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3-吲哚磺酸衍生物新型制备方法

3-吲哚磺酸衍生物新型制备方法(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112624956A(43)申请公布日2021.04.09(21)申请号201910951188.0(22)申请日2019.10.08(71)申请人兰州大学地址730000甘肃省兰州市城关区天水南路222号兰州大学(72)发明人不公告发明人　(51)Int.Cl.C07D209/36(2006.01)权利要求书1页说明书3页附图2页(54)发明名称3-吲哚磺酸衍生物新型制备方法(57)摘要本发明提供了3-吲哚磺酸衍生物新型制备方法，通过改...

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112624956A(43)申请公布日2021.04.09(21)申请号201910951188.0(22)申请日2019.10.08(71)申请人兰州大学地址730000甘肃省兰州市城关区天水南路222号兰州大学(72)发明人不公告发明人　(51)Int.Cl.C07D209/36(2006.01)权利要求书 1页说明书 3页附图2页(54)发明名称3-吲哚磺酸衍生物新型制备方法 (57)摘要本发明提供了3-吲哚磺酸衍生物新型制备方法，通过改变技术路线，实现了一锅一次纯化的方法，高产率的得到了1位修饰的3-吲哚磺酸衍生物。此方法操作简单，反应条件温和，试剂廉价易得，产率高，一次性分离提纯，适合大量生产，合成的目标产物，可与载体蛋白偶联，表达特异性抗体识别3-吲哚磺酸，为检测尿毒症提供了物质基础和技术路线。CN112624956ACN112624956A权　利　要　求　书1/1页1.3-吲哚磺酸衍生物新型制备方法，其中化合物结构为：(1)方法一：3-吲哚磺酸衍生物的制备方法：3-吲哚磺酸钾溶于DMF中，于零度下加入60％的NaH，而后缓慢升温至室温，搅拌半个小时，再加入环氧氯丙烷，室温搅拌三小时，LC-MS检测原料消失，质谱负离子，加入水淬灭，减压除去DMF，直接加入氨试剂基，密封反应过夜，LC-MS检测原料消失，质谱负离子，HPLC提纯得到目标化合物。2.根据权利要求1所述的3-吲哚磺酸衍生物的制备方法，该专利仅仅采用的氨试剂为NH3/甲醇、NH3/乙醇、NH3/1,4-二氧六环或者氨水作为亲核试剂。3.根据权利要求1所述的3-吲哚磺酸衍生物的制备方法，其特征在于：化合物1/环氧氯丙烷/NH3摩尔比为＝(1/1.5/10)所用的亲核试剂为胺的甲醇溶液。4.根据权利要求1所述的3-吲哚磺酸衍生物的制备方法，其特征在于：采用一锅、一次提纯的方法。2CN112624956A说　明　书1/3页3-吲哚磺酸衍生物新型制备方法技术领域[0001]本发明属于有机合成领域，尤其涉及3-吲哚磺酸衍生物的制备方法。背景技术[0002]尿毒症是慢性肾衰的终末期，是各种晚期肾脏疾病的共有临床综合征。患者的临床表现中代谢紊乱一般表现为蛋白质代谢产物蓄积，包括尿素、胍类化合物、肌酐、胺类、吲哚、酚类及中分子物质等。吲哚，胺类和酚类则为尿毒症细菌代谢产生的毒素。吲哚磺酸类化合物被认为是导致尿毒症发病的主要诱因之一，并且在慢性肾衰竭患者血清中吲哚硫酸的含量已增加到60倍左右。因此，测定血清中3-吲哚磺酸的浓度，对于尿毒症的检查和诊断意义重大。传统上，血清尿毒症毒素主要通过气相色谱和高效液相色谱法进行监测和分析。虽然这些方法在灵敏度和准确度上都很好，但是对仪器设备要求比较高，仪器操作和分析依赖性较大。因此制备特定官能团的1-位衍生化的3-吲哚磺酸化合物，使其与抗体偶联，制备特异性检测3-吲哚磺酸抗体具有重要的意义。[0003]3-吲哚磺酸衍生物的结构：[0004]以前报道3-吲哚磺酸衍生物的技术路线：[0005]该衍生物的制备，以往的专利(JPH10265457A)技术路线：采用了三锅、三次提纯的方法，步骤冗长，引入胺官能团采用了保护-脱保护的策略。3CN112624956A说　明　书2/3页[0006]该衍生物的制备，以往的专利(JPH10265457A)所用的试剂包括：有毒的苄胺、昂贵过渡金属试剂钯碳和易燃易爆的危险气体氢气。[0007]该衍生物的制备，以往的专利(JPH10265457A)所用的工艺复杂：后处理复杂，需要三步纯化，不但造成了化合物的损失还造成了溶剂的浪费，造成了环境污染和成本的提高；同时氢化操作严格复杂。[0008]该衍生物的制备，以往的专利(JPH10265457A)的总收率：由于该类化合物极性大，硅胶柱子和钯碳吸附严重，纯化造成化合物损失，三步总收率仅为23％。发明内容[0009]本发明所采用的合成3-吲哚磺酸衍生物的技术路线：[0010]本发明所采用的合成3-吲哚磺酸衍生物的具体操作：3-吲哚磺酸钾(50.3mg,0.2 mmol,1.0当量)溶于1mL DMF中，与零度下加入60％的NaH(16mg,0.4mmol,2.0当量)，零度搅拌半个小时，再加入环氧氯丙烷(16μL,0.4mmol,2.0当量)，而后室温搅拌三小时， LC-MS检测原料消失(质谱负离子吸收，M-H＝268.0)，加入水淬灭，减压除去DMF，直接加入氨试剂基，密封反应过夜，LC-MS检测原料消失，产物生成(质谱负离子M-H＝285.0)， HPLC(C18，10％-75％MeOH/H2O)提纯得到目标化合物(29mg,51％产率)。[0011]本发明所采用的合成3-吲哚磺酸衍生物的具体操作：3-吲哚磺酸钾(1.06g,4mmol, 1.0当量)溶于15mL DMF中，与零度下加入60％的NaH(320mg,8mmol,2.0当量)，零度搅拌半个小时，再加入环氧氯丙烷(320μL,8mmol,2.0当量)，而后室温搅拌三小时，LC-MS 检测原料消失(质谱负离子吸收，M-H＝268.0)，加入水淬灭，减压除去DMF，直接加入氨试剂基，密封反应过夜，LC-MS检测原料消失，产物生成(质谱负离子M-H＝285.0)，HPLC (C18，10％-75％MeOH/H2O)提纯得到目标化合物(585mg,51％产率)。[0012]本发明所合成的3-吲哚磺酸衍生物，合成方法操作简单，一锅法，反应条件温和，无毒试剂，所用试剂廉价易得，目标产物产率较高，容易分离提纯，一次性提纯，适合于大量生产。高效选择地的合成3-吲哚磺酸衍生物，对于检测、诊断和治疗尿毒症方面的意义重大。[0013]本发明所合成的3-吲哚磺酸衍生物的氢谱表征：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.50 (d,J＝7.8Hz,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H),7.18(s,1H),7.10(t,J＝7.6Hz,1H),6.97(t,J＝7.4 Hz,1H),5.76(bs,2H),4.25–4.05(m,2H),4.04–3.91(m,1H),2.83(dd,J＝12.8,3.2Hz,-1H), 2.67(dd,J＝12.8,9.0Hz,1H).计算：[M-H],C11H13N2O5S＝285.0,实际负离子出峰：-[M-H]， C11H13N2O5S＝285.04CN112624956A说　明　书3/3页附图说明[0014]图1为所合成的3-吲哚磺酸衍生物的氢谱图。[0015]图2为所合成的3-吲哚磺酸衍生物的质谱-负离子吸收。5CN112624956A说　明　书　附　图1/2页图16CN112624956A说　明　书　附　图2/2页图27

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