鱼腥草的化学成分及药理作用研究进展1

鱼腥草的化学成分及药理作用研究进展1 1 鱼腥草的化学成分及药理作用研究进展 姜韵，卢燕，陈道峰 复旦大学 药学院，上海(200032) E-mail: luyan@fudan.edu.cn 摘 要:鱼腥草为传统清热解毒中药，也是一种不可多得的药食两用资源，含挥发油、黄酮、 生物碱、多糖等化学成分，具有抗菌、抗病毒、抗炎、调节免疫、抗氧化等作用。近年来鱼 腥草在防治 SARS、流感等方面表现出较强的优势和开发潜力。本文对鱼腥草化学及生物活 性的有关文献资料进行了综述，为鱼腥草的深入研究与开发利用提供参考。 关键词:鱼腥草;化学成分;药理作用 1(引言 [1][2]、猪鼻孔、九莲草等，为三白草科蕺菜属植 鱼腥草，又名侧耳根、臭根草、鱼鳞草 物蕺菜 Houttuynia cordata Thunb.的干燥地上部分，性辛，味微寒，归肺经，具有清热解毒、 [3]消痈排脓、利尿通淋等功能，用于治疗肺痈吐脓、痰热喘咳、热淋、热痢、痈肿疮毒等症， [4]主要分布于我国中部、东南部及西南各省。在当前甲型 H1N1 流感全球蔓延的形势下，清 热解毒等中药越来越受到人们的广泛关注。鱼腥草在 2003 年曾被国家中医药管理局推荐为 用于防治重症非典型性肺炎(SARS)的 8 种中药之一，在临床应用中显著地改善了患者的免 [5]疫能力，同时毒副作用也较小，2005 版《人禽流感诊疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 》的基本方药中也包括鱼腥草 [6]，药理研究表明其对多种流感病毒具有较强的抑制作用，临床上对于肺炎、急性上呼吸道 感染等感染性疾病具有明显疗效，已被国家卫生部正式确定为“既是药品，又是食品”的极具 开发潜力的资源之一。本文就近年来鱼腥草化学成分及药理作用的研究概况作一综述。 2. 化学成分的研究 2.1 挥发油 不同学者从多方面研究了鱼腥草挥发油，已鉴定出了 50 多种化学成分，其中癸酰乙醛 (decanoyl acetaldehyde)、甲基正壬酮(methyl-n-nonylketone)、月桂醛(laurinaldehyde)等为抗菌、 抗病毒的主要药效成分，癸酰乙醛与月桂醛还是该植物特殊气味的主要来源。鱼腥草中的其 他挥发油成分还包括丁香烯(caryophellene)、1,8-按叶素(1,8-cineol)、柠檬烯(limonene)、α- 蒎烯(α-pinene) 、芳樟醇(linalool)、龙脑醇乙酸(bornylacetate) 、罗勒烯(ocimene) 、月桂烯 [7](myrcene)及邻、对、间苯甲酚(o-, m-, p-cresol)等。现人工合成了其中主要成分癸酰乙醛的 [8]亚硫酸加成物，称为合成鱼腥草素，克服了癸酰乙醛易聚合不稳定的缺点，可供药用。 [9][10][11]研究表明，鱼腥草挥发油的含量、种类等与采收季节、提取工艺、采集居群等因 素相关。茎、叶、花不同部位的挥发油成分种类相近，但含量有明显差异，分别为:茎 0.06%， [12]叶 0.08%，花 0.28%。各产地人工栽培的鱼腥草挥发油中甲基正壬酮、4-松油醇、癸酸、 蒎烯、龙脑醇乙酸等主要成分的总含量基本一致，但在穗产及清远产的鱼腥草未检出抗菌活 [13]性成分癸酰乙醛。 1本课题得到高等学校博士学科点专项科研基金(新教师基金)项目(20070246094)、国家自然科学基金 (30801508)和上海市科委中药现代化专项基金(08DZ1971202)的资助。 - 1 - O O O CHH 3 甲基正壬酮(2-undecanone)α-蒎烯(pinene) 癸酰乙醛(decanoyl acetaldehyde) 2.2 黄酮 鱼腥草含有槲皮素(quercetin)、槲皮苷(quercitrin)、金丝桃苷(hyperin)、阿福豆苷(afzerin)、 [14-15][16]芦丁(rutin)、异槲皮苷(isoquercitrin)、瑞诺苷(reynoutrin)等，以及广寄生苷(avicularin)、 槲 皮 素 -3-O-β-D- 半 乳 糖 -7-O-β-D- 葡 萄 糖 苷 ( quercetin-3-O-β-D-galactoside-7-O-β-D-glucopyranoside, A ) 、槲皮 素 -3-O-α-D- 鼠李糖 -7-O-β-D-葡萄糖苷(quercetin-3-O-α-L-rhamnopyranosyl-7-O-β-D-glucopyranoside, B)、山奈 [17]酚-3-O-β-D-[α-L-吡喃鼠李糖(1-6)]吡喃葡萄糖苷(kaempferol-3-O-β-robinobinoside, C)等黄 [18-20]酮类成分，含量约为 23%~45%，其中以槲皮素含量最高，且具有抗炎、抗过敏等作用 [21-22] 。 quercetin: R=OH, R=OH, 1 2 OH quercitrin: R=OH R=Rha, R=OH, 312 R=H R=Gal, R=OH, hyperin: 312 R=OH R=Rha, R=0H, afzelin: 312RO 2 R=H rutin: 3 1 2 3 RR =α-L-rha-(1-6)β-D-g lc, R =OH, R =OH 3 isoquercitrin:R =Glc, R =OH, R =OH1 2 3 reynoutrin: R=xyl, R=OH, R=OH 123 avicularin: R=Ara, R=OH, R=OH R 1231 A: R=Gal, R=glc, R=OH 123OH O R=Rha, R=glc, R=OH B: 123 C: R=α-L-rha-(1-6)β-D-g lc, R=OH, R=H 123 2.3 生物碱 鱼腥草中所含生物碱种类较多，主要有阿朴啡类生物碱:头花千金藤二酮(cepharadione B, 1)、去甲头花千金藤二酮(norcepharadione B, 2)和 7-氯-6-去甲基头花千金藤二酮 B [23-24](7-chlora-6-methylcepharadione B, 3)，吡啶类生物碱:马兜铃酸内酰胺 B(aristolactam [24]B, 4)、马兜铃酸内酰胺 A ?(aristolactam A ?, 5)和胡椒内酰胺(piperolactam A, 6)， 另 外还包 括 2- 壬基 -5- 癸 酰吡啶 ( 2-nonyl-5-decanoyl pyridine, 7 )、 3,5- 二癸酰 吡啶 [23] ( 3,5-didecanoylpyridine, 8 ) 、 3,5- 二十二烷酰 基 -4- 壬基 -1,4- 二氢吡啶 (3,5-didodecanoyl-4-nonyl-1,4-dihydropyridine)、3-癸酰基-4-壬基-5-十二烷酚基-1,4-二氢吡 啶(3-decanoyl-4-nonyl-5-dodecanoyl-1,4-dihydropyridine)、1,3,5-三癸酰基苯(1,3,5-tridecanoyl [25][14]benzene)、二氢吡啶(dihydropyridine)、蕺菜碱(cordarine)以及 2 个同分异构体: [26]顺、反-N-(4-羟基苯乙烯基)苯甲酰胺(trans/cis-N-(4-hydroxystyryl)-benzamide)。 - 2 - O O O RR 1 2H O NH R N-R2 3 (CH)CH RR283 2 1 R4 RN 1 1: R=R=OCH, R=CH, R=H 4: R=OH, R= OCH 7: R=CH(CH), R= CO(CH)CH 1 233341 23132322832: R=R=OCH, R= R=H 5: R=R=OCH 1 23348: R=H, R=CO(CH)CH 1 2312 2833: R=R=OCH, R=H, R=Cl 1 23346: R=OCH, R=OH 1 32 2.4 酚类化合物 [27]鱼腥草中发现的酚类化合物主要有 3,4-二羟基苯甲酸(3,4-dihydroxybenzoic acid)、 [28][29]4-羟基苯甲酸甲酯(4-hydroxybenzoic acid methyl ester)、绿原酸(chlorogenic acid)、 [30]根皮素-2-O-D-葡萄糖，以及绿原酸甲酯(chlorogenic methyl ester)、4-羟基-4[3’-(β-D-葡 萄糖 ) 亚丁基 ]-3,5,5- 三甲 基 -2- 环己稀 -1- 醇 {(E)-4-hydroxy-4-[3’-(β-D-glucopyrano-syloxy) butylidene]-3,5, 5-trimethyl-2-cyclohexen-l-one} 、2-(3,4-二羟基)-苯乙基-β-D-葡萄糖苷[β-D –glucopyranoside, 2-(3, 4-dihydroxyphenyl) ethyl] 、对羟基苯乙醇 -β-D- 葡 萄糖苷 ( p-hydroxyphenethyl-β-D -glucoside)和 4-β-D-葡萄糖-3-羟基苯甲酸[4-(β-D-glucopyranosyloxy) [31]-3-hydroxy-benzoic acid]等。 2.5 多糖类化合物 鱼腥草水溶性多糖对羟自由基和超氧自由基具有明显的清除作用，含量为 15.7~20.3%， [32]主要由葡萄糖、果糖、阿拉伯糖、半乳糖、木糖、鼠李糖等组成。 2.6 其他类成分 鱼腥草中尚含有一些有机酸及脂肪酸:棕榈酸、亚油酸、硬脂酸、油酸、癸酸、十烷酸、 [33][34]辛酸等，氨基酸:谷氨酸、天门冬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸等，甾醇:豆甾醇、菜豆 [35][36]醇、β-谷甾醇、菠菜甾醇，维生素:维生素 B、维生素 B1、维生素 C ，以及铁、锰等 [35]微量元素和氯化钾、硫酸钾等无机盐成分。 3. 药理作用研究 3.1 抗菌作用 鱼腥草中的癸酰乙醛为抗菌的有效成分，对卡他球菌、溶血性链球菌、流感杆菌、肺炎 [37]双球菌和金黄色葡萄球菌有明显的抑制作用。癸酰乙醛的同系物对革兰氏阳性菌和阴性 菌的细胞膜功能(通透性、脂质流动性和蛋白质形成)有一定的抑制作用，其起效浓度为 [38] 800µg/ml。 鱼腥草的甲醇提取物对于蜡样芽胞杆菌、金黄色葡萄球菌具有一定的抑制作用，其抑制 - 3 - 区域直径分别达到了 5.0 和 6.0mm，而对于单核细胞增多性李司忒氏菌、大肠杆菌和鸭沙门[39]氏菌的抑制作用不明显，抗菌作用的强度可能也和酚类化合物的含量有关。 鱼腥草多糖 提取物对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的抑制作用较强，最小抑菌浓度(MIC) [40] 为 5mg/ml;对变形杆菌和枯草芽孢杆菌的抑菌作用较弱，MIC 为 30mg/ml。鱼腥草的水提物在 1mg/ml 的浓度下即可显著减小 A. sacchari M001 和 C. funicola M002 这两种真菌菌株 [41]直径，其 80%的甲醇提取物在浓度为 10mg/kg 时可完全抑制这两种菌株。 3.2 抗病毒作用 鱼腥草在抗流感病毒方面具有明显优势。鱼腥草非挥发油部分腹腔注射、灌胃预防给药 [42]后对感染流感病毒 FM1 的小鼠有明显的治疗作用，但挥发油部分没有效果。100µg/ml 和 10µg/ml 的槲皮素-3-鼠李糖对于流感 A/WS/33 病毒的抑制率分别为 86%和 49%，其 机制 综治信访维稳工作机制反恐怖工作机制企业员工晋升机制公司员工晋升机制员工晋升机制图 可能是该化合物影响了由病毒引起的细胞病变(CPE)、减少了病毒 mRNA 合成，但并不作用于 [43]病毒颗粒。鱼腥草注射液在体外细胞实验中具有抑制甲 1 型流感病毒及抗靶细胞凋亡作 [44]用。进一步研究表明，鱼腥草注射液可抑制甲 1 型流感病毒核蛋白基因的表达，鱼腥草 [45]抗流感的分子机制可能是阻断了靶细胞配体分子和破坏核糖核蛋白的形成。 鱼腥草蒸馏液对于?型单纯疱疹病毒(herpes simplex virus type ?)以及 HIV-1 具有直接 [46]的抑制作用，同时对宿主没有毒性。也有研究证明鱼腥草水提物对于?型单纯疱疹病毒 [47](herpes simplex virus type ?)具有较强的抑制作用 。鱼腥草注射液(河南信阳大别山制药 [48]厂)对出血热病毒(EHFV) 也有一定的抑制作用。 鱼腥草中抗猪流行性腹泻病毒的活性组分主要为正己烷部位(IC=4.5?0.53µg/ml)和乙 50 酸乙酯部位(IC=4.8?0.37µg/ml);槲皮素-7-鼠李糖活性极强(IC=0.014?0.005µg/ml)，洋芹 5050 素和槲皮素也具有一定的抗该病毒活性(IC=0.1?0.1µg/ml 和 1.7?0.8µg/ml)。槲皮素-7-鼠李 50 糖 也能在一 定程度上 抑制相关 病毒 TGEV 和 PRCV (IC=55.09?0.8µg/ml 和50[49]59.76?5.70µg/ml)。 pro200µg/ml 及以上浓度的鱼腥草水提物可显著抑制 SARS-CoV 3C 样蛋白酶(3CL)的活 性;剂量达到 1000µg/ml 时，抑制率可达到 50%。50-800µg/ml 浓度的鱼腥草水提物能显著 地降低 RNA 依赖性 RNA 聚合酶(RdRp)活性，在浓度为 800µg/ml 时 RdRp 活性可下降至 [50] 26%。 3.3 抗炎作用 鱼腥草素能显著抑制巴豆油、二甲苯所致小鼠耳肿胀;对 HAc 所致腹腔毛细血管通透 性增高也有明显的抑制作用;灌胃给药还可以减少醋酸所致的小鼠扭体反应，延长镇痛反应 [51]潜伏期，拮抗甲醛致痛作用。鱼腥草乙醇提取物对于由短小棒状杆菌(Propionibacterium 一定的抑制效果(IC=32.53µg/ml)。机制研究发现，鱼腥草醇提物可 acnes)引发的炎症具有50[52]减少活性氧簇(ROS)的释放、抑制前炎症细胞因子(TNF-α)的生成。 口服 50-200mg/kg 槲皮素可抑制角叉菜、糊精、组胺、5-羟色胺和缓激肽诱导的大鼠后 爪水肿，并呈剂量依赖关系，200mg/kg 可抑制热水诱导的烫伤肿，表明槲皮素对急性炎症 [53]具有抑制作用。 环氧合酶(COX)是催化花生四烯酸(AA)生成一系列前列腺素和血栓素反应的重要酶系 [54]。鱼腥草的己烷和氯仿提取物对COX 有很强的抑制活性，浓度 50mg/L 的提取物可达到 98%以上的抑制率，从鱼腥草中活性导向分离得到的 4,5-二氢阿朴酚对 COX 具有较好的抑 - 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