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执业药师考试辅导 《药剂学》 　　　 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 第十四章　靶向制剂 【大纲解读】 （二）被动靶向制剂 2.靶向乳剂 （1）药物的淋巴转运特点与途径 （2）影响乳剂释药特性与靶向性的因素 3.微球 分类、特性及制备方法 4.纳米粒 制备方法及体内分布与消除 （三）主动靶向制剂 1.修饰的药物载体 修饰的脂质体、修饰的微乳、修饰的微球和修饰的纳米球的应用 2.前体靶向药物 抗癌药前体药物、脑部靶向前体药物与其他前体药物的应用 （四）其他靶向制剂 1.物理化学靶向制剂 磁性靶向制剂、栓塞靶向制剂、热敏感靶向制剂与pH敏感靶向制剂的应用 2.结肠靶向制剂 特点 　　【考 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 预测】2-3分 　　一、概述 　　靶向制剂的概念：靶向制剂也称靶向给药系统（TDDS），是指通过适当的载体使药物选择性地浓集于需要发挥作用的靶器官、靶组织、靶细胞或细胞内的某靶点的给药系统。 　　（一）靶向制剂的分类 　　从靶向达到的部位可分为三类，即一级指达特定的靶组织或靶器官，二级指特定的靶细胞，三级指细胞内的某些特定的靶点的靶向制剂。 　　按作用方式分为： 　　1.被动靶向制剂：即自然靶向制剂，这是载药微粒进入体内即被巨噬细胞作为外界异物吞噬的自然倾向而产生的体内分布特征。这类靶向制剂利用脂质、类脂质、蛋白质、生物降解高分子物质作为载体将药物包裹或嵌入其中制成的微粒给药系统。 　　被动靶向的微粒经静脉注射后其在体内的分布首先取决于粒径的大小，小于100nm的纳米囊或纳米球可缓慢积集于骨髓；小于3μm时一般被肝、脾中巨噬细胞摄取；大于7μm的微粒通常被肺的最小毛细管床以机械滤过方式截留，被单核细胞摄取进入肺组织或肺气泡。微粒的表面性质对分布起重要作用。 　　【经典真题】 　　（A型题） 　　1.粒径小于3μm的被动靶向微粒，静注后的靶部位是 　　A.骨髓 　　B.肝、脾 　　C.肺 　　D.脑 　　E.肾 　　[答疑编号111140101] 　　『正确 答案 八年级地理上册填图题岩土工程勘察试题省略号的作用及举例应急救援安全知识车间5s试题及答案 』B 　　2.小于100nm的纳米囊和纳米球可缓慢积集于 　　A.肝脏 　　B.脾脏 　　C.肺 　　D.淋巴系统 　　E.骨髓 　　[答疑编号111140102] 　　『正确答案』E 　　2.主动靶向：用修饰的药物载体作为“导弹”将药物定向地输送到靶区。 　　3.物理化学靶向制剂：是用物理和化学法使靶向制剂在特定部位发挥药效。 　　【经典真题】 　　（B型题） 　　A.微球 　　B.pH敏感脂质体 　　C.磷脂和胆固醇 　　D.毫微粒 　　E.单室脂质体 　　1.为提高脂质体的靶向性而加以修饰的脂质体 　　[答疑编号111140103] 　　『正确答案』B 　　2.脂质体的膜体 　　[答疑编号111140104] 　　『正确答案』C 　　3.超声波分散法制备的脂质体 　　[答疑编号111140105] 　　『正确答案』E 　　4.用天然或合成高分子物质为载体制成的载药微粒子 　　[答疑编号111140106] 　　『正确答案』D 　　5.用适宜高分子材料制成的含药球状实体 　　[答疑编号111140107] 　　『正确答案』A 　　（X题型） 　　1.下列有关靶给药系统的叙述中，错误的是 　　A.药物制成毫微粒后，难以透过角膜，降低眼用药物的疗效 　　B.常用超声波分散法制备微球 　　C.药物包封于脂质体后，可在体内延缓释放，延长作用时间 　　D.白蛋白是制备脂质体的主要材料之一 　　E.药物包封于脂质体中，可增加稳定性 　　[答疑编号111140108] 　　『正确答案』ABD 　　2.不具有靶向性的制剂是 　　A.静脉乳剂 　　B.毫微粒注射液 　　C.混悬型注射液 　　D.脂质体注射液 　　E.口服芳香水剂 　　[答疑编号111140109] 　　『正确答案』CE 　　（二）靶向性评价 　　1.相对摄取率re：re=（AUCi）p/（AUCi）s 　　式中AUCi表示第i个器官或组织的药物浓度-时间曲线下的积分面积；p、s分别表示试验药物制剂与药物溶液。re＞1表示有靶向性，re＜1则无靶向性。 　　2.靶向效率te：te=（AUCi）靶/（AUCi）非靶 　　te表示药物制剂或药物溶液对器官的选择性，te值大于1表示对器官有选择性，te值越大，选择性越强。 　　3.峰浓度比Ce：Ce=（Cmax）p/（Cmax）s 　　峰浓度比Ce值越大，表示改变分布的效果越明显。 　　二、被动靶向制剂 　　（一）脂质体 　　脂质体系指将药物包封于类脂双分子层内而形成的微小泡囊，也称为类脂小球或液晶微囊，类脂双分子层厚度约为4nm。 　　脂质体可分为单室脂质体和多室脂质体，单室脂质体为含有单一双分子层的泡囊，多室脂质体为含有多层双分子层的泡囊。 　　 　　1.脂质体的组成、结构与特点 　　脂质体以磷脂为膜材，并加入胆固醇等附加剂组成的。其双分子层结构为：极性基团向外侧的水相、非极性烃基彼此面对面形成板层状或球状双分子层。 　　脂质体具有包封脂溶性或水溶性药物的特性，药物被包封后其主要特点有： 　　（1）靶向性和淋巴定向性； 　　（2）缓释性； 　　（3）细胞亲和性和组织相容性； 　　（4）降低药物的毒性； 　　（5）提高药物的稳定性。 　　2.脂质体的两个重要理化性质： 　　（1）相变温度 　　脂质体的物理性质与介质温度有密切关系，当温度升高时脂质体双分子层中的疏水链可从有序排列变为无序排列，从而引起一系列变化。如膜厚度减小，流动性增加，产生由胶晶态（固态）向液晶态的转变等。转变温度称为相变温度，它取决于磷脂的种类。如脂质体膜由两种以上磷脂组成，它们各有特定的相变温度，在一定条件下它们可以同时存在不同的相。在相变温度时，脂质体膜的流动性增加，被包裹的药物具有最大的释放速度。因此膜的流动性直接影响脂质体的药物释放和稳定性。 　　（2）荷电性 　　含酸性脂质如磷脂酸（PA）和磷脂酰丝氨酸（PS）等的脂质体荷负电，含碱性（氨基）脂质如十八胺等的脂质体荷正电，不含离子的脂质体显电中性。脂质体的表面电荷与其包封率、稳定性、靶器官分布及对靶细胞作用有重要关系。 　　3.制备脂质体的材料 　　形成双分子层的膜材主要是由磷脂与胆固醇 　　（1）磷脂类：包括卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂和合成磷脂。 　　（2）胆固醇：具有调节膜流动性的作用 　　【经典真题】 　　（X型题） 　　制备脂质体的材料有 　　A.甘油脂肪酸酯 　　B.磷脂 　　C.纤维素类 　　D.胆固醇 　　E.硬酯醇 　　[答疑编号111140110] 　　『正确答案』BD 　　4.脂质体的制备方法 　　（1）注入法：制得的大多为单室脂质体，粒径大，不宜作静脉用。 　　（2）薄膜分散法 　　（3）超声波分散法：制得的绝大多数为单室脂质体。 　　（4）逆向蒸发法：本方法特点是可包封的药量大，体积包封率可大于超声方法的30倍，适合包封水溶性药物及大分子生物活性物质。 　　（5）冷冻干燥方法：使脂质体成为固体粉末。 　　【经典真题】 　　（X型题） 　　脂质体的制备方法包括 　　A.注入法 　　B.薄膜分散法 　　C.复凝聚法 　　D.逆相蒸发法 　　E.冷冻干燥法 　　[答疑编号111140111] 　　『正确答案』ABDE/td> 　　5.脂质体的作用机制和给药途径 　　（1）脂质体与细胞的相互作用： 　　脂质体的结构与细胞膜相似，能显著增强细胞的摄取功能。脂质体与细胞的作用过程分为吸附、脂交换、内吞、融合四个阶段。其中，内吞是脂质体与细胞的主要作用机制。 　　（2）给药途径： 　　可适用便于静脉注射、肌内与皮下注射、口服给药、眼部给药、肺部给药、经皮给药、鼻腔给药等途径。 　　6.脂质体的质量评价 　　（1）形态、粒径及其分布； 　　（2）包封率和载药量的测定； 　　包封率=（包封的药量/包封与未包封的总药量）×100% 　　载药量=（包封的药量/脂质体的量）×100% 　　（3）渗漏率； 　　渗漏率=（贮存一定时间后泄漏到介质中的药量/贮存前包封的药量）×100% 　　（4）靶向制剂评价 　　提供靶向性数据等 　　（二）靶向乳剂 　　1.药物的淋巴转运 　　乳剂的靶向性特点在于它对淋巴有亲和性。 　　（1）油状药物或亲脂性药物制成O/W及O/W/O型复乳，注射后药物主要在肝、脾、肾等单核-巨噬细胞丰富的组织器官中浓集。 　　（2）水溶性药物制成W/O乳剂及W/O/W型和O/W/O型复乳，经经口服、肌内、皮下注射后浓集于淋巴系统。 　　经淋巴转运的途径：①经血液循环向淋巴转运；②经消化道向淋巴转运；③经组织向淋巴转运 　　2.影响乳剂靶向性与释药特性的因素 　　（1）乳滴粒径和表面性质：静注乳剂乳滴在0.1～0.5μm时，被肝、脾、肺和骨髓的单核-巨噬细胞吞噬；静注乳剂乳滴在2～12μm时，被毛细管截取；其中7～12μm时，被肺机械截留。 　　带负电的O/W乳剂更易被肝的单核-巨噬细胞吞噬，带正电的乳滴易被肺机械截留。 　　（2）油相的影响：一般油的含量越高释药越慢，急性毒性越低。 　　（3）乳化剂的用量和种类： 　　（4）乳剂的类型 　　【经典真题】 　　（B型题） 　　A.长循环脂质体 　　B.免疫脂质体 　　C.半乳糖修饰的脂质体 　　D.甘露糖修饰的脂质体 　　E.热敏感脂质体 　　1.用PEG修饰的脂质体是 　　[答疑编号111140112] 　　『正确答案』A 　　2.表面连接上某种抗体或抗原的脂质体是 　　[答疑编号111140113] 　　『正确答案』B 　　（三）微球 　　 　　1.概述 　　微球系指药物与适宜的高分子材料制成的球形或类球形骨架实体。药物溶解或分散于实体中，粒径通常在1～250μm之间，一般制成混悬剂供注射或口服。 　　根据用途不同微球分为，靶向微球与非靶向微球两类。非靶向微球主要目的是缓释长效。靶向微球可分为三类：①普通注射微球；②栓塞性微球；③磁性微球。 　　2.微球的特性：（1）靶向作用；（2）缓释长效。 　　3.微球的制备 　　（1）制备微球材料：多数是生物降解材料，如蛋白类（明胶、白蛋白）。 　　多糖：合成聚酯类（聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物）。 　　（2）制备方法：乳化—固化法（加热固化与化学交联固化）；喷雾干燥法、液中干燥法等。 　　（四）纳米粒 　　纳米粒包括：纳米囊与纳米球。纳米囊为药库膜壳型，纳米球为基质骨架型。它们均是由药物与高分子物质组成的固态胶体粒子，粒径多在10～1000nm范围内，分散在水中形成近似胶体溶液。药物制成纳米囊，微米球后，具有缓释、靶向及使药物稳定等作用。 　　1.制备方法：聚合法、天然高分子凝聚法、液中干燥法等。 　　2.体内的分布与消除 　　（1）静脉注射，一般被单核-巨噬细胞系统摄取，主要分布于肝、脾、肺等。 　　（2）有些纳米粒具有在肿瘤中聚集的倾向，其原因可能为：①许多中立细胞吞噬活性增强；②纳米粒能从肿瘤部位的有隙漏的内皮组织血管中逸出而滞留在肿瘤内；③有些纳米粒对肿瘤的血管壁有生物黏附性。 　　三、主动靶向制剂 　　主动靶向制剂包括经过修饰的药物载体及前体药物两大类制剂。药物载体被修饰后，或者可以避免单核一巨噬细胞系统的吞噬作用，改变载药微粒在体内的自然分布，或者可与靶细胞的受体或抗原结合，从而能将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。 　　（一）修饰的药物载体 　　1.修饰的脂质体 　　（1）长循环脂质体：延长脂质体在体内循环时间，用PEG修饰。 　　（2）免疫脂质体：对靶细胞具有分子水平上的识别，提高靶向，用特异抗体修饰。 　　（3）糖基修饰的脂质体：对肝脏实质细胞的靶向性。 　　2.修饰的微乳 　　3.修饰的微球 　　4.修饰的纳米球 　　【经典真题】 　　（X型题） 　　将被动靶向制剂修饰为主动靶向制剂的方法是 　　A.糖基修饰 　　B.长循环修饰 　　C.免疫修饰 　　D.磁性修饰 　　E.前体药物 　　[答疑编号111140114] 　　『正确答案』ABC 　　（二）前体靶向药物 　　前体药物是活性药物衍生而成的体外药理惰性物质，能在体内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。前体药可在特定的靶位再生为母体药物，但有一些基本条件：①使前体药物转化的反应物或酶应仅在靶部位存在或表现出活性；②前体药物能同药物受体充分接近；③有足够量的酶以产生足够量的活性药物；④产生的活性药物应能在靶部位滞留，而不漏人循环系统产生毒副作用。 　　1.抗癌药物的前体药物 　　2.脑靶向前体药物 　　3.其他前体药物 　　四、物理化学靶制剂 　　（一）磁性靶向制剂：利用体外磁场效应引导药物在体内定想移动和定位集中的制剂，如磁性微球或磁性纳米球等。磁性微球或磁性纳米囊可用一步法或两步法制备，一步法是在成球前加入磁性物质，再用聚合物将磁性物质包裹成球；两步法是先制成微球或纳米囊，再将微球或纳米囊磁化。 　　（二）栓塞靶向制剂：动脉栓塞是通过插入动脉的导管将栓塞物质输送到靶组织或靶器官的医疗技术。栓塞的目的是阻断对靶区的血供和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死；如栓塞制剂含有抗肿瘤药物，则具有栓塞和靶向化疗的双重作用，还具有延长药物在作用部位作用时间的效果。这类靶向制剂主要有栓塞微球和复乳。 　　（三）热敏靶向制剂：利用相变温度不同的磷脂可制成热敏脂质体、热敏免疫脂质体。 　　（四）pH敏感靶向制剂：利用肿瘤间质液的pH值比周围正常组织显著低的特点， 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 pH敏感脂质体。 　　五、结肠靶向药物制剂 　　口服结肠定位给药系统可避免药物在消化道上段破坏或释放，而到人体结肠释药，发挥局部或全身治疗作用。 　　　　　　 第2页