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甲硝唑及其前体药物在实验动物中的药物动力学研究.doc

甲硝唑及其前体药物在实验动物中的药物动力学研究

只是也许会幸福
2019-05-03 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《甲硝唑及其前体药物在实验动物中的药物动力学研究doc》,可适用于医药卫生领域

甲硝唑及其前体药物在实验动物中的药物动力学研究摘要:采用高效液相色谱法测定实验动物血浆中甲硝唑含量,研究甲硝唑及其前体药物的药物动力学特点。结论为甲硝唑口服时的药动学模型为一室模型,甲硝唑口服,灌胃,腹腔注射均可以被很好的吸收,甲硝唑前体药物在动物血浆中水解迅速,且不改变原有的药动学特征。动物体内甲硝唑及其前体药物的药动学研究对于指导动物临床用药具有重要作用。关键词:甲硝唑药物动力学甲硝唑前体药物甲硝唑(Metronidazole,MTZ)是人工合成的硝基咪唑类化合物,具有广谱杀菌作用,特别是对厌氧菌有强大的杀菌作用,临床上广泛用于抗阿米巴原虫、抗滴虫及厌氧菌感染。目前主要通过紫外分光光度法和高效液相色谱法(HPLC)来测定给药动物组织中甲硝唑含量,为甲硝唑体内药动学研究提供了可靠、简便的检测手段。一甲硝唑在不同动物中药物动力学研究甲硝唑在家兔体内的药动学表现取只健康家兔口服gkg甲硝唑后,分别在,,,,,,,,,,,,min同时采血和脑脊液,经处理分别测得兔血和脑脊液的药时曲线,经计算机拟合为一室模型。甲硝唑血清与脑脊液药代动力学参数比较后得,甲硝唑在脑脊液中达峰时间比在血清中达峰时间滞后min,峰浓度之比为:,表观分布容积之比为:。可见甲硝唑可以通过血脑屏障,可用于脑部肿瘤放射治疗增效剂,但是如果用量过大可能会引起神经系统损害【】。甲硝唑在大鼠体内的药物动力学研究将SD大鼠食管结扎后经口腔给予含甲硝唑的牙膏,与给药后,,,,,,h采血,应用高效液相色谱法测定血中甲硝唑的含量。结果显示经口腔给药后,h血清中即可测得甲硝唑μgnl,说明甲硝唑可经口腔黏膜吸收。血清药时曲线拟合表明甲硝唑符合一级吸收一室模型,与灌胃大鼠相同剂量的甲硝唑相比所显示的动力学趋势是相似的。处理后的各项药动学参数表明,甲硝唑在大鼠体内分布较快,约h吸收相即基本结束,表明消除也较快。经胃肠吸收的甲硝唑动力学中,半数吸收时间t(Ka)高于经口腔吸收的(Kel)也明显高于经口腔吸收的大鼠。说明口腔对甲硝唑大鼠,消除半衰期t的吸收不如胃肠吸收好。另外口腔给药的血药达峰时间比胃肠给药的要早,达峰浓度低于胃肠给药,表明甲硝唑进入人体内相对较少,可被酶类充分分解【】。大鼠按mgg体重腹腔注射甲硝唑,设定时间点min,min,h,h,h,h,h,h,h,h。分别在不同时间点处死大鼠,取血及牙龈牙髓牙槽骨组织,每个时间点只大鼠,利用高效液相色谱法测定药物浓度。血液及各组织均可检测到甲硝唑原形药物,甲硝唑血药浓度在min时达到最高,为±μgml牙龈中药物浓度在min时达到最高,为±μgg而牙髓和牙槽骨中甲硝唑浓度在h时到达到最高,分别为±μgg和±μgg。结果显示大鼠腹腔注射甲硝唑后,口腔各组织药物浓度峰值大小及达峰时间不同,但均能达到有效抑菌浓度。【】甲硝唑在猫体内的药物动力学研究取只重±kg的成年猫,每只猫单剂量静脉注射mgkg甲硝唑或口服mlkg甲硝唑苯甲酸盐(mlkg甲硝唑碱)。将采集的系列血浆样品用高效液相色谱法(HPLC)检测。甲硝唑的全身吸收率是个变量(为±),在±h时达到峰值±μgml。静脉注射甲硝唑的半衰期为h,口服的半衰期为h。体清除率很低为mlhkgmlkgmin,表观分布容积(稳态)为±lkg。【】这项研究表明口服甲硝唑可以被很好的吸收。只猫口服甲硝唑苯甲酸的平均全身吸收率是,但是变数很大(在到之间)。这个数值与其他物种的相似,在人中生物利用度通常>,狗的在到之间,马的在到之间。我们期望甲硝唑苯甲酸的吸收率低一点,因为它比甲硝唑亲脂性更好,但是我们的数据不支持这一点。二甲硝唑前体药物在动物体内的药物动力学甲硝唑磷酸酯钾在家兔体内的药物动力学研究甲硝唑磷酸酯钾(potassiummetronidazolephosphate,PMP)是甲硝唑(metronidazole,MTZ)的前体药物。取只健康家兔,体重(±)kg,雌雄兼有,耳静脉注射(iv)或臀部肌肉注射(im)甲硝唑磷酸酯钾mgkg或甲硝唑mgkg。iv组在给药后min,min,min,min,min,min,h,h,him组在给药后min,min,min,min,min,h,h,h,h,h采血,用HPLC法检测。结果显示,家兔静脉注射PMP后血浆中可同时测出PMP和MTZ两条药时曲线,二者皆符合二室开放模型,PMP药时曲线分布相下降极快(t=min)。α本实验中可同时测出MTZ可以说明PMP被血中的酯酶迅速水解释放出MTZ。此外,PMP本身的消除及分布可能也是PMP快速下降的另一原因【】。PMP释放出的MTZ药时曲线与ivMTZ的药时曲线末端相消除率接近,说明二者皆表现为MTZ的消除。imPMP和MTZ后,二者的MTZ药时曲线比较,前者的AUC比后者的低,其原因可能是由于尚有部分PMP未转化为MTZ。甲硝唑琥珀酸酯在兔体内的药物动力学研究取大耳白兔只,体重(±)kg,雌雄兼有,经耳静脉注射给甲硝唑琥珀酸酯水溶液(mgkg),给药后min,min,min,min,h,h,h,h,h,h,h静脉采血ml,用高效液相色谱法(HPLC)测定血药浓度。结果表明,甲硝唑琥珀酸酯进入图体内后,迅速水解成甲硝唑,然后进一步分布,代谢,消除,甲硝唑琥珀酸酯的药动学参数与甲硝唑药动学参数一致,未改变甲硝唑原有的药动学特征【】。大量研究表明,甲硝唑口服吸收迅速,h吸收,达峰浓度在h,持续有效浓度在h以上。甲硝唑经吸收后广泛分布于胃肠,肝,肾,肺,子宫肌,牙髓等组织,在各种体液中如唾液、羊水、尿、胆汁、乳汁和腹腔中能迅速达到治疗浓度。甲硝唑的主要代谢途径是侧链脂肪族被氧化和羟化或呈硫酸酯和葡萄糖醛酸的结合物,甲硝唑以的原型及代谢物主要通过肾脏排泄。甲硝唑与血清蛋白结合率低,大多数以游离型存在于血浆中,因其分子量小,它能迅速透过组织细胞膜和致病菌细胞膜发挥其作用。同时,甲硝唑前体药物在动物血浆中水解迅速,且不改变原有的药动学特征。参考文献:周宏兵,张烜吗,李伟,陈坚反相高效液相色谱法测定兔血清和脑脊液甲硝唑浓度和药代动力学参数的研究药物分析杂志,辛显桐,刘克明,王虹,张明月,支秀珍甲硝唑经口腔吸收在大鼠体内的代谢动力学环境与健康杂志年月第卷第期张佳莉,刘洪臣,吴霞,顾斌腹腔注射甲硝唑后大鼠血清和各种口腔组织中药物浓度的测定中华老年口腔医学杂志,年月第卷第期IvanaSekis,KerryRamstead,MarkRishniw,WayneSSchwark,SeanPMcDonough,RichardEGoldstein,MarkPapich,KennethWSimpsonSingledosepharmacokineticsandgenotoxicityofmetronidazoleincatsJournalofFelineMedicineSurgery,Volume,Issue,February,Pages贾海鹰,郭智,谢军,爱民,郭文华甲硝唑磷酸酯钾的家兔药物动力学研究内蒙古医学院学报,年月,第卷第一期杜智敏,刘影,张波,曲福军甲硝唑琥珀酸酯在兔体内的药动学中国要学杂志年月第卷第期TungHuTsai,YenFeiChenPharmacokineticsofmetronidazoleinratblood,brainandbilestudiedbymicrodialysiscoupledtomicroboreliquidchromatographyJournalofChromatographyA,Volume,Issues,February,Pages继续阅读

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