精密度。可结合上述的准确度实验，在每一个浓度水平做三份数据，每个水平单独计算RSD。 中间精密度系指在同一实验室改变其内部条件所测得的测定结果的精密度。如果在清洁验证期间样品的测试条件无法固定，则需要做中间精密度。可以这样做:用第二个分析员重作准确度和/或重复性研究，每个浓度水平平行三份数据，或者在目标值重复六份数据。如果有不同的仪器可选，分析员可另用一台仪器。如果用的是色谱方法，也可以换一根柱子，最好是不同的批号甚至是不同供应商的。对于 11 擦拭实验，可能需要考察不同来源或不同批号的棉签。一般情况下，清洁验证持续的时间不长，能够保证测试条件的固定，此时不必做中间精密度。 重现性是指不同实验室之间不同分析人员测定结果的精密度，这在方法转移或者分析方法将被法定标准采用时要做。在大多数情况下，因为设备材料和清洁步骤厂和厂之间是不一样的，需要方法转移的可能性比较小，如果集团内部的另外一个厂所拥有的设备和清洁步骤并不完全一样，重现性就无关紧要。 4) 检验仪器的灵敏度 要求使用的仪器在检测标记物时有足够的灵敏度。常用仪器有:高效液相色谱是最为广泛使用的分析方法;使用紫外取决于被测物质吸收度的大小;总有机碳测定法(TOC,Total Organic Carbon)(见表3)具有灵敏度高(<1ppb),测试快速等优点。 [11]表3 TOC检测方法学验证 验证项目 验证内容 验证结果 测定化合物的浓度与测定仪检测数据之间相关系数从0.996到线性 是否存在一种线性关系 0.9998线性极高 空白试验法:将10个已清洁小玻璃瓶灌满相对自由度未n~1时，用 低TOC水(<25×10-9)，每个小玻璃瓶内标准偏差乘以自由度为9 检测限和定量放入1根棉签(切除末端)，将溶液涡流振的t值(3.25，n=10)确 限 荡，并在检测前放置1h，每个小瓶测试4定TOC法的检测限，经计 次，将4个检测结果平均，再将10个空白算为50×10-9 ，进而可得 小瓶的平均值平均，然后计算标准偏差 到定量限约为150×10-9, 由于通常残留物的TOC限度一般为1×准确度和精确 精密度为1%，准确度为?10-6左右，故选用1×10-6碳浓度的万古霉度 5% 素溶液来评估精密度和准确度 使用不锈钢盘来模拟生产设备:在每个盘 的一面滴加万古霉素溶液，将盘在室温条件 下放置使其完全变干，取一根棉签用低TOC 残留物的回收水润湿后，在已加试剂盘面分别沿垂直和水擦拭回收率为79.3%, 率 平方向往复擦拭。将棉签末端切掉，放入一95.9%,RSD=1.8%,4.9 个已加入40mL低TOC水玻璃瓶中，塞紧， 涡流振荡，并在检测前放置1h。取等量试液 加入40mL低TOC水，然后检测 5) 检测限(LOD)和定量限(LOQ) 在常规的原料药或者制剂的分析中，LOD和LOQ值一般并不重要，因为被测物的量一般要远大于LOQ。但在清洁验证中就不同了，因为其分析目的就是要确定痕量的残留物,所以这两个是清洁验证非常关心的。 传统的方法是信噪比法。大多数的现代色谱和光谱分析软件都有测量基线噪音的方法。LOD一般是噪音的三倍量，LOQ一般是十倍量。LOQ是符合一定的精密度和线性要求的最低浓度。另外一种方法是利用校正曲线的有关信息。ICHQ2B中给出了两个公式:LOD=3.3σ/S,LOQ=10σ/S，其中S是校正曲线的斜率，而σ为响应的标准偏差。ICHQ2B对σ的确定推荐了两种方法，一种是做多次空白，各次的 [12]响应值的标准偏差为σ;另外一种方法是做多条校正曲线，各曲线的Y轴截距的标准偏差为σ。尽管计算LOD和LOQ的方法有很多，但是在法规性的文件中并没有明确推荐使用哪一种。无论用何种方法，均应用实际的样品来确定真实的LOD和LOQ。确定LOD和LOQ的方法应该写在正式的文件中，例 12 如写在分析方法或者SOP中。定量限一般要求RSD不大于10%。 残留物的限度不能以LOQ值为基础，因为低于LOQ的结果有很高的不确定性。如果实验证明某方法的LOQ与残留物限度很接近，那么也就说明了该方法不适合。 [11]6) 准确度 准确度系指用该方法测定的结果与真实值或认可的参考值之间接近的程度，有时也称为真实度，一般以回收率(%)表示。对于清洁验证来说，在某些情况下，回收率需要尽可能地接近100%，但是有的情况下，回收率低至如50%也是可以接受的。做回收率的一种方法是，将杂质、辅料、清洁剂与被测物一起制成溶液，模拟成最终淋洗水样，取样后证明被测物的分析结果与理论量接近。制备溶液的溶剂应该是用于设备最终淋洗的液体。制备多份含有适量的杂质、辅料和清洁剂的溶液，将不同浓度的被测物加入这些溶液中。这些浓度应该包括被测物合格标准浓度，一般是25%到150%的被测物的残留限度，也曾有人用10%到500%。对于擦拭样品，可能要烦琐些，要考虑到棉签将被测物从设备表面去除的能力，被测物从棉签中被回收的能力，以及杂质、辅料、清洁剂以及棉签材料本身可能造成的干扰。如果对分析方法的准确度有足够的信心，所有这些因素可以综合在一起考察。如果得到的结果很差，则需要分步做实验，首先要查明造成结果差的原因，然后通过换用溶剂或者棉签材料以改善回收率。 用于清洁验证的分析方法应该有多少回收率，一直争议颇多。FDA在“审核指南，清洁工艺的验证”中指出，回收率应该予以确定，并且列出了50%和90%作为示例。回收率的值可用于计算残留物的真实浓度，或者考虑到合格标准中去，二者取其一。如果回收率低于理想值，则应做实验确定造成回收率偏低的主要因素。常做的实验是将原喷洒到模拟表面的溶液直接滴到棉签上，全部吸收后再浸入提取溶剂中。如果喷洒用溶剂和提取溶剂不同，可以将棉签挥干后，再放入提取溶剂中。如果该实验的回收率仍低，那么应换用更强的提取溶剂或换用不同材料的擦拭棉签。如果回收率可以接受，那么问题在于将残留物从表面除下这一步，换用不同材料的棉签，换用更强的擦拭溶剂，或者改变擦拭方式(如多支棉签、或干或湿、更用力地擦拭等)，观察回收率是否有提高。被测物的挥发性也可能会造成回收率偏低，特别是当挥干步骤中有使用加热的或抽真空的烘箱。如果原因确实如此，则不必使用烘箱。 3.2.3 残留物含量计算 1)制剂残留物限度的计算:在某设备内分别取3块不易清洁区域，面积10×10?2，进行擦拭取样 检测得出3块区域平均A产品残留浓度为2mg?100cm-2,设备内表面积为75000cm2,擦拭取样回收率75%那么,设备内表面总残留量为2mg?100cm-2×75000cm2?75%=2000mg。 假设A为标记产品,其最小日给药剂量MTDA = 50mg; B为同组产品里批量小NB=200kg、且按批量折算成其制剂数量(NB/MDDB)最少的产品, B产品最大日给药剂量MDDB = 100mg。A产品的残留100%转移到随后生产的B产品中。 用MTDD千分之一限度法计算残留标准为LA= MTDA×1/1000NB/MDDB=100000mg;用10ppm限度法计算 -6残留标准为LA= NB×10×10=2000mg。为了更好的保证药品质量和用药安全,建议可以尝试将2种残留限度标准对比,选择更安全的为佳。举例检测的残留量为2000mg,符合最低限度要求。注意:计算实际残留量时应用检测的残留量除以回收率。 2)原料药残留度的计算:原料药残留限度 13 国际上通常按杂质对待,即残留小于1/1000。但原料药在生产过程中,可能有部分未反应物和副反应物产生,如果它们有毒性或强药理作用,就有必要计算其残留限度,以免带入下批原料药产品中。化学物 [13]质毒性一般用“最低中毒剂量(TDLO)”和“半数致死量(LD)”来表示,两者之间可用Layton经验常50 数换算,即TDLO= LD×0?0005?d-1,一般认为残留限度为TDLO的1/1000最安全。例如:假设某原料药生50 产过程中生成毒性副产物。毒性数据LD= 80mg?kg-1(注射),假设使用同一设备的下一品种最小批产量50 为40kg,下批产品的最大日剂量为200 mg,同时假设成人平均体重为70kg,那么用于成人注射时NOEL (活性成分无显著药理作用) = LD×0?0005?d-1×体重=80mg?kg-1×0?0005?d-1×70kg =2?8mg?d-1。50 安全日摄用量=2?8mg×1/1000 (安全系数);下批产品折算成最少制剂数=最小批产量/最大日剂量,残留 =安全日摄用量×下批产品含最少制剂数=2?8mg×10-3×40kg/200mg=560mg。 限量 3.2.4清洁有效期的验证 药品生产企业必须严格按CNIP((药品生产质量管理 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 ))要求组织生产与管理，以保证药品符合质量标准要求，保障药品有效性与安全性。随着GN[P管理工作不断深入，验证工作也需做的更细化，尤其是各类清洁验证，对于洁净区各工序生产更为重要。卫生不符合要求，很容易造成污染与交叉污染，最终影响药品生产质量。容器具、设备等的清洁效果与清洁周期均需经验证后确定。不同洁净级别生产其清洁有效期不同，如口服固体制剂车间(30万洁净级别)容器具使用后清洁，其清洁有效期定为几天更合理。 验证时，按各容器具相应的清洁规程清洁后，将其倒放在容器具的存放架上，在车间每日正常空气的净化情况下，取样检测(多个相同的设备在同一点进行取样，同时检测(一般情况下以微生物残留作为检测对象))。依据检验结果制定出合理的清洁周期(清洁有效期)。 [12]目前只有对清洁后的容器具微生物指标作限定并无清洁周期验证的微生物指标的确定应依据不同生产品种的工艺要求制定，以满足产品生产环境和卫生需求为依据。如一般规定固体制剂容器具 2 微生物限度标准?200个/cm。 3.3 清洁方法的监控与再验证 3.3.1 日常监控 对已验证并投人运行的清洁方法进行监控，通过对日常监控数据的回顾，以确定是否需要再验证或确定再验证的周期。监控的方法一般为肉眼观察是否有可见残留物，必要时可定期取淋洗水或擦拭 取样进行化验。由于对指定残留物的定量分析通常较繁琐，可开发某些有足够灵敏度且快速的非专属性检验方法，如测定总有机碳。 3.3.2 变更管理 对已验证设备、清洁规程的任何变更以及诸如改变产品处方、增加新产品等可能导致清洁规程或设备变更的变更，应有专门人员审核变更申请后决定是否需要进行再验证。在发生以下情形之一时，须进行清洁规程的再验证:(l)清洁剂改变或清洁程序作重要修改;(2)增加生产相对更难清洁的产品;(3)设备有重大变更;(4)清洁规程有定期再验证的要求。 14 4 结论 设备的清洁以及设备的验证可以有效的防止交叉污染，保证下批产品规定的疗效、质量、安全性状态。同时通过验证，可以更直接的从中发现问题，在减少投资成本的情况下，为制药企业提供新的 目前仍然有许多问题需要注意和解决。 方法及新的思路。但是， (1)制药企业应根据本企业的品种、剂型、及设备情况制定清洁规程和验证方案，开展清洁验证。 (2)设备表面生物残留物(如微生物等)的可以参考以上的内容。 (3)回收率问题:设备取样方法回收率较低,甚至小于50%的时候,我们就要在验证中逐步找原因，要考虑的对象有:?产品的粘性或吸附性较高;?选择的擦拭溶媒不好;?取样人员用棉签擦拭的力度、速度和路线产生的差异;?棉签是否进行洗涤和挤干反复操作;?洗涤液转溶是否完全;?标记物是否稳定等。一般情况下回收率至少应大于70%,RSD小于10%为佳。因为,分析检验本身的回收率至少大于98%,对取样方法回收率影响不大。如果取样方法回收率过低,意味着清洗溶媒和清洗效果不佳。 15 参考文献 [1] 程艳.制药企业工艺设备的清洁规程及清洁验证.中国药业，2006,15(9):19-20. 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Deriving allowable daily intakes for systemic toxicants lacking chronic toxicity data [J].J RegulToxicolPharm, 1983, 3(1): 224. 肃肂薆薂肂膄莈袀膁芇薄螆膀荿莇蚂腿聿薂蚈膈芁蒅羇膇莃蚀袃膇蒅蒃蝿膆膅虿蚅螂芇蒁薁袁莀蚇衿袀聿蒀螅袀膂蚅螁衿莄薈蚇袈蒆莁羆袇膆薆袂袆芈荿螈袅莁薅蚄羄肀莇薀羄膃薃袈羃莅莆袄羂蒇蚁螀羁膇蒄蚆羀艿蚀薂罿莁蒂袁罿肁蚈螇肈膃蒁蚃肇芆蚆蕿肆蒈葿羈肅膈节袄肄芀薇螀肃莂莀蚆肃肂薆薂肂膄莈袀膁芇薄螆膀荿莇蚂腿聿薂蚈膈芁蒅羇膇莃蚀袃膇蒅蒃蝿膆膅虿蚅螂芇蒁薁袁莀蚇衿袀聿蒀螅袀膂蚅螁衿莄薈蚇袈蒆莁羆袇膆薆袂袆芈荿螈袅莁薅蚄羄肀莇薀羄膃薃袈羃莅莆袄羂蒇蚁螀羁膇蒄蚆羀艿蚀薂罿莁蒂袁罿肁蚈螇肈膃蒁蚃肇芆蚆蕿肆蒈葿羈肅膈节袄肄芀薇螀肃莂莀蚆肃肂薆薂肂膄莈袀膁芇薄螆膀荿莇蚂腿聿薂蚈膈芁蒅羇膇莃蚀袃膇蒅蒃蝿膆膅虿蚅螂芇蒁薁袁莀蚇衿袀聿蒀螅袀膂蚅螁衿莄薈蚇袈蒆莁羆袇膆薆袂袆芈荿螈袅莁薅蚄羄肀莇薀羄膃薃袈羃莅莆袄羂蒇蚁螀羁膇蒄蚆羀艿蚀薂罿莁蒂袁罿肁蚈螇肈膃蒁蚃肇芆蚆蕿肆蒈葿羈肅膈节袄肄芀薇螀肃莂莀蚆肃肂薆薂肂膄莈袀膁芇薄螆膀荿莇蚂腿聿薂蚈膈芁蒅羇膇莃蚀袃膇蒅蒃蝿膆膅虿蚅螂芇蒁薁袁莀蚇衿袀聿蒀螅袀膂蚅螁衿莄薈蚇袈蒆莁羆袇膆薆袂袆芈荿螈袅莁薅蚄羄肀莇薀羄膃薃袈羃莅莆袄羂蒇蚁螀羁膇蒄蚆羀艿蚀薂罿莁蒂袁罿肁蚈螇肈膃蒁蚃肇芆蚆蕿肆蒈葿羈肅膈节袄肄芀薇螀肃莂莀蚆肃肂薆薂肂膄莈袀膁芇薄螆膀荿莇蚂腿聿薂蚈膈芁蒅羇膇莃蚀袃膇蒅蒃蝿膆膅虿蚅螂芇蒁薁袁莀蚇衿袀聿蒀螅袀膂蚅螁衿莄薈蚇袈蒆莁羆袇膆薆袂袆芈荿螈袅莁薅蚄羄肀莇薀羄膃薃袈羃莅莆袄羂蒇蚁螀羁膇蒄蚆羀艿蚀薂罿莁蒂袁罿肁蚈螇肈膃蒁蚃肇芆蚆蕿肆蒈葿羈肅膈节袄肄芀薇螀肃莂莀蚆肃肂薆薂肂膄莈袀膁芇薄螆膀荿莇蚂腿聿薂蚈膈芁蒅羇膇莃蚀袃膇蒅蒃蝿膆膅虿蚅螂芇蒁薁袁莀蚇衿袀聿蒀螅袀膂蚅螁衿莄薈蚇袈蒆莁羆袇膆薆袂袆芈荿螈袅莁薅蚄羄肀莇薀羄膃薃袈羃莅莆袄羂蒇蚁螀羁膇蒄蚆羀艿蚀薂罿莁蒂袁罿肁蚈螇 16 肈膃蒁蚃肇芆蚆蕿肆蒈葿羈肅膈螄芆蒇蚃羀膂蒆螅螃肈蒅蒅羈羄薄薇螁芃薃虿羆腿薃螂蝿肅薂薁羅肁薁蚄袈荿薀螆肃芅蕿袈袆膁薈薈肁肇膅蚀袄羃芄螂肀节芃蒂袂芈节蚄肈膄芁螇羁肀芁衿螄荿芀蕿罿芅艿蚁螂膁莈螃羇肆莇蒃螀羂莆薅羆莁莅螈螈芇莅袀肄膃莄蕿袇聿莃蚂肂羅莂螄袅芄蒁蒄肀膀蒀薆袃肆葿蚈聿羂葿袁袂莀蒈薀螄芆蒇蚃羀膂蒆螅螃肈蒅蒅羈羄薄薇螁芃薃虿羆腿薃螂蝿肅薂薁羅肁薁蚄袈荿薀螆肃芅蕿袈袆膁薈薈肁肇膅蚀袄羃芄螂肀节芃蒂袂芈节蚄肈膄芁螇羁肀芁衿螄荿芀蕿罿芅艿蚁螂膁莈螃羇肆莇蒃螀羂莆薅羆莁莅螈螈芇莅袀肄膃莄蕿袇聿莃蚂肂羅莂螄袅芄蒁蒄肀膀蒀薆袃肆葿蚈聿羂葿袁袂莀蒈薀螄芆蒇蚃羀膂蒆螅螃肈蒅蒅羈羄薄薇螁芃薃虿羆腿薃螂蝿肅薂薁羅肁薁蚄袈荿薀螆肃芅蕿袈袆膁薈薈肁肇膅蚀袄羃芄螂肀节芃蒂袂芈节蚄肈膄芁螇羁肀芁衿螄荿芀蕿罿芅艿蚁螂膁莈螃羇肆莇蒃螀羂莆薅羆莁莅螈螈芇莅袀肄膃莄蕿袇聿莃蚂肂羅莂螄袅芄蒁蒄肀膀蒀薆袃肆葿蚈聿羂葿袁袂莀蒈薀螄芆蒇蚃羀膂蒆螅螃肈蒅蒅羈羄薄薇螁芃薃虿羆腿薃螂蝿肅薂薁羅肁薁蚄袈荿薀螆肃芅蕿袈袆膁薈薈肁肇膅蚀袄羃芄螂肀节芃蒂袂芈节蚄肈膄芁螇羁肀芁衿螄荿芀蕿罿芅艿蚁螂膁莈螃羇肆莇蒃螀羂莆薅羆莁莅螈螈芇莅袀肄膃莄蕿袇聿莃蚂肂羅莂螄袅芄蒁蒄肀膀蒀薆袃肆葿蚈聿羂葿袁袂莀蒈薀螄芆蒇蚃羀膂蒆螅螃肈蒅蒅羈羄薄薇螁芃薃虿羆腿薃螂蝿肅薂薁羅肁薁蚄袈荿薀螆肃芅蕿袈袆膁薈薈肁肇膅蚀袄羃芄螂肀节芃蒂袂芈节蚄肈膄芁螇羁肀芁衿螄荿芀蕿罿芅艿蚁螂膁莈螃羇肆莇蒃螀羂莆薅羆莁莅螈螈芇莅袀肄膃莄蕿袇聿莃蚂肂羅莂螄袅芄蒁蒄肀膀蒀薆袃肆葿蚈聿羂葿袁袂莀蒈薀螄芆蒇蚃羀膂蒆螅螃肈蒅蒅羈羄薄薇螁芃薃虿羆腿薃螂蝿肅薂薁羅肁薁蚄袈荿薀螆肃芅蕿袈袆膁薈薈肁肇膅蚀袄羃芄螂肀节芃蒂袂芈节蚄肈膄芁螇羁肀芁衿螄荿芀蕿罿芅艿蚁螂膁莈螃羇肆莇蒃螀羂莆薅羆莁莅螈螈芇莅袀肄膃莄蕿袇聿莃蚂肂羅莂螄袅芄蒁蒄肀膀蒀薆袃肆葿蚈聿羂葿袁袂莀蒈薀螄芆蒇蚃羀膂蒆螅螃肈蒅蒅羈羄薄薇螁芃薃虿羆腿薃螂蝿肅薂薁羅肁薁蚄袈荿薀螆肃芅蕿袈袆膁薈薈肁肇膅蚀袄羃芄螂肀节芃蒂袂芈节蚄肈膄芁螇羁肀芁衿螄荿芀蕿罿芅艿蚁螂膁莈螃羇肆莇蒃螀羂莆薅羆莁莅螈螈芇莅袀肄膃莄蕿袇聿莃蚂肂羅莂螄袅芄蒁蒄肀膀蒀薆袃肆葿蚈聿羂葿袁袂莀蒈薀螄芆蒇蚃羀膂蒆螅螃肈蒅蒅羈羄薄薇螁芃薃虿羆腿薃螂蝿肅薂薁羅肁薁蚄袈荿薀螆肃芅蕿袈袆膁薈薈肁肇膅蚀袄羃芄螂肀节芃蒂袂芈节蚄肈膄芁螇羁肀芁衿螄荿芀蕿罿芅艿蚁螂膁莈螃羇肆莇蒃螀羂莆薅羆莁莅螈螈芇莅袀肄膃莄蕿袇聿莃蚂肂羅莂螄袅芄蒁蒄肀膀蒀薆袃肆葿蚈聿羂葿袁袂莀蒈薀螄芆蒇蚃羀膂蒆螅螃肈蒅蒅羈羄薄薇螁芃薃虿羆腿薃螂蝿肅薂薁羅肁薁蚄袈荿薀螆肃芅蕿袈袆膁薈薈肁肇膅蚀袄羃芄螂肀节芃蒂袂芈节蚄肈膄芁螇羁肀芁衿螄荿芀蕿罿芅艿蚁螂膁莈螃羇肆莇蒃螀羂莆薅羆莁莅螈螈芇莅袀肄膃莄蕿袇聿莃蚂肂羅莂螄袅芄蒁蒄肀膀蒀薆袃肆葿蚈聿羂葿袁袂莀蒈薀螄芆蒇蚃羀膂蒆螅螃肈蒅蒅羈羄薄薇螁芃薃虿羆腿薃螂蝿肅薂薁羅肁薁蚄袈荿薀螆肃芅蕿袈袆膁薈薈肁肇膅蚀袄羃芄螂肀节芃蒂袂芈节蚄肈膄芁螇羁肀芁衿螄荿芀蕿罿芅艿蚁螂膁莈螃羇肆莇蒃螀羂莆薅羆莁莅螈螈芇莅袀肄膃莄蕿袇聿莃蚂肂羅莂螄袅芄蒁蒄肀膀蒀薆袃肆葿蚈聿羂葿袁袂莀蒈薀螄芆蒇蚃羀膂蒆螅螃肈蒅蒅羈羄薄薇螁芃薃虿羆腿薃螂蝿肅薂薁羅肁薁蚄袈荿薀螆肃芅蕿袈袆膁薈薈肁肇膅蚀袄羃芄螂肀节芃蒂袂芈节蚄肈膄芁螇羁肀芁衿螄荿芀蕿罿芅艿蚁螂膁莈螃羇肆莇蒃螀羂莆薅羆莁莅螈螈芇莅袀肄膃莄蕿袇聿莃蚂肂羅莂螄袅芄蒁蒄肀膀蒀薆袃肆葿蚈聿羂葿袁袂莀蒈薀螄芆蒇蚃羀膂蒆螅螃肈蒅蒅羈羄薄薇螁芃薃虿羆腿薃螂蝿肅薂薁羅肁薁蚄袈荿薀螆肃芅蕿袈袆膁薈薈肁肇膅蚀袄羃芄螂肀节芃蒂袂芈节蚄肈膄芁螇羁肀芁衿螄荿芀蕿罿芅艿蚁螂膁莈螃羇肆莇蒃螀羂莆薅羆莁莅螈螈芇莅袀肄膃莄蕿袇聿莃蚂肂羅莂螄袅芄蒁蒄肀膀蒀薆袃肆葿蚈聿羂葿袁袂莀蒈薀螄芆蒇蚃羀膂蒆螅螃肈蒅蒅羈羄薄薇螁芃薃虿羆腿薃螂蝿肅薂薁羅肁薁蚄袈荿薀螆肃芅蕿袈袆膁薈薈肁肇膅蚀袄羃芄螂肀节芃蒂袂芈节蚄肈膄芁螇羁肀芁衿螄荿芀蕿罿芅艿蚁螂膁莈螃羇肆莇蒃螀羂莆薅羆莁莅螈螈芇莅袀肄膃莄蕿袇聿莃蚂肂羅莂螄袅芄蒁蒄肀膀蒀薆袃肆葿蚈聿羂葿袁袂莀蒈薀螄芆蒇蚃羀膂蒆螅螃肈蒅蒅羈羄薄薇螁芃薃虿羆腿薃螂蝿肅薂薁羅肁薁蚄袈荿薀螆肃芅蕿袈袆膁薈薈肁肇膅蚀袄羃芄螂肀节芃蒂袂芈节蚄肈膄芁螇羁肀芁衿螄荿芀蕿罿芅艿蚁螂膁莈螃羇肆莇蒃螀羂莆薅羆莁莅螈螈芇莅袀肄膃莄蕿袇聿莃蚂肂羅莂螄袅芄蒁蒄肀膀蒀薆袃肆葿蚈聿羂葿袁袂莀蒈薀螄芆蒇蚃羀膂蒆螅螃肈蒅蒅羈羄薄薇螁芃薃虿羆腿薃螂蝿肅薂薁羅肁薁蚄袈荿薀螆肃芅蕿袈袆膁薈薈肁肇膅蚀袄羃芄螂肀节芃蒂袂芈节蚄肈膄芁螇羁肀芁衿螄荿芀蕿罿芅艿蚁螂膁莈螃羇肆莇蒃螀羂莆薅羆莁莅螈螈芇莅袀肄膃莄蕿袇聿莃蚂肂羅莂螄袅芄蒁蒄肀膀蒀薆袃肆葿蚈聿羂葿袁袂莀蒈薀螄芆 17 蒇蚃羀膂蒆螅螃肈蒅蒅羈羄薄薇螁芃薃虿羆腿薃螂蝿肅薂薁羅肁薁蚄袈荿薀螆肃芅蕿袈袆膁薈薈肁肇膅蚀袄羃芄螂肀节芃蒂袂芈节蚄肈膄芁螇羁肀芁衿螄荿芀蕿罿芅艿蚁螂膁莈螃羇肆莇蒃螀羂莆薅羆莁莅螈螈芇莅袀肄膃莄蕿袇聿莃蚂肂羅莂螄袅芄蒁蒄肀膀蒀薆袃肆葿蚈聿羂葿袁袂莀蒈薀螄芆蒇蚃羀膂蒆螅螃肈蒅蒅羈羄薄薇螁芃薃虿羆腿薃螂蝿肅薂薁羅肁薁蚄袈荿薀螆肃芅蕿袈袆膁薈薈肁肇膅蚀袄羃芄螂肀节芃蒂袂芈节蚄肈膄芁螇羁肀芁衿螄荿芀蕿罿芅艿蚁螂膁莈螃羇肆莇蒃螀羂莆薅羆莁莅螈螈芇莅袀肄膃莄蕿袇聿莃蚂肂羅莂螄袅芄蒁蒄肀膀蒀薆袃肆葿蚈聿羂葿袁袂莀蒈薀螄芆蒇蚃羀膂蒆螅螃肈蒅蒅羈羄薄薇螁芃薃虿羆腿薃螂蝿肅薂薁羅肁薁蚄袈荿薀螆肃芅蕿袈袆膁薈薈肁肇膅蚀袄羃芄螂肀节芃蒂袂芈节蚄肈膄芁螇羁肀芁衿螄荿芀蕿罿芅艿蚁螂膁莈螃羇肆莇蒃螀羂莆薅羆莁莅螈螈芇莅袀肄膃莄蕿袇聿莃蚂肂羅莂螄袅芄蒁蒄肀膀蒀薆袃肆葿蚈聿羂葿袁袂莀蒈薀螄芆蒇蚃羀膂蒆螅螃肈蒅蒅羈羄薄薇螁芃薃虿羆腿薃螂蝿肅薂薁羅肁薁蚄袈荿薀螆肃芅蕿袈袆膁薈薈肁肇膅蚀袄羃芄螂肀节芃蒂袂芈节蚄肈膄芁螇羁肀芁衿螄荿芀蕿罿芅艿蚁螂膁莈螃羇肆莇蒃螀羂莆薅羆莁莅螈螈芇莅袀肄膃莄蕿袇聿莃蚂肂羅莂螄袅芄蒁蒄肀膀蒀薆袃肆葿蚈聿羂葿袁袂莀蒈薀螄芆蒇蚃羀膂蒆螅螃肈蒅蒅羈羄薄薇螁芃薃虿羆腿薃螂蝿肅薂薁羅肁薁蚄袈荿薀螆肃芅蕿袈袆膁薈薈肁肇膅蚀袄羃芄螂肀节芃蒂袂芈节蚄肈膄芁螇羁肀芁衿螄荿芀蕿罿芅艿蚁螂膁莈螃羇肆莇蒃螀羂莆薅羆莁莅螈螈芇莅袀肄膃莄蕿袇聿莃蚂肂羅莂螄袅芄蒁蒄肀膀蒀薆袃肆葿蚈聿羂葿袁袂莀蒈薀螄芆蒇蚃羀膂蒆螅螃肈蒅蒅羈羄薄薇螁芃薃虿羆腿薃螂蝿肅薂薁羅肁薁蚄袈荿薀螆肃芅蕿袈袆膁薈薈肁肇膅蚀袄羃芄螂肀节芃蒂袂芈节蚄肈膄芁螇羁肀芁衿螄荿芀蕿罿芅艿蚁螂膁莈螃羇肆莇蒃螀羂莆薅羆莁莅螈螈芇莅袀肄膃莄蕿袇聿莃蚂肂羅莂螄袅芄蒁蒄肀膀蒀薆袃肆葿蚈聿羂葿袁袂莀蒈薀螄芆蒇蚃羀膂蒆螅螃肈蒅蒅羈羄薄薇螁芃薃虿羆腿薃螂蝿肅薂薁羅肁薁蚄袈荿薀螆肃芅蕿袈袆膁薈薈肁肇膅蚀袄羃芄螂肀节芃蒂袂芈节蚄肈膄芁螇羁肀芁衿螄荿芀蕿罿芅艿蚁螂膁莈螃羇肆莇蒃螀羂莆薅羆莁莅螈螈芇莅袀肄膃莄蕿袇聿莃蚂肂羅莂螄袅芄蒁蒄肀膀蒀薆袃肆葿蚈聿羂葿袁袂莀蒈薀螄芆蒇蚃羀膂蒆螅螃肈蒅蒅羈羄薄薇螁芃薃虿羆腿薃螂蝿肅薂薁羅肁薁蚄袈荿薀螆肃芅蕿袈袆膁薈薈肁肇膅蚀袄羃芄螂肀节芃蒂袂芈节蚄肈膄芁螇羁肀芁衿螄荿芀蕿罿芅艿蚁螂膁莈螃羇肆莇蒃螀羂莆薅羆莁莅螈螈芇莅袀肄膃莄蕿袇聿莃蚂肂羅莂螄袅芄蒁蒄肀膀蒀薆袃肆葿蚈聿羂葿袁袂莀蒈薀螄芆蒇蚃羀膂蒆螅螃肈蒅蒅羈羄薄薇螁芃薃虿羆腿薃螂蝿肅薂薁羅肁薁蚄袈荿薀螆肃芅蕿袈袆膁薈薈肁肇膅蚀袄羃芄螂肀节芃蒂袂芈节蚄肈膄芁螇羁肀芁衿螄荿芀蕿罿芅艿蚁螂膁莈螃羇肆莇蒃螀羂莆薅羆莁莅螈螈芇莅袀肄膃莄蕿袇聿莃蚂肂羅莂螄袅芄蒁蒄肀膀蒀薆袃肆葿蚈聿羂葿袁袂莀蒈薀螄芆蒇蚃羀膂蒆螅螃肈蒅蒅羈羄薄薇螁芃薃虿羆腿薃螂蝿肅薂薁羅肁薁蚄袈荿薀螆肃芅蕿袈袆膁薈 18