解读GB_T16886_医疗器械生物学评价_系列标准_由少华

15《中国医疗器械信息》2005年第11卷第1期Vol11No1法规StandardandTsting文章编号：10066586(2005)01001505中图分类号：F720文献标识码：A引言GBT16886《医疗器械生物学评价》系列 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 为等同转化ISO10993系列标准，自1997年开始发布，至2004年已陆续发布16个部分这16部分标准构成了我国医疗器械生物学评价与试验的完整的标准体系，为国家相关法规的贯彻执行提供了技术性支持，使我国的医疗器械生物学评价内容与方法与世界接轨，在保障医疗器械在人体上的安全应用、促进国际贸易方面发挥了重要作用一直以来，如何正确理解实施GBT16886系列标准是医疗器械生物学评价与检验人员和医疗器械制造商所共同关注的问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 从近几年的实施情况看，业内人士对标准仍存有不同程度的误解有鉴于此，为了更好地贯彻实施GBT16886系列标准，本文将从实际应用的角度，在系统介绍GBT16886系列标准的同时，主要针对标准实施中存在的误区、以及应注意的一些问题展开讨论1GBT16886《医疗器械生物学评价》系列标准组成(1)GBT168861－2001医疗器械生物学评价第1部分：评价与试验ISO109931:1997）(2)GBT168862－1997医疗器械生物学评价第2部分：动物保护要求ISO109932:1992）(3)GBT168863－1997医疗器械生物学评价第3部分：遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验ISO109933:1992）(4)GBT168864－2003医疗器械生物学评价第4部分：与血液相互作用试验选择ISO109934:2002）(5)GBT168865－2003医疗器械生物学评价第5部分：体外细胞毒性试验ISO109935:1999）(6)GBT168866－1997医疗器械生物学评价第6部分：植入后局部反应试验ISO109936:1994）(7)GBT168867－2001医疗器械生物学评价第7部分：环氧乙烷灭菌残留量ISO109937:1995）(8)GBT168869－2001医疗器械生物学评价第9部分：潜在降解产物的定性和定量框架ISO109939:1999）(9)GBT1688610－200X1医疗器械生物学评价第10部分：刺激与迟发型超敏反应试验ISO1099310:2002）(10)GBT1688611－1997医疗器械生物学评价第11部分：全身毒性试验ISO1099311:1993）(11)GBT1688612－200X1医疗器械生物学评价第12部分：样品制备与参照样品ISO1099312:2002）(12)GBT1688613－2001医疗器械生物学评价第13部分：聚合物医疗器械的降解产物的定性与定量ISO1099313:1998）解读GBT16886《医疗器械生物学评价》系列标准由少华国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心济南250013）内容提要：本文从实际应用的角度，在系统介绍GBT16886系列标准的同时，主要针对标准实施中存在的误区、以及应注意的一些问题展开讨论关键词：GBT16886系列标准医疗器械生物学评价收稿日期：20040704作者简介：由少华，高级工程师，GBT16886系列标准主要起草人ExplanationofGBT16886“BiologicalEaluationofMdicalDic”SrisStandardsYOUShaohuaSFDAJinanQualitySupisionandInspctionCntrforMdicalDic(Jinan250013)Abstract：Fromthpointofiwofpracticalapplication,GBT16886srisstandardswassystmlyintroducdinthispapr,withdiscussionmainlyonrrorsandpointsforattntioninstandard’simplmntationKywords：GBT16886srisstandards,BiologicalEaluationofMdicalDicDOI:1015971jcnkicmdi200501008《中国医疗器械信息》2005年第11卷第1期Vol11No116法规StandardandTsting(13)GBT1688614－2003医疗器械生物学评价第14部分：陶瓷降解产物的定性与定量ISO1099314:2001）(14)GBT1688615－2003医疗器械生物学评价第15部分：金属与合金降解产物的定性与定量ISO1099315:2000）(15)GBT1688616－2003医疗器械生物学评价第16部分：降解产物和可溶出物的毒代动力学研究 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 ISO1099316:1997）(16)GBT1688617－200X1医疗器械生物学评价第17部分：可沥滤物允许限量的建立ISO1099317:2002）2GBT16886中的指导性标准介绍GBT168861《评价与试验》给出了医疗器械生物学评价基本原则、医疗器械分类与生物学评价试验选择原理，是GBT16886系列标准中的一份纲领性的标准，对于GBT16886系列标准的应用具有重要的指导作用应该注意的是，GBT168861是一项医疗器械生物学评价的指导性标准，而不是一份医疗器械生物学试验的项目清单对标准中表1和表2所列试验项目，不应简单理解为应试验的项目，而是应考虑评价的项目这是标准实施中最常见的误解之一，为此ISOTC194在1997年修订标准时特地将标准名称由《试验选择指南》改为《评价与试验》，并给出了医疗器械生物学评价流程图，其目的就是要说明医疗器械生物学评价是建立在对器械综合信息的分析与相关生物学试验结果基础上的一种总体生物学评价标准的第6章中指出：评价可包括经验研究和实际试验如果器械具有可论证的使用史，采用这样的评价，可以不必再进行试验还指出：由于医疗器械的多样性，对任何一种器械而言，所确定的各种试验并非都是必须的或可行的，要根据器械的具体情况考虑应做的试验，表中未提到的其他试验也可能是必须做的由此我们可得出这样的结论：并非必须进行标准中给出的全部试验或仅限于给出的这些试验，而应根据器械的具体情况综合分析确定适宜的检验项目举例说明：例⑴：一种采用从未在医疗器械中应用过的新材料制造的心脏起搏器，按其接触人体的性质和时间归类为持久性与组织接触植入器械，按照标准中表1和表2给出的评价项目，应考虑对器械进行细胞毒性、致敏、遗传毒性、植入、慢性毒性、致癌性等几方面的评价但考虑到该器械的应用特性，以及所用材料无临床应用史、未做过任何生物学试验的具体情况，还宜再增加急性全身毒性和皮内反应方面的评价经文献资料分析后确定进行细胞毒性、致敏、急性全身毒性、皮内反应、遗传毒性和植入试验，不进行慢性毒性和致癌性试验理由是：现有的慢性毒性试验采用口服、皮肤或吸入给药的方式，与心脏起搏器的接触途径不同，这方面的评价可以通过植入试验的扩展观测项目如增加血液学、尿液、生化指标和重要器官病理学方面的检测）来补充；致癌性试验则通常可从遗传毒性试验的评价中得出结论，如证实无遗传毒性一般预示无致癌性，同时经查阅文献该材料无致癌性的报道例⑵：一种心脏起搏器导线，采用新材料制造电极，按其接触人体的性质和时间归类为持久性与组织血液接触植入器械，应考虑表1和表2中给出的全部评价项目经过对相关信息分析后认为，该器械材料有临床应用史和证实其安全性的资料、有持久植入的参考文献、与其他制造商同类产品所用材料相同并制造过程中没有改变材料，在这种情况下确定只进行致敏、急性全身毒性、皮内反应、植入和血液相容性试验理由是：从器械的临床应用史和急性全身毒性的检测结果中得出不必进行亚慢性和慢性毒性试验的结论，而植入试验的扩展观测项目也可补充这方面的评价；从血液相容性试验中已可得知对血细胞的影响，因此不必再做细胞毒性试验，血液相容性和植入试验结果比体外细胞毒性试验结果更具有相关意义综上所述，在GBT168861的实施中切忌简单的“对号入座”，而是要由具有相应资格的专业人员根据器械的具体特性、科学文献以及临床应用史等相关信息做出分析和判断后再确定需要进行的生物学试验否则不仅会无谓增加器械的制造成本，还会浪费宝贵的实验动物资源或者也可能造成评价内容尚有欠缺，不足以保证器械的临床安全应用3GBT16886中的通用性标准应用介绍31GBT16886系列标准的主要目的是保护人体安全，另一同等重要的目的是保护动物，使实验室动物使用数量和试验次数减少到最低量GBT168862《动物保护要求》即 规定 关于下班后关闭电源的规定党章中关于入党时间的规定公务员考核规定下载规定办法文件下载宁波关于闷顶的规定 了在医疗器械生物学评价中保护动物和使用动物的最基本要求标准规定的基本原则是，在动物试验前应先进行体外试验，如体外试验已能证实器械不符合医用要求则不应再进行体内试验同时标准对动物试验人员的资17《中国医疗器械信息》2005年第11卷第1期Vol11No1法规StandardandTsting格、实验动物的饲养、管理与处置、动物试验设计与动物保护等方面给出了具体要求医疗器械检验机构在进行动物试验时应注意贯彻实施GBT168862的要求32GBT1688612《样品制备与参照样品》规定了在进行生物学试验时的试验对照、试验材料选择、试验样品与参照样品制备和试验材料浸提液制备的要求和应考虑的问题由于目前尚没有适用于生物学试验的标准样品，因此进行医疗器械生物学试验的实验室应特别注意选择建立适宜的试验对照品来证实试验过程在制定产品标准时应注意的是，应根据产品的材质和应用特性选择适宜的浸提液制备条件如标准中规定的37℃24h仅适用于用含血清细胞培养液制备浸提液时，其他类型浸提介质如采用37℃浸提则通常应浸提72h采用高温浸提时应有证据说明所采用的温度不会引起材料产生明显降解4GBT16886中的生物学试验方法标准应用介绍41GBT168863《遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验》给出了遗传毒性、致癌性和生殖毒性3个方面的试验方法大多数长期>24h30d）或持久>30d）与人体接触的医疗器械除非能证实是用已知无遗传毒性材料制造或是用适宜的分析方法能鉴别器械的全部主要成分无遗传毒性，否则应考虑进行遗传毒性方面的评价，所以遗传毒性试验是生物学评价中经常进行的一项试验进行遗传毒性评价时需首先进行3项体外试验：鼠伤寒沙门氏菌复突变试验Ams试验）、哺乳动物体外细胞遗传学试验、哺乳动物细胞体外基因突变试验如体外试验为阴性结果，无需再进行体内试验，可判定器械无潜在遗传毒性如体外试验为阳性结果，则可进一步再进行体内试验，常用的方法包括：微核试验、哺乳动物体内骨髓细胞染色体分析试验、啮齿动物显性致死试验等体内试验如为阴性结果，该器械可定性为体外致突物不过需注意的是，除非是具有不可替代的特殊应用优势的材料，一般情况下如体外试验中出现阳性结果，已无再进行体内试验的必要性在已确定的人类致癌物中，Ams试验和小鼠微核试验均显示阳性，因此致癌试验可在遗传毒性试验的基础上，经分析评价后再确定是否需要进行生殖毒性试验则适用于评价宫内节育器或其他与生殖组织、胚胎或胎儿直接长期接触的器械，以及储能器械和可吸收或可溶出的器械目前除了采用体内植入方式评价器械生殖毒性外，国际上已开发出用体外生殖试验系统进行生殖毒性预筛试验42GBT168864《与血液相互作用试验选择》中给出了与血液接触器械分类和各类型器械的评价方法、心血管器械和假体临床前评价指南、各类型血液学试验原理、器械溶血性能的评价等指导性原则，并根据检验系统将血液相互作用试验分为5类：血栓形成、凝血、血小板、血液学、补体系统由于受当前对器械与血液相互作用方面认知以及试验的准确度所限，本标准未能给出详细的试验方法，因此器械在进行这方面的评价时还需根据产品的材质和临床应用情况设计科学合理的试验步骤，对器械的临床可接受限度的判定应在风险与受益评价的基础之上做出GBT142332《医用输液、输血、注射器具检验方法第2部分：生物学试验方法》依据GBT168864基本原则设计制定了上述5类7个血液相容性试验方法，各类型器械可以参照采用43GBT168865《体外细胞毒性试验》中给出了3种类型细胞毒性试验：浸提液试验、直接接触试验、间接接触试验包括琼脂覆盖法和滤膜扩散法）在具体应用中应根据器械的性质和临床应用特性选择适宜的试验类型，浸提液试验和直接接触试验可用于细胞毒性的定性和定量评价，间接接触试验用于细胞毒性的定性评价细胞毒性定性定量反应分级常见03级、04级或05级不等，当前被认同的医疗器械细胞毒性可接受水平是≤2级即细胞存活率增殖率≥50%）细胞毒性试验由于敏感性高、重现性好，并且试验结果有一定的临床相关性，因此被广泛地应用于医疗器械生物学评价中，特别是作为新材料筛选时的必做试验但在有些情况下，仅根据器械的细胞毒性反应判定产品不能用于临床是不适宜的，对器械细胞毒性可接受水平的判定应该在风险与受益评价的基础之上做出同时要注意的是，体内试验和血液相容性试验结果比体外细胞毒性试验结果更具有临床相关意义44GBT168866《植入后局部反应试验》给出了“皮下组织植入”、“肌肉植入”和“骨植入”三种途径植入试验方法，适用于评价非降解、非吸收性器械引起的局部组织反应在具体应用中应根据器械的临床应用部位选择适宜的试验类型，同时应注意设计试验 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 时结合进行全身毒性方面的评价在结果评价时还需注意排除由于手术创伤或试样的物理形态等因素所产生的各种干扰现象45GBT1688610《刺激与迟发型超敏反应试验》规定了动物皮肤、粘膜、眼刺激试验和人体皮肤刺激试验，以Octobr高亮Octobr高亮Octobr下划线Octobr下划线Octobr下划线Octobr高亮Octobr高亮Octobr高亮Octobr高亮Octobr高亮Octobr高亮Octobr高亮《中国医疗器械信息》2005年第11卷第1期Vol11No118法规StandardandTsting及两种动物致敏试验，在具体应用中应根据器械的性质和临床应用特性选择适宜的试验类型在进行刺激或致敏试验之前，应按照GBT168869、GBT1688613、GBT1688614、GBT1688615和GBT1688618的基本原则，对试验材料进行鉴别，即对试验样品进行化学定性和分析同时还要进行文献检索，包括对试验材料化学和物理性能的评价和任何产品组分的潜在刺激和致敏信息，以及化学物和材料的结构方面的信息对经化学分析定性或文献检索已确证为刺激物或致敏物的器械不必再进行相关试验如材料经证实对动物无刺激、无致敏或无毒性，可考虑进行人体皮肤刺激研究对人体接触程度高的化学物例如化妆品和洗涤剂）进行风险性评价时通常采用人体皮肤斑贴试验用于测试迟发型超敏反应最常用的两种方法是豚鼠最大剂量试验(GPMT)和封闭式贴敷试验(Buhlr试验)最大剂量试验为最敏感的方法，首选用于单一化学物最近，国际间已接受鼠科动物局部淋巴结测定LLNA）作为豚鼠试验[3]的唯一替代试验用于检验单一化学物LLNA与豚鼠试验相比仍具有优势，如试验周期较短、终点更为客观、所用试验材料较少，并且免除了弗氏完全佐剂注射46GBT1688611《全身毒性试验》中给出的全身毒性试验方法包括急性毒性、亚急性毒性、亚慢性毒性、慢性毒性和热原试验，试验的接触途径有口服、皮肤、吸入、静脉和腹腔应用在实施该标准时应注意根据器械的临床应用特性，选择适宜的试验类型和试验接触途径ISO109931:2003推荐扩展植入试验方案，在植入试验中同时进行全身毒性方面的评价，特别适用于植入类器械热原试验包括家兔试验和细菌内毒素试验，前者主要用于评价器械的材料致热作用，后者用于监控生产过程中的微生物污染产生的热原质47GBT1688616《降解产物和可溶出物的毒代动力学研究设计》为医疗器械毒代动力学研究和设计提供了指南及要求毒代动力学描述了外来物质随着时间的变化在体内吸收、分布、代谢和排泄的情况应根据器械与人体接触的性质与时间，慎重考虑进行毒代动力学研究的必要性和范围在下列情况下应考虑进行毒代动力学研究：(a)器械设计为生物可吸收的；(b)永久植入器械，并已知或预期可能有生物降解或具有明显的腐蚀、和或可溶出物从器械中迁移出；(c)在临床使用中很可能或已知释放出具有一定量的潜在毒性或反应的降解产物和可溶出物进入人体5GBT16886中的环氧乙烷灭菌和可沥滤物允许限量试验标准应用介绍51GBT168867《环氧乙烷灭菌残留量》规定了经环氧乙烷灭菌的医疗器械，其单位产品上环氧乙烷(EO)和2氯乙醇(ECH)残留量的允许极限，以及环氧乙烷及2氯乙醇的测量步骤以及确定器械是否可以放行的方法应特别注意的是，标准中给出的EO和ECH允许限量是为了防止全身反应而设定的，未考虑在该极限水平下可能引起的急性局部反应，尤其是小型器械的刺激反应和EO在单位表面积上的浓度器械在开发和设计应考虑选择合适的材料和灭菌过程，以使灭菌残留量降至最低52GBT1688617《可沥滤物允许限量的建立》规定了医疗器械可沥滤物允许限量的确定方法通常在确定医疗器械是否适用于其特定使用目的过程中，要权衡所有确认出的风险与病人使用器械得到的临床受益，医疗器械中的有害可沥滤物即是需考虑的风险之一GBT16886的本部分提供了运用健康风险数据计算最大容许水平的方法，可根据健康风险建立允许限量，健康风险可以是全身的或局部的，速发的或迟发的，程度范围从轻微的局部不良反应到危害生命的风险建立可沥滤物允许限量有利于优化器械加工或帮助选择材料，可更有效地降低器械的应用风险6GBT16886中的降解试验标准应用介绍61GBT168869《潜在降解产物的定性和定量框架》为系统评价医疗器械潜在的和已观察到的生物降解研究的设计与试验提供了通用原则应首先评估器械材料的化学特性和已知的降解机理，然后再考虑生物降解评价的必要性，包括文献评审和临床经验在下列情况下，一般应考虑进行降解研究：(a)生物可吸收器械；或(b)器械植入体内多于30d；(c)通过对材料的广泛研究表明,在与人体接触期间,有毒性物质释放出来62GBT1688613《聚合物医疗器械的降解产物的定性与定量》为聚合物医疗器械降解产物的定性与定量试验设计提供了指南本部分中涉及的降解产物主要是指因在水环境中由于水解和或氧化过程导致化学键断裂而形成的降解产物本部分描述了两种生成降解产物的试验方法，一是作为筛选方法的加速降解试验，另一是实际时间降解试验如果在加速试验中没有观察到降解发生，则无须进行实际时间降解试验由于医疗器械所用聚合物材料的范Octobr高亮Octobr高亮Octobr高亮Octobr高亮Octobr高亮19《中国医疗器械信息》2005年第11卷第1期Vol11No1法规StandardandTsting围很广,因此没有规定专项分析技术和降解产物的可接受水平医疗器械产品标准在引用本部分时应注意在验证的基础上给出具体的试验步骤和合格判定指标63GBT1688614《陶瓷降解产物的定性与定量》为陶瓷材料降解产物的定性与定量试验设计提供了指南本部分中包括的降解产物主要是指在水环境下溶解而成的产物本部分规定了两种从陶瓷材料(包括玻璃)中获取降解产物的方法，一是在低pH值下进行的极限溶液试验，作为对大多数陶瓷材料的筛选试验，二是在模拟体内正常pH值下进行试验，应根据器械具体情况选择试验过程因医疗器械所使用的陶瓷材料的范围很广，且对结果的精确度和准确度的要求各异，所以没有规定专项分析技术和降解产物的可接受水平医疗器械产品标准在引用本部分时应注意在验证的基础上给出具体的试验步骤和合格判定指标64GBT1688615《金属与合金降解产物的定性与定量》为金属医疗器械降解产物的定性与定量试验的设计提供了通用要求指南本部分给出了两个试验方法：一是由动电势试验和静电势试验组合而成，动电势试验用于测定供试材料的一般电化学行为及确定电势电流密度曲线上的某些特定值；二是浸泡试验，用于对试验材料进行化学降解，生成用于分析的降解产物应用本部分时应根据医疗器械的预期功能选择适宜的试验方法应注意的是，本部分给出的这些试验是加速试验，所以试验结果可能不能充分反映植入物或材料在体内所呈现的特性同时由于医疗器械所用金属材料的范围很广,所以标准中未规定具体分析技术和降解产物的可接受水平医疗器械产品标准在引用本部分时应在验证的基础上给出具体的试验步骤和合格判定指标参考文献[1]MrPtrWUrbanski(MmbrofISO109931WorkingGroup),CommntforISO109931[2]ISO109931:2003Biologicalaluationofmdicaldics晓art1:Ealuationandtsting[3]GBT142332医用输液、输血、注射器具检验方法第2部分：生物学试验方法第11届临床医学工程同仁新春联谊会于2005年1月29日在北京海博大酒店8层阳光大厅隆重举行，历时1天本次会议由全国临床医学工程学会、解放军总医院器械处、中国医疗器械行业协会暨《中国医疗器械信息》杂志社、中华医学会医学工程学会暨《医疗设备信息》杂志社、中国仪器仪表学会医疗仪器学会、中国电子学会生命电子学会、《首都医药》和《医疗装备》杂志社共同主办，国内外36家医疗器械生产厂商协办参加联谊会的有国家发改委、国家计生委、国家食品和药品监督管理局、国家卫生部、总后卫生部、北京海关、北京市卫生局、北京市食品和药品监管局的领导，北京地区军队及地方医院院长和设备处科）负责人以及协办厂商代表共计200多人大会由全国临床医学工程学会副主任兼秘书长焦海川主持，各部委、主办单位的与会领导、先后发表了热情洋溢的讲话和新春祝词，协办厂商的与会代表也发表了新春祝语联谊会的活动内容丰富多彩，艺术水平较高不仅有自编自演的独唱、合唱、相声等小节目，也有专业级的古筝演奏和大师级的板胡独奏，期间穿插着猜谜、抽奖、游艺等文娱活动联谊会为促进医疗设备生产企业与管理部门和医院之间的友谊和交流提供了平台，此次大会的特色是主办、协办单位多，参与人员多，几乎囊括了北京地区的所有医疗器械的管理机构、业界学术团体、厂商和医院众多业界同仁欢聚一堂，畅谈友情，交流经验，会议紧凑有序会场处处充满着团结、友谊、和谐、欢快的气氛第11届临床医学工程同仁新春联谊会在京举行联谊会会务组联谊会现场