革兰阴性杆菌感染诊治策略州)

革兰阴性菌感染诊治策略浙江大学医学院附属邵逸夫医院感染科俞云松*抗感染治疗的种类 经验性治疗：根据病史、症状、体征及实验室检查，得出初步诊断，评估可能病原体和耐药性后，病情评估后使用抗菌药物。 目标治疗：感染部位、病原菌及药敏已明确，针对性地使用抗菌药物。 尽一切可能将经验治疗转为目标治疗* 合适的抗菌药物选择 Matchesantibioticsensitivitiesoftheorganismtotheantibioticused（所选的抗菌药物对病原菌敏感） 正确的时机、剂量和给药途径--确保感染部位达到有效浓度 Chooseanappropriateinitialantibiotictherapy(起始治疗恰当） Useoptimaldosing(PDprofiling)（合适的剂量，PK/PD）----MIC Selectcorrectrouteofadministrationtoensureantibioticpenetrationatsiteofinfection（合适给药途径）ATS/IDSAGuidelines.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.恰当的初始抗感染治疗Inadequatetreatmentofhospital-acquiredpneumonia,particularlyintheICUsetting,isincreasinglybeingrecognizedasapotentialcauseofpatientmortalityandmorbidity.Adequatetherapymaybedefinedasuseofanantibiotic(s)effectiveagainstanidentifiedpathogen(s)atthetimeofitsidentificationandtakesintoconsiderationproperdosing,properintervaladministration,penetrationtotheinfectivesite,properrouteandcombinationtherapy.ATS/IDSAGuidelinesforthemanagementofadultswithhospital-acquired,ventilator-associated,andhealthcare-associatedpneumonia.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388–416.1.KollefMH,etal.Chest.1998;113:412-20.2.KollefMH,etal.Chest.1999;115:462-74.重症感染初始不适当抗菌治疗将导致病死率显著提高42.017.7P<0.001危重患者2病死率(%)60.833.3010203040506070P<0.001呼吸机相关性肺炎1(71/169)(86/486)(31/51)(17/51)不适当初始抗生素治疗适当初始抗生素治疗不适当初始抗生素治疗适当初始抗生素治疗 大量临床研究结果证实，不适当的初始抗生素治疗是导致呼吸机相关性肺炎(VAP)1和重症患者2感染致死的主要危险因素。 不适当初始抗生素治疗是指未应用针对引起特定感染病原菌群的抗生素或者分离出的病原菌对所用抗生素耐药1,2。左图显示，VAP患者延迟给予适当初始抗生素治疗后其死亡率非常高，达到60.8%1。右图显示，在ICU感染患者中，接受不适当初始抗生素治疗者感染死亡率明显高于接受适当初始抗生素治疗者(42％vs17.7%，P<0.001)2。如何保证选择恰当的抗菌药物？1、是否是感染？感染部位？2、最可能的病原菌？革兰阴性菌？3、病原菌的耐药性如何？4、感染的严重程度？5、抗菌药物的PK/PD及不良反应？病人是否发热？感染性疾病非感染性疾病病毒细菌结核真菌寄生虫G＋G－疗效好疗效不好停药或降阶梯调整根据耐药状况、病情严重程度经验性治疗取相应标本进行病原学检测根据检测结果调整抗生素Yes*不同感染部位的常见感染性病原体口腔消化球菌属消化链球菌属放线菌皮肤软组织金黄色葡萄球菌酿脓链球菌 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 皮葡萄球菌巴氏杆菌属骨关节金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌链球菌革兰阴性杆菌腹腔大肠埃希菌，变形杆菌属克雷伯菌属肠球菌杆菌属尿道大肠杆菌，变形杆菌属克雷伯菌属肠球菌金黄色葡菌球菌(腐生)上呼吸道肺炎链球菌流感嗜血杆菌酿脓链球菌下呼吸道(社区)肺炎链球菌流感嗜血杆菌肺炎克雷伯菌军团菌支原体，衣原体下呼吸道(院内)肺炎克雷伯菌铜绿假单胞菌肠杆菌属沙雷菌属金黄色葡萄球菌脑膜炎肺炎链球菌脑膜炎奈瑟菌流感嗜血杆菌B组链球菌大肠埃希菌李斯特菌注意特殊修正因子/特别是先期抗菌药物对细菌学的影响2012-07-19查：WBC7.1×10E9/L，N(%)92.0%，超敏CRP83.90mg/L.腹水常规检查：外观黄色，红细胞+，白细胞3-4/ul2012-07-19寒战高热，体温最高40.6度2012-07-25下午再次出现寒战，体温上升至39摄氏度，WBC9.5×10E9/L，N(%)82.1%，超敏CRP44.70mg/L。血培养：洋葱伯克霍尔德菌，痰培养：嗜麦芽假单胞菌*发热待查-明确感染部位？明确致病菌？痰培养:鲍曼不动杆菌，铜绿假单胞菌，嗜麦芽假单胞菌腹腔多次培养：鲍曼不动杆菌，肺炎克雷伯杆菌，泛耐药血培养：洋葱伯克霍尔德菌选择有效的抗菌药物治疗！腹水常规及腹部CT结果腹水常规检查示：2012.6.212012.7.19 2012.7.17腹部CT示：胃癌术后改变；少量腹水，肠腔积气减少 外观黄色清晰度微混李凡他试验弱阳性有核细胞3-4/ul红细胞+/ul外观黄色清晰度混浊脓细胞+++红细胞1-2/ul2012.7.17肺部CT2012.6.21肺部CT CT示：两肺间质性改变伴感染考虑，两侧胸膜改变。对照前片肺内病变有所吸收，左侧胸腔积液增多体温曲线1、拔除导管2、马斯平、安灭菌、联合斯沃抗感染；2天后停用斯沃08-01CRP1.00mg/LWBC4.6×10E9/L，N(%)67.0% 07-26 07-27 07-28 07-29 07-30 07-31 08-01体温曲线38℃36℃马斯平1.0ivq6h+安灭菌1.2ivq6h 08-02 08-03 08-04 08-05 08-06 08-07 08-08CRP变化曲线浙江大学医学院邵逸夫医院了解不同MDR致病菌感染的高危因素，不止可以帮助我们做好院感防控工作，也有助于临床医生评估患者可能存在的感染，为经验性治疗提供依据多重耐药G-菌感染高危因素评估 细菌 共同点 不同点 产ESBL肠杆菌感染 长期住院(>14天)入住ICU插管(如尿路插管、中心静脉插管、经鼻胃管)机械通气既往接受抗菌治疗 尤其与既往接受头孢菌素或青霉素治疗相关 碳青霉烯耐药肠杆菌感染 意识障碍入院时，基础功能差(肾功能不全)；伴有相关基础疾病(如神经系统疾病,糖尿病)先前接受碳青霉烯类治疗 MDR鲍曼不动杆菌感染 鲍曼不动杆菌定植；过度碳青霉烯类使用 MDR铜绿假单胞菌感染 住院时间更长，多>20天化疗、皮质激素治疗、外科引流、全身营养、粒细胞缺乏(粒细胞计数<500/mm3)浙江大学医学院邵逸夫医院CritCareMed,2013;41(2):580-6372012严重脓毒血症和感染性休克指南→2004，2008年指南基础上修订浙江大学医学院邵逸夫医院脓毒症指南病情严重程度分级 sepsis：感染（确诊或拟诊）存在且合并全身感染表现 severesepsis：sepsis+继发于感染的急性器官功能不全或组织低灌注 septicshock：severesepsis+液体复苏不能改善的持续低血压浙江大学医学院邵逸夫医院*Sepsis诊断依据一般变量体温>38.3或<36心率>90气急精神状态改变显著浮肿或液体正平衡（>20ml/kg/24h）无糖尿病病人高血糖（>7.7mmol/l）炎症变量WBC增多或减少（>12000/ul或<4000/ul）WBC正常但幼稚细胞比例>10%CRP>2倍以上PCT>2倍以上血流动力学变量低动脉压：SBP<90mmHg，MAP<70mmHg，或SBP下降>40mmHg器官功能障碍变量低氧血症PaO2/FiO2<300急性少尿（2h液体复苏后尿量<0.5ml/kg/h肌酐↑>44.2umol/l凝血功能异常（INR>1.5或APTT>60s肠梗阻（无肠鸣音）血小板减少（<100000/ul）高胆红素血症（TB>70umol/L）组织灌注变量高乳酸血症（>1mmol/L）毛细血管再灌注下降CritCareMed.2013Feb;41(2):580-637.浙江大学医学院邵逸夫医院Severesepsis 定义：sepsis导致的组织低灌注或器官功能障碍（以下任一条由感染导致） Sepsis导致的低血压：SBP<90mmHg，MAP<70mmHg，或SBP下降>40mmHg 乳酸升高 少尿：2h液体复苏后尿量<0.5ml/kg/h 急性肺损伤（无肺炎）：PaO2/FiO2<250 急性肺损伤（肺炎）：PaO2/FiO2<200肌酐>176.8umol/lTB>34.2umol/L血小板<100000/ulINR>1.5浙江大学医学院邵逸夫医院*重症脓毒症及脓毒性休克 severesepsis：sepsis+继发于感染的急性器官功能不全或组织低灌注 septicshock：severesepsis+液体复苏不能改善的持续低血压CritCareMed,2013;41(2):580-637浙江大学医学院附属邵逸夫医院社区革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌>75%AntimicrobAgentsChemother.2006Jan;50(1):374-8.Chart3 953 357 272 175 120 76 47 31 29 39Sheet1 E.coli 953 Klebsiellaspp. 357 Pseudomonasaeruginosa 272 Enterobacterspp.,Serratiaspp.,andCitrobacterspp. 175 Acinetobacterspp. 120 Proteusmirabilis 76 Indole-positiveProteusspp. 47 Othernonfermenters 31 Stenotrophomonasmaltophilia 29 Others 39Sheet1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0Sheet2 Sheet3 *浙江大学医学院附属邵逸夫医院*医院革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌占60%左右CHINET2010-2012肠杆菌科细菌最需关注的-内酰胺酶是ESBLsESBLs是肠杆菌科细菌最重要的耐药机制 超广谱-内酰胺酶(ESBLs) 高产头孢菌素酶(AmpC酶) 极少数菌株产碳青霉烯酶(碳青霉烯酶KPC)MDRXDRorPDRESBLs–anemergingproblemGlasswelletal,Healthcare-associatedInfectionandAntimicrobialResistanceDept&AntimicrobialResistanceMonitoringandReferenceLaboratory,HealthProtectionAgency,Colindale,London*大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的ESBLs发生率SMART,2002-2012,IAI,ChinaDatanotpublished北京协和医院杨启文教授提供Chart1 20.8 24 49.3 34.9 51 46.8 44.1 31 51.9 33.7 54 27.5 59.7 37.6 64.9 31.9 74 40.9 70.6 41.1 70.1 43.2大肠埃希菌肺炎克雷伯菌Sheet1 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 大肠埃希菌 20.8 49.3 51.0 44.1 51.9 54.0 59.7 64.9 74 70.6 70.1 肺炎克雷伯菌 24.0 34.9 46.8 31.0 33.7 27.5 37.6 31.9 40.9 41.1 43.2 类别3 3.5 1.8 3 类别4 4.5 2.8 5 若要调整图表数据区域的大小，请拖拽区域的右下角。大肠埃希菌ESBLs发生率(HAvsCA)P<0.001P=0.001北京协和医院杨启文教授提供肺炎克雷伯菌ESBLs发生率(HAvsCA)P=0.177P=0.404P=0.181北京协和医院杨启文教授提供血流感染来源菌株ESBLs阳性率（%）(中国血流感染流调)中国院内肠杆菌科细菌ESBLs检出率高产ESBLs菌株血行感染死亡率显著增加（Meta分析） 产ESBLs菌株与不产ESBLs菌株血行感染死亡率比较的Meta分析 包括16个研究 产ESBLs菌株菌血症死亡率显著增加( pooledRR1.85,95%CI1.39–2.47,P<0.001）Mortalityanddelayineffectivetherapyassociatedwithextended-spectrumb-lactamaseproductioninEnterobacteriaceaebacteraemia:asystematicreviewandmeta-analysis.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2007)60,913–920*AreESBLproducersassociatedwithhighermortality? Meta-analysisofmortalityfrombacteremiawithESBLproducers[SchwaberJACNov2007] 16studiesfrom2000-2006 Crudemortality：34%(199/591)forESBLproducersvs.20%(216/1091)fornon-ESBL PooledRR1.85;95%CIs1.39-2.47 Delayineffectivetherapyinupto44%patientswithESBLproducers[SchwaberJACNov2007;GoffICAAC2006]*社区获得（CA）产ESBLs大肠埃希菌尿路感染－危险因素ClinMicrobiolInfect2010;16:147–151 复杂性尿路感染 尿路结石 前列腺疾病 最近一年发作3次以上尿路感染 最近3个月应用抗菌药物，尤其是β内酰胺类*社区获得性产ESBLs大肠埃希菌菌血症－危险因素(注重危险因素评估)JMicrobiolImmunolInfect2010;43(3):240–248年龄性别合并症初始感染部位临床表现长期的照顾机构*浙江大学医学院附属邵逸夫医院1.送培养尽可能获取病原学依据，转为目标治疗2.监测症状、体征、血炎症指标变化产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物经验性治疗疗效比较ClinicalInfectiousDiseases2003;39:31–7碳青霉烯类抗生素*产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物经验性治疗疗效比较 不同抗菌药物治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 30天病死率比较：Thirty-daymortalityrates 碳青霉烯类12.9%(8of62) 头孢菌素26.9%(7of26) 氨基糖苷类26.9%(7of26)选择碳青霉烯类抗生素作为产ESBLs菌株感染的经验性治疗的合理性！BloodstreamInfectionsDuetoExtended-SpectrumBeta-Lactamase-ProducingEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniae:RiskFactorsforMortalityandTreatmentOutcome,withSpecialEmphasisonAntimicrobialTherapy.AAC.2004,48,(12),p.4574–4581存活率*临床病例患者曹××，女，70岁，发热、呕吐伴腹泻2天，就诊肠道门诊血常规：WBC22.4*10^9/L，N93.7%CRP:258.5mg/L临床诊断是：1、细菌感染性腹泻2、细菌感染性腹泻继发败血症临床病例PCT：20.8ng/ml肾功能：Bun11.21mmol/L，Cr236umol/L大便常规你会使用什么抗菌药物？1、第三代头孢菌素：曲松or他定2、碳青霉烯类3、复合制剂：特治星or舒普深4、联合用药：碳青霉烯类加耐药阳性菌药物治疗及体温变化头孢曲松2g，q12h碳青霉烯类（美平或泰能0.5g，q8h） 年龄60岁以上 女性 糖尿病 反复的尿路感染 卫生保健相关感染 之前抗菌药物的应用 特别的抗菌药物：氨基青霉素、头孢菌素、氟喹诺酮类 侵袭性泌尿道操作ARCHINTERNMED/VOL168(NO.17),SEP22,2008社区获得性产ESBLs大肠埃希菌感染－危险因素*7月25日血培养产ESBLs大肠埃希菌其他有ESBLs危险因素的感染胆道感染泌尿道感染腹腔感染肝脓肿等感染没有继发severesepsissepticshock可以首选高剂量的复合制剂，疗效不佳时改为碳青霉烯类碳青霉烯类抗生素，如美平、泰能四代头孢菌素氟喹诺酮类:环丙沙星，左氧氟沙星氨基糖苷类:阿米卡星#：InoueK,etal.Chemotherapy1995，41(4)：257-266持续高产AmpC酶细菌感染的治疗对策避免使用第三代头孢菌素，酶抑制剂复合制剂，氟氧头孢(flomoxef)#由于AmpC酶本身具有的特点，临床上可供选择的抗生素有如下几种：美罗培南等碳青霉烯类，对AmpC酶稳定，最有效。此外，氟喹喏酮及氨基糖苷类也是治疗的选择药物，另一方面，由于易产AmpC酶的肠杆菌属细菌往往同时携带有氟喹诺酮、氨基糖苷类的耐药基因或ESBL，因此参考药敏报告十分必要，一般不推荐使用。特别需要强调的是，临床上应禁止使用3代头孢菌素及酶抑制剂复合制剂及氟氧头孢治疗持续高产AmpC酶的细菌感染。1组(AmpC)β-内酰胺酶的选择可诱导菌株的菌落由于ampD突变产生的耐药菌株(肠杆菌属细菌：1/105耐药菌株的筛选耐药菌株的扩增和繁殖头孢他啶，头孢曲松，哌拉西林…前面讲到的是体外试验，下面介绍第二种情况，全球广泛存在的，是一个患者体内的实验。在治疗G-感染的抗生素选择压力下，可以诱导产生AmpC酶的菌株。在正常的情况之下，在肠道或者其他部位，就存在诱导的菌株。在自然状态，人体的细胞也会发生突变，而细菌也有一个自然突变的问题。所以，如果是ampD发生突变，就会出现去阻遏现象，细菌在无论有无抗生素存在的情况下，都持续高产AmpC酶。肠杆菌属的细菌发生这种突变的几率最高，举例说明：肠杆菌属细菌当中，每105的细菌中就可有一个菌株出现ampD基因的突变。如果患者选用了β内酰胺类抗生素，如头孢他啶，头孢曲松、哌拉西林等抗生素以后，会把敏感的细菌全部杀死，选择出突变的去阻遏细菌，这样这个细菌就会不断的繁殖传播，就出现了一个选择出来的AmpC酶的菌株感染，使我们临床感染治疗出现问题。*TheIncreasingResistanceRatesofCarbapenemsinEnterobacteriaceae(CHINETProgram:CHINA2005-2012)EnterobacteriaceaeK.pneumoniae*2005-2012年CHINET耐药监测肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率（%） 肺克 株数 2005 2136 2006 2834 2007 3037 2008 3435 2009 4556 2010 2093 2011 6981 2012 9621CRE感染治疗：抗生素选择 碳青霉烯类抗生素（体外敏感或中介） 多粘菌素（Polymyxins） 替加环素（Tigecycline） 磷霉素（Fosfomycin） 联合用药：利福平等 酶抑制剂：MK-7655、NXL104（Avibactem）*碳青霉烯类抗生素PK/PD参数**26株产KPC-2碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的MIC值（mg/L） Isolate TZP CAZ ETP IPM MEM CPS2/1 LEV TGC CST 10 >=128 >=64 >=8 >=16 >=32 >=256 >=8 1 1 11 >=128 >=64 >=8 >=16 >=32 96 >=8 1 0.25 13 >=128 >=64 >=8 >=16 >=32 >=256 >=8 0.75 0.25 14 >=128 16 >=8 >=16 >=32 >=256 >=8 0.75 0.25 15 >=128 32 >=8 >=16 >=32 >=256 >=8 0.75 0.25 16 >=128 >=64 >=8 >=16 >=32 >=256 >=8 0.75 0.25 21 >=128 >=64 >=8 >=16 >=32 >=256 >=8 0.75 0.25 63 64 16 >=8 4 1.5 24 4 0.5 0.38 76 >=128 >=64 >=8 >=16 >=32 >=256 >=8 1 0.5 77 >=128 16 >=8 8 4 48 1 1 0.38 78 >=128 >=64 >=8 >=16 8 32 >=8 0.5 0.38 79 >=128 >=64 >=8 >=16 >=32 >=256 >=8 0.5 0.38 80 >=128 >=64 >=8 >=16 >=32 >=256 >=8 1 0.5 81 >=128 8 >=8 >=16 >=32 >=256 4 2 0.5 90 >=128 >=64 >=8 >=16 >=32 >=256 >=8 2 0.75 91 >=128 >=64 >=8 >=16 >=32 >=256 >=8 0.75 0.25 92 >=128 >=64 >=8 >=16 >=32 >=256 >=8 0.5 0.25 93 >=128 >=64 >=8 >=16 >=32 >=256 >=8 1 0.19 96 >=128 >=64 >=8 >=16 >=32 >=256 >=8 0.75 0.38 142 >=128 >=64 >=8 >=16 0.38 32 >=8 0.75 0.38 151 >=128 >=64 >=8 >=16 >=32 >=256 >=8 1 0.38 152 >=128 >=64 >=8 >=16 >=32 >=256 >=8 0.5 0.25 153 >=128 16 >=8 4 >=32 >=256 4 1 0.25 157 64 16 >=8 4 4 >=256 >=8 2 0.75 158 >=128 >=64 >=8 >=16 8 >=256 1 0.19 0.125 159 >=128 >=64 >=8 >=16 >=32 >=256 >=8 1 0.5 多粘菌素B治疗碳青霉烯类抗生素耐药的肺炎克雷伯菌感染后引起多粘菌素B敏感性下降的报道（美国纽约）JCM.2009,47(5):1611-12产KPC菌株的临床治疗**Hirsch等回顾分析15项有关产KPC菌株感染治疗研究报告（共含55位病人）结果：ElizabethB.Hirsch,J.Antimicrob.Chemother.(2010)65(6):1119-1125. 治疗方案 成功率 氨基糖苷类联合治疗 75% 多粘菌素联合治疗 73% 替加环素 71% 碳青霉烯单一治疗 40% 多粘菌素单一治疗 14%*浙江大学医学院附属第一医院呼吸科替加环素的药代参数和药敏折点ClinInfectDis2005;41:S303–14.JAntimicrobChemother2005;56:470–80. 参数 100mgonce50mgq12h Cmax（μg/mL,30min) 0.87 Cmax（μg/mL,60min) 0.63 AUC0-24h(μg.h/mL) 4.70 Cmin（μg/mL） 0.13 t1/2(h) 42.4 CL(L/h) 23.8 CLr(mL/min) 51.0 V(L) 639 病原体 S I R 金黄色葡萄球菌 ≦0.5 肺炎链球菌 ≦0.06 其他链球菌 ≦0.25 肠球菌 ≦0.25 肠杆菌科细菌 ≦2 4 ≧8 流感嗜血杆菌 ≦0.25 厌氧菌 ≦4 不动杆菌EUCAST和FDA 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 有差异；阳性菌无耐药折点*ClinicalInfectiousDiseases2008;46:567–70Pretherapyminimuminhibitoryconcentrationvaluesfortigecyclinepredictedclinicalsuccess.*43株产KPC－2菌株抗菌药物敏感性 抗菌药物 肺炎克雷伯菌（40株） 产酸克雷伯(1株) 阴沟肠杆菌(1株) 弗氏枸椽酸（1株） MIC范围 MIC50 MIC90 亚胺培南 4->256 32 >256 4 >32 >32 美洛培南 16->256 32 >256 8 >32 >32 厄他培南 16->256 32 >256 16 >32 >32 头孢吡肟 2->256 128 >256 64 >256 128 头孢他啶 32->256 256 >256 128 >256 32 头孢噻肟 64->256 256 >256 >256 >256 96 氨曲南 128->256 >256 >256 >256 >256 >256 头孢西丁 16->256 128 >256 >256 >256 >256 哌拉西林 >256 >256 >256 >256 >256 >256 哌拉西林/三唑巴坦 128->256 >256 >256 >256 >256 >256 头孢哌酮/舒巴坦 32->256 256 >256 >256 >256 >256 环丙沙星 8->256 32 >256 >32 >32 >32 TMP/SMZ 0.25->32 >32 >32 >32 >32 >32 阿米卡星 2->256 4 >256 2 >256 2 多粘菌素B 0.5-4 1 2 2 0.5 1 多粘菌素E 0.5-2 0.5 1 1 0.5 1 替加环素 0.5-2 1 2 2 4 2*替加环素剂量提高，PTA*也随之升高 治疗cSSSI*患者：MIC=0.5mg/L，50mg，q12h给药和100mg，q12h给药的PTA值分别为0%和67.98%*PTA：目标达成率；cSSSI：复杂性皮肤感染；cIAI：复杂性腹腔感染cSSSI患者cIAI患者 治疗cIAI*患者：MIC=1mg/L，50mg，q12h给药和100mg，q12h给药的PTA值分别为12.93%和96.6%一项药代动力学研究，评估目前常用的替加环素剂量PK/PD特性XieJ,etal.IntJInfectDis.2013Oct24.pii:S1201-9712(13)00300-7.百分比(%)治疗重症患者，大剂量替加环素疗效更优 治疗重症感染患者，大剂量替加环素的细菌清除率(主要为MDR鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌)和临床治愈率高于常规剂量2009年6月-2012年5月间进行的一项研究，观察应用大剂量替加环素治疗ICU重症感染患者疗效是否更优，研究共纳入100例重症感染患者。MDR鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌是主要致病菌CritCare.2013;17Suppl2P1-545.Chart1 30.4 57.1 33.3 57.6P=0.1P=0.08常规剂量，n=54(50mg，q12h)大剂量，n=46(100mg，q12h)Sheet1 常规剂量，n=54(50mg，q12h) 大剂量，n=46(100mg，q12h) 亚胺培南/西司他丁 细菌清除率 30.4 57.1 75 临床治愈率 33.3 57.6 52.9 69.2 80 80 类别4 4.5 2.8 5 若要调整图表数据区域的大小，请拖拽区域的右下角。浙江大学医学院附属邵逸夫医院替加环素：时间依赖性,长PAE 抗菌药物类别 PK/PD参数 药物 时间依赖性(短PAE) T>MIC β-内酰胺类、红霉素、克林霉素 时间依赖性(长PAE) AUC/MIC 替加环素、万古霉素、阿奇霉素噁唑烷酮类、四环素类、氟康唑 浓度依赖性 AUC/MIC或Cmax/MIC 氨基糖苷类、氟喹诺酮、甲硝唑、两性霉素1、体外试验显示，替加环素对各种金葡菌的PAE可持续3.4-4h，对大肠埃希菌(包括带有特定抗药性决定因子的菌株)可持续1.8-2.9h2、一项嗜中性白血球缺乏症小鼠大腿局部感染模型研究显示，替加环素体内的PAE持续时间极长，对肺炎链球菌为8.9h*浙江大学医学院附属邵逸夫医院体外联合药敏结果 Code Breakpoints Number %R %I %S MIC50 MIC90 AMK S<=16R>=64 24 71 0 29 G256 G256 AMK联合IMP S<=16R>=64 24 4 8 88 1 32 IPM S<=4R>=16 24 33 13 54 4 128 IPM联合AMK S<=4R>=16 24 17 17 67 1 64 AMC S<=8R>=32 24 100 0 0 256 G256 AMC联合CAZ S<=8R>=32 24 88 13 0 64 G256 CAZ S<=8R>=32 24 83 17 0 128 256 CAZ联合AMC S<=8R>=32 24 63 17 21 32 128 AMC S<=8R>=32 24 100 0 0 G256 G256 AMC联合FEP S<=8R>=32 24 79 21 0 64 G256 FEP S<=8R>=32 24 42 29 29 16 256 FEP联合AMC S<=8R>=32 24 17 13 71 4 64*浙江大学医学院附属邵逸夫医院联合治疗较单药治疗显著降低CPKP血流感染患者死亡率达44.5%P=0.0144.5%对41名CPKP血流感染的回顾性队列研究显示：联合治疗较单药治疗显著降低患者的28天死亡率，多粘菌素或替加环素+碳青霉烯类的联合方案最常用，该组患者死亡率仅为12.5%QureshiZA,etal.AntimicrobAgentsChemother.2012;56(4):2108-13.11/192/151/8PseudomonasaeruginosaInfections院内感染重要致病菌！*铜绿假单胞菌感染在呼吸系统感染中更为突出我国数据 铜绿假单胞菌是院内获得性肺炎第二位致病菌，检出率高达20.87%一项多中心、前瞻性调查研究。共收集2008年8月-2010年12月全国16家大型教学医院呼吸科病房和RICU所有确诊院内获得性肺炎临床分离菌，分析院内获得性肺炎致病原总体分布及耐药情况http://cpfd.cnki.com.cn/Article/CPFDTOTAL-ZHYX201106003005.htm刘又宁等..中华结核和呼吸杂志2006,29(1):3-8HAPCAPPA导致的社区获得性肺炎（Community-acquiredpneumonia，CAP）非常少见，在美国CAP中PA的分离率仅有0.9%~1.9%，中国的流行病学调查资料结果类似，只有1.0%CARES中HAP（2011年）PA的分离率为22.9%，居第2位铜绿假单胞菌血行感染－危险因素 高危因素： 严重的粒细胞减少及粘膜溃疡形成，如 血液系统恶性肿瘤 化疗 器官移植 其他相关因素： 糖尿病 免疫球蛋白缺乏 严重烧伤 激素应用 手术 侵袭性装置的植入ClinicalMicrobiologyandInfection,Volume11Supplement4,2005*铜绿假单胞菌MIC分布比例按照头孢哌酮计算MIC分布2008CMSSDataonfileCMSS4个年度对2573株肠杆菌科细菌MICMICDistributiontoTwoCarbapenemsofP.aeruginosafrom23U.S.Hospitals(n=652)抗菌药物的选择 对于分离菌为非MDR-PA的下呼吸道感染患者，如果一般情况较好，没有明显基础疾病，可以采用单药治疗. 通常采用β-内酰胺类抗生素，如酶抑制剂复合制剂（哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦），头孢菌素类（头孢他啶、头孢吡肟），碳青酶烯类（美罗培南、亚胺培南），且应经静脉给药，并给予充分的剂量。抗菌药物的选择 氟喹诺酮类和氨基糖苷类主要作为联合用药，或β内酰胺类抗生素过敏时使用。 对于分离菌为非MDR-PA但有基础疾病或存在PA感染危险因素的下呼吸道感染患者，需要根据其具体情况决定，通常轻症患者可以采用单药治疗，但应避免近期内患者曾经使用过的药物. 重症患者常常需要联合治疗。耐药PA感染患者初始就应该采用联合治疗。不动杆菌属细菌是不发酵糖的革兰阴性球杆菌至少可分45个基因组其中至少32个已命名：①鲍曼不动杆菌（A.baumanii）②醋酸钙不动杆菌（A.calcoacelicus）③医院不动杆菌（A.nosocomialis）④琼氏不动杆菌（A.junii）⑤洛菲不动杆菌（A.lwoffii）⑥溶血性不动杆菌（A.haemolyticus） A.baumannii A.gerneri  A.kookii  A.rudis A.baylyi  A.guillouiae A.lwoffii A.schindleri A.beijerinckii A.grimontii A.nectaris A.soli  A.bereziniae A.gyllenbergii  A.nosocomialis A.tandoii  A.boissieri A.haemolyticus A.parvus  A.tjernbergiae A.bouvetii  A.indicus A.pittii A.towneri  A.brisouii A.johnsonii  A.puyangensis A.ursingii A.calcoaceticus  A.junii  A.radioresistens A.venetianus浙江大学医学院附属第一医院呼吸科多重耐药鲍曼不动杆菌所致脑膜炎快速增加TheLancetInfectiousDisease.2009(9):245-255.2010年CHINET监测脑脊液培养菌第一位：不动杆菌！！！高危因素：手术或外伤、留置引流管病原学诊断 采集血液、脑脊液等体液标本时，应严格皮肤消毒、避免污染 临床微生物实验室要严格把握痰标本的质量 呼吸道标本半定量、定量培养能够为临床提供重要参考价值 鲍曼不动杆菌皮肤感染取样：浅表、开放性脓庖和创口感染:清创后，使用拭子在创口涂抹蜂窝织炎和丹毒：穿刺针抽吸组织取样复杂性皮肤软组织感染：取深层组织进行培养标本质量评估－痰涂片 低倍镜下观察20-40个视野，合格痰标本上皮细胞<10个/低倍视野，白细胞>25个/低倍视野*SputumgramstainshoingepithelialcellsandGpcinchains 革兰染色见大量的白细胞，并见白细胞吞噬或伴行大量形态一致的细菌 培养生长大量非上呼吸道正常菌，其菌体形态与痰涂片所见一致 痰涂片镜检结果与痰培养结果一致，结合临床诊断，可判断为病原菌。痰涂片和培养结果的判定鲍曼不动杆菌感染涂片染色未见细菌培养见中量鲍曼不动杆菌，应考虑定植或污染定植or感染？VAP－细菌学标准侵入性：防污染样本毛刷(PSB)肺泡灌洗液（BAL）非侵入性：气管内吸出物定量培养(QEA)Chest2002;122;662-668*浙江大学医学院附属邵逸夫医院不动杆菌感染的药物选择 舒巴坦及含舒巴坦的β内酰胺类抗生素的复合制剂 碳青霉烯类抗生素 多粘菌素 替加环素 四环素类抗菌药物 氨基糖苷类抗生素 其他（磷霉素等）浙江大学医学院附属邵逸夫医院鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的治疗选择2011年《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》草案鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗方案浙江大学医学院附属邵逸夫医院142株鲍曼不动杆菌的抗生素耐药率耐药率(%)刘又宁教授HAP调查Chart1 0.7 17.61 19.7 66.2 71.83 73.24 73.94 76.06 76.06 76.76 78.87 79.58 80.28 80.28 85.21 86.62系列1Sheet1 系列1 系列2 系列3 多粘菌素B 0.7 2.4 2 头孢哌酮/舒巴坦 17.61 4.4 2 米诺环素 19.7 1.8 3 左旋氧氟沙星 66.2 2.8 5 头孢他啶 71.83 头孢曲松 73.24 头孢噻肟 73.94 阿米卡星 76.06 氨苄西林/舒巴坦 76.06 美罗培南 76.76 亚胺培南 78.87 庆大霉素 79.58 头孢吡肟 80.28 哌拉西林/他唑巴坦 80.28 环丙沙星 85.21 哌拉西林 86.62浙江大学医学院附属邵逸夫医院MDR/XDR不动杆菌--联合方案中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识。中华医学杂志2012,92(2):76-85 病原菌 治疗方案主体 联合用药 XDR-AB 以舒巴坦为主 米诺环素或多西环素、多粘菌素、氨基糖苷、碳青霉烯，其中之一 以多粘菌素为主 舒巴坦制剂、碳青霉烯，其中之一 以替加环素为主 舒巴坦制剂、碳青霉烯、多粘菌素、氨基糖苷、喹诺酮类，其中之一 MDR-AB 根据药敏选用舒巴坦制剂或碳青霉烯类，可以联合使用氨基糖苷类或者氟喹诺酮类浙江大学医学院附属邵逸夫医院FASSRJ,etal.Antimicrobialagentsandchemotherapy1990;34(11):2256-2259.舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性按照舒巴坦计算MIC分布Chart4 0.064 0.064 0.064 0.125 0.125 0.125 0.25 0.25 0.25 0.5 0.5 0.5 1 1 1 2 2 1 1 4 4 9 8 8 32 16 24 10 32 18 64 64 64 128 128 128 256 52 256头孢哌酮-舒巴坦1：1头孢哌酮舒巴坦MIC菌株数耐药鲍曼 序号 1：1MIC 2：1MIC-C 2：1MIC-S C-MIC 舒巴坦 氨苄-舒巴坦 1 16 32 16 256 16 16 2 16 32 16 256 16 32 3 16 64 32 256 16 32 4 32 32 16 256 32 32 5 32 64 32 256 16 32 6 32 64 32 256 16 32 7 32 64 32 256 16 32 8 32 64 32 256 32 32 9 16 32 16 256 32 16 10 16 32 16 256 16 16 11 16 16 8 256 16 4 12 16 32 16 256 8 16 13 16 8 4 256 2 4 14 16 64 32 256 32 32 15 16 32 16 256 32 16 16 16 32 16 256 32 16 17 32 64 32 256 32 32 18 16 32 16 256 16 8 19 16 32 16 256 16 16 20 32 32 16 256 16 32 21 32 32 16 256 16 32 22 16 32 16 256 16 16 23 16 32 16 256 16 64 24 4 16 8 256 8 8 25 32 64 32 256 32 32 26 16 64 32 256 32 16 27 8 16 8 256 8 8 28 8 16 8 256 16 16 29 16 64 32 256 32 16 30 16 32 16 256 32 16 31 16 32 16 256 32 64 32 16 64 32 256 32 32 33 8 16 8 256 16 8 34 16 64 32 256 32 32 35 8 256 36 16 32 16 256 32 32 37 16 32 16 256 16 16 38 8 16 8 256 8 8 39 8 16 8 256 8 8 40 8 16 8 256 8 16 41 8 32 16 256 8 16 42 16 32 16 256 16 16 43 16 32 16 256 16 16 44 16 32 16 256 16 16 45 16 32 16 256 32 16 46 16 32 16 256 32 16 47 16 64 32 256 32 32 48 8 64 32 256 16 32 49 16 32 16 256 16 16 50 16 32 16 256 16 16 51 16 16 8 256 8 16 52 32 32 16 256 16 16敏感鲍曼 序号 1：1MIC 2：1MIC-C 2：1MIC-S C-MIC 舒巴坦 氨苄-舒巴坦 1 32 32 16 256 32 32 2 16 32 16 256 16 32 3 8 16 8 256 8 8 4 32 64 32 256 32 32 5 32 32 16 256 16 32 6 8 16 8 256 8 8 7 8 16 8 256 8 8 8 32 64 32 256 32 32 9 32 64 32 256 32 32 10 64 64 32 256 32 32 11 32 64 32 256 32 32 12 64 64 32 256 256 32 13 16 64 32 256 32 32 14 2 2 1 64 1 2 15 4 8 4 256 4 4 16 32 64 32 256 32 32 17 32 64 32 256 32 32 18 32 64 32 256 32 32 19 16 32 16 256 16 16 20 32 64 32 256 32 32 21 32 64 32 256 64 32 22 32 32 16 256 256 0.25 23 32 64 32 256 32 32 24 4 8 4 256 4 4 25 32 64 32 256 32 32 26 32 64 32 256 32 27 16 32 16 256 16 16 28 32 64 32 256 32 32 29 32 32 16 256 32 32 30 32 64 32 256 32 32 31 32 64 32 256 32 32 32 16 32 16 256 16 16 33 0.5 1 0.5 128 1 1 34 1 2 1 128 1 1 35 16 32 16 256 32 16 36 0.5 1 0.5 32 1 0.5 37 1 4 2 64 1 2 38 16 16 8 16 256 128 39 1 2 1 16 1 16 40