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首页 药品生产质量管理规范(2010年修订卫生部令第79号)

药品生产质量管理规范(2010年修订卫生部令第79号).doc

药品生产质量管理规范(2010年修订卫生部令第79号)

dong20060508
2018-09-05 0人阅读 举报 0 0 0 暂无简介

简介:本文档为《药品生产质量管理规范(2010年修订卫生部令第79号)doc》,可适用于医药卫生领域

药品生产质量管理规范(年修订)(卫生部令第号)药品生产质量管理规范(年修订)(卫生部令第号)年月日发布中华人民共和国卫生部令                    第号   《药品生产质量管理规范(年修订)》已于年月日经卫生部部务会议审议通过现予以发布自年月日起施行。部  长  陈竺二○一一年一月十七日             第一章 总 则  第一条 为规范药品生产质量管理根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》制定本规范。  第二条 企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。  第三条 本规范作为质量管理体系的一部分是药品生产管理和质量控制的基本要求旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。  第四条 企业应当严格执行本规范坚持诚实守信禁止任何虚假、欺骗行为。              第二章 质量管理               第一节 原 则  第五条 企业应当建立符合药品质量管理要求的质量目标将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。  第六条 企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标不同层次的人员以及供应商、经销商应当共同参与并承担各自的责任。  第七条 企业应当配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备为实现质量目标提供必要的条件。              第二节 质量保证  第八条 质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证系统同时建立完整的文件体系以保证系统有效运行。  第九条 质量保证系统应当确保:  (一)药品的设计与研发体现本规范的要求  (二)生产管理和质量控制活动符合本规范的要求  (三)管理职责明确  (四)采购和使用的原辅料和包装材料正确无误  (五)中间产品得到有效控制  (六)确认、验证的实施  (七)严格按照规程进行生产、检查、检验和复核  (八)每批产品经质量受权人批准后方可放行  (九)在贮存、发运和随后的各种操作过程中有保证药品质量的适当措施  (十)按照自检操作规程定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。  第十条 药品必要时中间产品或待包装产品也应当有质量标准。  第一百六十五条 物料的质量标准一般应当包括:  (一)物料的基本信息:  企业统一指定的物料名称和内部使用的物料代码  质量标准的依据  经批准的供应商  印刷包装材料的实样或样稿。  (二)取样、检验方法或相关操作规程编号  (三)定性和定量的限度要求  (四)贮存条件和注意事项  (五)有效期或复验期。  第一百六十六条 外购或外销的中间产品和待包装产品应当有质量标准如果中间产品的检验结果用于成品的质量评价则应当制定与成品质量标准相对应的中间产品质量标准。  第一百六十七条 成品的质量标准应当包括:  (一)产品名称以及产品代码  (二)对应的产品处方编号(如有)  (三)产品规格和包装形式  (四)取样、检验方法或相关操作规程编号  (五)定性和定量的限度要求  (六)贮存条件和注意事项  (七)有效期。                第三节 工艺规程  第一百六十八条 每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程不同药品规格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据。  第一百六十九条 工艺规程不得任意更改。如需更改应当按照相关的操作规程修订、审核、批准。  第一百七十条 制剂的工艺规程的内容至少应当包括:  (一)生产处方:  产品名称和产品代码  产品剂型、规格和批量  所用原辅料清单(包括生产过程中使用但不在成品中出现的物料)阐明每一物料的指定名称、代码和用量如原辅料的用量需要折算时还应当说明计算方法。  (二)生产操作要求:  对生产场所和所用设备的说明(如操作间的位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等)  关键设备的准备(如清洗、组装、校准、灭菌等)所采用的方法或相应操作规程编号  详细的生产步骤和工艺参数说明(如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等)  所有中间控制方法及标准  预期的最终产量限度必要时还应当说明中间产品的产量限度以及物料平衡的计算方法和限度  待包装产品的贮存要求包括容器、标签及特殊贮存条件  需要说明的注意事项。  (三)包装操作要求:  以最终包装容器中产品的数量、重量或体积表示的包装形式  所需全部包装材料的完整清单包括包装材料的名称、数量、规格、类型以及与质量标准有关的每一包装材料的代码  印刷包装材料的实样或复制品并标明产品批号、有效期打印位置  需要说明的注意事项包括对生产区和设备进行的检查在包装操作开始前确认包装生产线的清场已经完成等  包装操作步骤的说明包括重要的辅助性操作和所用设备的注意事项、包装材料使用前的核对  中间控制的详细操作包括取样方法及标准  待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算方法和限度。               第四节 批生产记录  第一百七十一条 每批产品均应当有相应的批生产记录可追溯该批产品的生产历史以及与质量有关的情况。  第一百七十二条 批生产记录应当依据现行批准的工艺规程的相关内容制定。记录的设计应当避免填写差错。批生产记录的每一页应当标注产品的名称、规格和批号。  第一百七十三条 原版空白的批生产记录应当经生产管理负责人和质量管理负责人审核和批准。批生产记录的复制和发放均应当按照操作规程进行控制并有记录每批产品的生产只能发放一份原版空白批生产记录的复制件。  第一百七十四条 在生产过程中进行每项操作时应当及时记录操作结束后应当由生产操作人员确认并签注姓名和日期。  第一百七十五条 批生产记录的内容应当包括:  (一)产品名称、规格、批号  (二)生产以及中间工序开始、结束的日期和时间  (三)每一生产工序的负责人签名  (四)生产步骤操作人员的签名必要时还应当有操作(如称量)复核人员的签名  (五)每一原辅料的批号以及实际称量的数量(包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量)  (六)相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围以及所用主要生产设备的编号  (七)中间控制结果的记录以及操作人员的签名  (八)不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算  (九)对特殊问题或异常事件的记录包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告并经签字批准。第五节 批包装记录  第一百七十六条 每批产品或每批中部分产品的包装都应当有批包装记录以便追溯该批产品包装操作以及与质量有关的情况。  第一百七十七条 批包装记录应当依据工艺规程中与包装相关的内容制定。记录的设计应当注意避免填写差错。批包装记录的每一页均应当标注所包装产品的名称、规格、包装形式和批号。  第一百七十八条 批包装记录应当有待包装产品的批号、数量以及成品的批号和计划数量。原版空白的批包装记录的审核、批准、复制和发放的要求与原版空白的批生产记录相同。  第一百七十九条 在包装过程中进行每项操作时应当及时记录操作结束后应当由包装操作人员确认并签注姓名和日期。  第一百八十条 批包装记录的内容包括:  (一)产品名称、规格、包装形式、批号、生产日期和有效期  (二)包装操作日期和时间  (三)包装操作负责人签名  (四)包装工序的操作人员签名  (五)每一包装材料的名称、批号和实际使用的数量  (六)根据工艺规程所进行的检查记录包括中间控制结果  (七)包装操作的详细情况包括所用设备及包装生产线的编号  (八)所用印刷包装材料的实样并印有批号、有效期及其他打印内容不易随批包装记录归档的印刷包装材料可采用印有上述内容的复制品  (九)对特殊问题或异常事件的记录包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告并经签字批准  (十)所有印刷包装材料和待包装产品的名称、代码以及发放、使用、销毁或退库的数量、实际产量以及物料平衡检查。              第六节 操作规程和记录  第一百八十一条 操作规程的内容应当包括:题目、编号、版本号、颁发部门、生效日期、分发部门以及制定人、审核人、批准人的签名并注明日期标题、正文及变更历史。  第一百八十二条 厂房、设备、物料、文件和记录应当有编号(或代码)并制定编制编号(或代码)的操作规程确保编号(或代码)的唯一性。  第一百八十三条 下述活动也应当有相应的操作规程其过程和结果应当有记录:  (一)确认和验证  (二)设备的装配和校准  (三)厂房和设备的维护、清洁和消毒  (四)培训、更衣及卫生等与人员相关的事宜  (五)环境监测  (六)虫害控制  (七)变更控制  (八)偏差处理  (九)投诉  (十)药品召回  (十一)退货。               第九章 生产管理               第一节 原 则  第一百八十四条 所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录以确保药品达到规定的质量标准并符合药品生产许可和注册批准的要求。  第一百八十五条 应当建立划分产品生产批次的操作规程生产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。  第一百八十六条 应当建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。每批药品均应当编制唯一的批号。除另有法定要求外生产日期不得迟于产品成型或灌装(封)前经最后混合的操作开始日期不得以产品包装日期作为生产日期。  第一百八十七条 每批产品应当检查产量和物料平衡确保物料平衡符合设定的限度。如有差异必须查明原因确认无潜在质量风险后方可按照正常产品处理。  第一百八十八条 不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作除非没有发生混淆或交叉污染的可能。  第一百八十九条 在生产的每一阶段应当保护产品和物料免受微生物和其他污染。  第一百九十条 在干燥物料或产品尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中应当采取特殊措施防止粉尘的产生和扩散。  第一百九十一条 生产期间使用的所有物料、中间产品或待包装产品的容器及主要设备、必要的操作室应当贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号如有必要还应当标明生产工序。  第一百九十二条 容器、设备或设施所用标识应当清晰明了标识的格式应当经企业相关部门批准。除在标识上使用文字说明外还可采用不同的颜色区分被标识物的状态(如待验、合格、不合格或已清洁等)。  第一百九十三条 应当检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其他设备连接确保连接正确无误。  第一百九十四条 每次生产结束后应当进行清场确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前应当对前次清场情况进行确认。  第一百九十五条 应当尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。一旦出现偏差应当按照偏差处理操作规程执行。  第一百九十六条 生产厂房应当仅限于经批准的人员出入。           第二节 防止生产过程中的污染和交叉污染  第一百九十七条 生产过程中应当尽可能采取措施防止污染和交叉污染如:  (一)在分隔的区域内生产不同品种的药品  (二)采用阶段性生产方式  (三)设置必要的气锁间和排风空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制  (四)应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险  (五)在易产生交叉污染的生产区内操作人员应当穿戴该区域专用的防护服  (六)采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁必要时应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测  (七)采用密闭系统生产  (八)干燥设备的进风应当有空气过滤器排风应当有防止空气倒流装置  (九)生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具使用筛网时应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施  (十)液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成  (十一)软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条件。  第一百九十八条 应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。              第三节 生产操作  第一百九十九条 生产开始前应当进行检查确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料设备处于已清洁及待用状态。检查结果应当有记录。  生产操作前还应当核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。  第二百条 应当进行中间控制和必要的环境监测并予以记录。  第二百零一条 每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场并填写清场记录。清场记录内容包括:操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。清场记录应当纳入批生产记录。              第四节 包装操作  第二百零二条 包装操作规程应当规定降低污染和交叉污染、混淆或差错风险的措施。  第二百零三条 包装开始前应当进行检查确保工作场所、包装生产线、印刷机及其他设备已处于清洁或待用状态无上批遗留的产品、文件或与本批产品包装无关的物料。检查结果应当有记录。  第二百零四条 包装操作前还应当检查所领用的包装材料正确无误核对待包装产品和所用包装材料的名称、规格、数量、质量状态且与工艺规程相符。  第二百零五条 每一包装操作场所或包装生产线应当有标识标明包装中的产品名称、规格、批号和批量的生产状态。  第二百零六条 有数条包装线同时进行包装时应当采取隔离或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。  第二百零七条 待用分装容器在分装前应当保持清洁避免容器中有玻璃碎屑、金属颗粒等污染物。  第二百零八条 产品分装、封口后应当及时贴签。未能及时贴签时应当按照相关的操作规程操作避免发生混淆或贴错标签等差错。  第二百零九条 单独打印或包装过程中在线打印的信息(如产品批号或有效期)均应当进行检查确保其正确无误并予以记录。如手工打印应当增加检查频次。  第二百一十条 使用切割式标签或在包装线以外单独打印标签应当采取专门措施防止混淆。  第二百一十一条 应当对电子读码机、标签计数器或其他类似装置的功能进行检查确保其准确运行。检查应当有记录。第二百一十二条 包装材料上印刷或模压的内容应当清晰不易褪色和擦除。  第二百一十三条 包装期间产品的中间控制检查应当至少包括下述内容:  (一)包装外观  (二)包装是否完整  (三)产品和包装材料是否正确  (四)打印信息是否正确  (五)在线监控装置的功能是否正常。  样品从包装生产线取走后不应当再返还以防止产品混淆或污染。  第二百一十四条 因包装过程产生异常情况而需要重新包装产品的必须经专门检查、调查并由指定人员批准。重新包装应当有详细记录。  第二百一十五条 在物料平衡检查中发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著差异时应当进行调查未得出结论前成品不得放行。  第二百一十六条 包装结束时已打印批号的剩余包装材料应当由专人负责全部计数销毁并有记录。如将未打印批号的印刷包装材料退库应当按照操作规程执行。            第十章 质量控制与质量保证            第一节 质量控制实验室管理  第二百一十七条 质量控制实验室的人员、设施、设备应当与产品性质和生产规模相适应。  企业通常不得进行委托检验确需委托检验的应当按照第十一章中委托检验部分的规定委托外部实验室进行检验但应当在检验报告中予以说明。  第二百一十八条 质量控制负责人应当具有足够的管理实验室的资质和经验可以管理同一企业的一个或多个实验室。  第二百一十九条 质量控制实验室的检验人员至少应当具有相关专业中专或高中以上学历并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。  第二百二十条 质量控制实验室应当配备药典、标准图谱等必要的工具书以及标准品或对照品等相关的标准物质。  第二百二十一条 质量控制实验室的文件应当符合第八章的原则并符合下列要求:  (一)质量控制实验室应当至少有下列详细文件:  质量标准  取样操作规程和记录  检验操作规程和记录(包括检验记录或实验室工作记事簿)  检验报告或证书  必要的环境监测操作规程、记录和报告  必要的检验方法验证报告和记录  仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。  (二)每批药品的检验记录应当包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录可追溯该批药品所有相关的质量检验情况  (三)宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据(如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据)  (四)除与批记录相关的资料信息外还应当保存其他原始资料或记录以方便查阅。  第二百二十二条 取样应当至少符合以下要求:  (一)质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查  (二)应当按照经批准的操作规程取样操作规程应当详细规定:  经授权的取样人  取样方法  所用器具  样品量  分样的方法  存放样品容器的类型和状态  取样后剩余部分及样品的处置和标识  取样注意事项包括为降低取样过程产生的各种风险所采取的预防措施尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项  贮存条件  取样器具的清洁方法和贮存要求。  (三)取样方法应当科学、合理以保证样品的代表性  (四)留样应当能够代表被取样批次的产品或物料也可抽取其他样品来监控生产过程中最重要的环节(如生产的开始或结束)  (五)样品的容器应当贴有标签注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人等信息  (六)样品应当按照规定的贮存要求保存。  第二百二十三条 物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求:  (一)企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验  (二)符合下列情形之一的应当对检验方法进行验证:  采用新的检验方法  检验方法需变更的  采用《中华人民共和国药典》及其他法定标准未收载的检验方法  法规规定的其他需要验证的检验方法。  (三)对不需要进行验证的检验方法企业应当对检验方法进行确认以确保检验数据准确、可靠  (四)检验应当有书面操作规程规定所用方法、仪器和设备检验操作规程的内容应当与经确认或验证的检验方法一致  (五)检验应当有可追溯的记录并应当复核确保结果与记录一致。所有计算均应当严格核对  (六)检验记录应当至少包括以下内容:  产品或物料的名称、剂型、规格、批号或供货批号必要时注明供应商和生产商(如不同)的名称或来源  依据的质量标准和检验操作规程  检验所用的仪器或设备的型号和编号  检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号  检验所用动物的相关信息  检验过程包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温湿度  检验结果包括观察情况、计算和图谱或曲线图以及依据的检验报告编号  检验日期  检验人员的签名和日期  检验、计算复核人员的签名和日期。  (七)所有中间控制(包括生产人员所进行的中间控制)均应当按照经质量管理部门批准的方法进行检验应当有记录  (八)应当对实验室容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品以及培养基进行质量检查  (九)必要时应当将检验用实验动物在使用前进行检验或隔离检疫。饲养和管理应当符合相关的实验动物管理规定。动物应当有标识并应当保存使用的历史记录。  第二百二十四条 质量控制实验室应当建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查并有相应的记录。  第二百二十五条 企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。  留样应当至少符合以下要求:  (一)应当按照操作规程对留样进行管理  (二)留样应当能够代表被取样批次的物料或产品  (三)成品的留样:  每批药品均应当有留样如果一批药品分成数次进行包装则每次包装至少应当保留一件最小市售包装的成品  留样的包装形式应当与药品市售包装形式相同原料药的留样如无法采用市售包装形式的可采用模拟包装  每批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注册批准的质量标准完成两次全检(无菌检查和热原检查等除外)  如果不影响留样的包装完整性保存期间内至少应当每年对留样进行一次目检观察如有异常应当进行彻底调查并采取相应的处理措施  留样观察应当有记录  留样应当按照注册批准的贮存条件至少保存至药品有效期后一年  如企业终止药品生产或关闭的应当将留样转交受权单位保存并告知当地药品监督管理部门以便在必要时可随时取得留样。  (四)物料的留样:  制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样。与药品直接接触的包装材料(如输液瓶)如成品已有留样可不必单独留样  物料的留样量应当至少满足鉴别的需要  除稳定性较差的原辅料外用于制剂生产的原辅料(不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水)和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后二年。如果物料的有效期较短则留样时间可相应缩短  物料的留样应当按照规定的条件贮存必要时还应当适当包装密封。第二百二十六条 试剂、试液、培养基和检定菌的管理应当至少符合以下要求:  (一)试剂和培养基应当从可靠的供应商处采购必要时应当对供应商进行评估  (二)应当有接收试剂、试液、培养基的记录必要时应当在试剂、试液、培养基的容器上标注接收日期  (三)应当按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。特殊情况下在接收或使用前还应当对试剂进行鉴别或其他检验  (四)试液和已配制的培养基应当标注配制批号、配制日期和配制人员姓名并有配制(包括灭菌)记录。不稳定的试剂、试液和培养基应当标注有效期及特殊贮存条件。标准液、滴定液还应当标注最后一次标化的日期和校正因子并有标化记录  (五)配制的培养基应当进行适用性检查并有相关记录。应当有培养基使用记录  (六)应当有检验所需的各种检定菌并建立检定菌保存、传代、使用、销毁的操作规程和相应记录  (七)检定菌应当有适当的标识内容至少包括菌种名称、编号、代次、传代日期、传代操作人  (八)检定菌应当按照规定的条件贮存贮存的方式和时间不应当对检定菌的生长特性有不利影响。  第二百二十七条 标准品或对照品的管理应当至少符合以下要求:  (一)标准品或对照品应当按照规定贮存和使用  (二)标准品或对照品应当有适当的标识内容至少包括名称、批号、制备日期(如有)、有效期(如有)、首次开启日期、含量或效价、贮存条件  (三)企业如需自制工作标准品或对照品应当建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程每批工作标准品或对照品应当用法定标准品或对照品进行标化并确定有效期还应当通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定。标化的过程和结果应当有相应的记录。              第二节 物料和产品放行  第二百二十八条 应当分别建立物料和产品批准放行的操作规程明确批准放行的标准、职责并有相应的记录。  第二百二十九条 物料的放行应当至少符合以下要求:  (一)物料的质量评价内容应当至少包括生产商的检验报告、物料包装完整性和密封性的检查情况和检验结果  (二)物料的质量评价应当有明确的结论如批准放行、不合格或其他决定  (三)物料应当由指定人员签名批准放行。  第二百三十条 产品的放行应当至少符合以下要求:  (一)在批准放行前应当对每批药品进行质量评价保证药品及其生产应当符合注册和本规范要求并确认以下各项内容:  主要生产工艺和检验方法经过验证  已完成所有必需的检查、检验并综合考虑实际生产条件和生产记录  所有必需的生产和质量控制均已完成并经相关主管人员签名  变更已按照相关规程处理完毕需要经药品监督管理部门批准的变更已得到批准  对变更或偏差已完成所有必要的取样、检查、检验和审核  所有与该批产品有关的偏差均已有明确的解释或说明或者已经过彻底调查和适当处理如偏差还涉及其他批次产品应当一并处理。  (二)药品的质量评价应当有明确的结论如批准放行、不合格或其他决定  (三)每批药品均应当由质量受权人签名批准放行  (四)疫苗类制品、血液制品、用于血源筛查的体外诊断试剂以及国家食品药品监督管理局规定的其他生物制品放行前还应当取得批签发合格证明。             第三节 持续稳定性考察  第二百三十一条 持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市药品的质量以发现药品与生产相关的稳定性问题(如杂质含量或溶出度特性的变化)并确定药品能够在标示的贮存条件下符合质量标准的各项要求。  第二百三十二条 持续稳定性考察主要针对市售包装药品但也需兼顾待包装产品。例如当待包装产品在完成包装前或从生产厂运输到包装厂还需要长期贮存时应当在相应的环境条件下评估其对包装后产品稳定性的影响。此外还应当考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察。  第二百三十三条 持续稳定性考察应当有考察方案结果应当有报告。用于持续稳定性考察的设备(尤其是稳定性试验设备或设施)应当按照第七章和第五章的要求进行确认和维护。  第二百三十四条 持续稳定性考察的时间应当涵盖药品有效期考察方案应当至少包括以下内容:  (一)每种规格、每个生产批量药品的考察批次数  (二)相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法可考虑采用稳定性考察专属的检验方法  (三)检验方法依据  (四)合格标准  (五)容器密封系统的描述  (六)试验间隔时间(测试时间点)  (七)贮存条件(应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件)  (八)检验项目如检验项目少于成品质量标准所包含的项目应当说明理由。  第二百三十五条 考察批次数和检验频次应当能够获得足够的数据以供趋势分析。通常情况下每种规格、每种内包装形式的药品至少每年应当考察一个批次除非当年没有生产。  第二百三十六条 某些情况下持续稳定性考察中应当额外增加批次数如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应当列入稳定性考察。此外重新加工、返工或回收的批次也应当考虑列入考察除非已经过验证和稳定性考察。  第二百三十七条 关键人员尤其是质量受权人应当了解持续稳定性考察的结果。当持续稳定性考察不在待包装产品和成品的生产企业进行时则相关各方之间应当有书面协议且均应当保存持续稳定性考察的结果以供药品监督管理部门审查。  第二百三十八条 应当对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查。对任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势企业都应当考虑是否可能对已上市药品造成影响必要时应当实施召回调查结果以及采取的措施应当报告当地药品监督管理部门。  第二百三十九条 应当根据所获得的全部数据资料包括考察的阶段性结论撰写总结报告并保存。应当定期审核总结报告。              第四节 变更控制  第二百四十条 企业应当建立变更控制系统对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。  第二百四十一条 应当建立操作规程规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应当指定专人负责变更控制。  第二百四十二条 变更都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类(如主要、次要变更)。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应当有科学依据。  第二百四十三条 与产品质量有关的变更由申请部门提出后应当经评估、制定实施计划并明确实施职责最终由质量管理部门审核批准。变更实施应当有相应的完整记录。  第二百四十四条 改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。  第二百四十五条 变更实施时应当确保与变更相关的文件均已修订。  第二百四十六条 质量管理部门应当保存所有变更的文件和记录。              第五节 偏差处理  第二百四十七条 各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程防止偏差的产生。  第二百四十八条 企业应当建立偏差处理的操作规程规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施并有相应的记录。  第二百四十九条 任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类(如重大、次要偏差)对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响必要时应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。  第二百五十条 任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录并立即报告主管人员及质量管理部门应当有清楚的说明重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。  企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。  第二百五十一条 质量管理部门应当负责偏差的分类保存偏差调查、处理的文件和记录。第六节 纠正措施和预防措施  第二百五十二条 企业应当建立纠正措施和预防措施系统对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应当与风险的级别相适应。纠正措施和预防措施系统应当能够增进对产品和工艺的理解改进产品和工艺。  第二百五十三条 企业应当建立实施纠正和预防措施的操作规程内容至少包括:  (一)对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势以及其他来源的质量数据进行分析确定已有和潜在的质量问题。必要时应当采用适当的统计学方法  (二)调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因  (三)确定所需采取的纠正和预防措施防止问题的再次发生  (四)评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性  (五)对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应当予以记录  (六)确保相关信息已传递到质量受权人和预防问题再次发生的直接负责人  (七)确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高层管理人员的评审。  第二百五十四条 实施纠正和预防措施应当有文件记录并由质量管理部门保存。             第七节 供应商的评估和批准  第二百五十五条 质量管理部门应当对所有生产用物料的供应商进行质量评估会同有关部门对主要物料供应商(尤其是生产商)的质量体系进行现场质量审计并对质量评估不符合要求的供应商行使否决权。  主要物料的确定应当综合考虑企业所生产的药品质量风险、物料用量以及物料对药品质量的影响程度等因素。  企业法定代表人、企业负责人及其他部门的人员不得干扰或妨碍质量管理部门对物料供应商独立作出质量评估。  第二百五十六条 应当建立物料供应商评估和批准的操作规程明确供应商的资质、选择的原则、质量评估方式、评估标准、物料供应商批准的程序。  如质量评估需采用现场质量审计方式的还应当明确审计内容、周期、审计人员的组成及资质。需采用样品小批量试生产的还应当明确生产批量、生产工艺、产品质量标准、稳定性考察方案。  第二百五十七条 质量管理部门应当指定专人负责物料供应商质量评估和现场质量审计分发经批准的合格供应商名单。被指定的人员应当具有相关的法规和专业知识具有足够的质量评估和现场质量审计的实践经验。  第二百五十八条 现场质量审计应当核实供应商资质证明文件和检验报告的真实性核实是否具备检验条件。应当对其人员机构、厂房设施和设备、物料管理、生产工艺流程和生产管理、质量控制实验室的设备、仪器、文件管理等进行检查以全面评估其质量保证系统。现场质量审计应当有报告。  第二百五十九条 必要时应当对主要物料供应商提供的样品进行小批量试生产并对试生产的药品进行稳定性考察。  第二百六十条 质量管理部门对物料供应商的评估至少应当包括:供应商的资质证明文件、质量标准、检验报告、企业对物料样品的检验数据和报告。如进行现场质量审计和样品小批量试生产的还应当包括现场质量审计报告以及小试产品的质量检验报告和稳定性考察报告。  第二百六十一条 改变物料供应商应当对新的供应商进行质量评估改变主要物料供应商的还需要对产品进行相关的验证及稳定性考察。  第二百六十二条 质量管理部门应当向物料管理部门分发经批准的合格供应商名单该名单内容至少包括物料名称、规格、质量标准、生产商名称和地址、经销商(如有)名称等并及时更新。  第二百六十三条 质量管理部门应当与主要物料供应商签订质量协议在协议中应当明确双方所承担的质量责任。  第二百六十四条 质量管理部门应当定期对物料供应商进行评估或现场质量审计回顾分析物料质量检验结果、质量投诉和不合格处理记录。如物料出现质量问题或生产条件、工艺、质量标准和检验方法等可能影响质量的关键因素发生重大改变时还应当尽快进行相关的现场质量审计。  第二百六十五条 企业应当对每家物料供应商建立质量档案档案内容应当包括供应商的资质证明文件、质量协议、质量标准、样品检验数据和报告、供应商的检验报告、现场质量审计报告、产品稳定性考察报告、定期的质量回顾分析报告等。             第八节 产品质量回顾分析  第二百六十六条 应当按照操作规程每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析以确认工艺稳定可靠以及原辅料、成品现行质量标准的适用性及时发现不良趋势确定产品及工艺改进的方向。应当考虑以往回顾分析的历史数据还应当对产品质量回顾分析的有效性进行自检。  当有合理的科学依据时可按照产品的剂型分类进行质量回顾如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。  回顾分析应当有报告。  企业至少应当对下列情形进行回顾分析:  (一)产品所用原辅料的所有变更尤其是来自新供应商的原辅料  (二)关键中间控制点及成品的检验结果  (三)所有不符合质量标准的批次及其调查  (四)所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性  (五)生产工艺或检验方法等的所有变更  (六)已批准或备案的药品注册所有变更  (七)稳定性考察的结果及任何不良趋势  (八)所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查  (九)与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果  (十)新获批准和有变更的药品按照注册要求上市后应当完成的工作情况  (十一)相关设备和设施如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态  (十二)委托生产或检验的技术合同履行情况。  第二百六十七条 应当对回顾分析的结果进行评估提出是否需要采取纠正和预防措施或进行再确认或再验证的评估意见及理由并及时、有效地完成整改。  第二百六十八条 药品委托生产时委托方和受托方之间应当有书面的技术协议规定产品质量回顾分析中各方的责任确保产品质量回顾分析按时进行并符合要求。             第九节 投诉与不良反应报告  第二百六十九条 应当建立药品不良反应报告和监测管理制度设立专门机构并配备专职人员负责管理。  第二百七十条 应当主动收集药品不良反应对不良反应应当详细记录、评价、调查和处理及时采取措施控制可能存在的风险并按照要求向药品监督管理部门报告。  第二百七十一条 应当建立操作规程规定投诉登记、评价、调查和处理的程序并规定因可能的产品缺陷发生投诉时所采取的措施包括考虑是否有必要从市场召回药品。  第二百七十二条 应当有专人及足够的辅助人员负责进行质量投诉的调查和处理所有投诉、调查的信息应当向质量受权人通报。  第二百七十三条 所有投诉都应当登记与审核与产品质量缺陷有关的投诉应当详细记录投诉的各个细节并进行调查。  第二百七十四条 发现或怀疑某批药品存在缺陷应当考虑检查其他批次的药品查明其是否受到影响。  第二百七十五条 投诉调查和处理应当有记录并注明所查相关批次产品的信息。  第二百七十六条 应当定期回顾分析投诉记录以便发现需要警觉、重复出现以及可能需要从市场召回药品的问题并采取相应措施。  第二百七十七条 企业出现生产失误、药品变质或其他重大质量问题应当及时采取相应措施必要时还应当向当地药品监督管理部门报告。           第十一章 委托生产与委托检验               第一节 原 则  第二百七十八条 为确保委托生产产品的质量和委托检验的准确性和可靠性委托方和受托方必须签订书面合同明确规定各方责任、委托生产或委托检验的内容及相关的技术事项。  第二百七十九条 委托生产或委托检验的所有活动包括在技术或其他方面拟采取的任何变更均应当符合药品生产许可和注册的有关要求。               第二节 委托方  第二百八十条 委托方应当对受托方进行评估对受托方的条件、技术水平、质量管理情况进行现场考核确认其具有完成受托工作的能力并能保证符合本规范的要求。  第二百八十一条 委托方应当向受托方提供所有必要的资料以使受托方能够按照药品注册和其他法定要求正确实施所委托的操作。  委托方应当使受托方充分了解与产品或操作相关的各种问题包括产品或操作对受托方的环境、厂房、设备、人员及其他物料或产品可能造成的危害。  第二百八十二条 委托方应当对受托生产或检验的全过程进行监督。  第二百八十三条 委托方应当确保物料和产品符合相应的质量标准。               第三节 受托方  第二百八十四条 受托方必须具备足够的厂房、设备、知识和经验以及人员满足委托方所委托的生产或检验工作的要求。  第二百八十五条 受托方应当确保所收到委托方提供的物料、中间产品和待包装产品适用于预定用途。  第二百八十六条 受托方不得从事对委托生产或检验的产品质量有不利影响的活动。              第四节 合 同  第二百八十七条 委托方与受托方之间签订的合同应当详细规定各自的产品生产和控制职责其中的技术性条款应当由具有制药技术、检验专业知识和熟悉本规范的主管人员拟订。委托生产及检验的各项工作必须符合药品生产许可和药品注册的有关要求并经双方同意。  第二百八十八条 合同应当详细规定质量受权人批准放行每批药品的程序确保每批产品都已按照药品注册的要求完成生产和检验。  第二百八十九条 合同应当规定何方负责物料的采购、检验、放行、生产和质量控制(包括中间控制)还应当规定何方负责取样和检验。  在委托检验的情况下合同应当规定受托方是否在委托方的厂房内取样。  第二百九十条 合同应当规定由受托方保存的生产、检验和发运记录及样品委托方应当能够随时调阅或检查出现投诉、怀疑产品有质量缺陷或召回时委托方应当能够方便地查阅所有与评价产品质量相关的记录。  第二百九十一条 合同应当明确规定委托方可以对受托方进行检查或现场质量审计。  第二百九十二条 委托检验合同应当明确受托方有义务接受药品监督管理部门检查。第十二章 产品发运与召回               第一节 原 则  第二百九十三条 企业应当建立产品召回系统必要时可迅速、有效地从市场召回任何一批存在安全隐患的产品。  第二百九十四条 因质量原因退货和召回的产品均应当按照规定监督销毁有证据证明退货产品质量未受影响的除外。               第二节 发 运  第二百九十五条 每批产品均应当有发运记录。根据发运记录应当能够追查每批产品的销售情况必要时应当能够及时全部追回发运记录内容应当包括:产品名称、规格、批号、数量、收货单位和地址、联系方式、发货日期、运输方式等。  第二百九十六条 药品发运的零头包装只限两个批号为一个合箱合箱外应当标明全部批号并建立合箱记录。  第二百九十七条 发运记录应当至少保存至药品有效期后一年。               第三节 召 回  第二百九十八条 应当制定召回操作规程确保召回工作的有效性。  第二百九十九条 应当指定专人负责组织协调召回工作并配备足够数量的人员。产品召回负责人应当独立于销售和市场部门如产品召回负责人不是质量受权人则应当向质量受权人通报召回处理情况。  第三百条 召回应当能够随时启动并迅速实施。  第三百零一条 因产品存在安全隐患决定从市场召回的应当立即向当地药品监督管理部门报告。  第三百零二条 产品召回负责人应当能够迅速查阅到药品发运记录。  第三百零三条 已召回的产品应当有标识并单独、妥善贮存等待最终处理决定。  第三百零四条 召回的进展过程应当有记录并有最终报告。产品发运数量、已召回数量以及数量平衡情况应当在报告中予以说明。  第三百零五条 应当定期对产品召回系统的有效性进行评估。              第十三章 自 检               第一节 原 则  第三百零六条 质量管理部门应当定期组织对企业进行自检监控本规范的实施情况评估企业是否符合本规范要求并提出必要的纠正和预防措施。               第二节 自 检  第三百零七条 自检应当有计划对机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产品发运与召回等项目定期进行检查。  第三百零八条 应当由企业指定人员进行独立、系统、全面的自检也可由外部人员或专家进行独立的质量审计。  第三百零九条 自检应当有记录。自检完成后应当有自检报告内容至少包括自检过程中观察到的所有情况、评价的结论以及提出纠正和预防措施的建议。自检情况应当报告企业高层管理人员。              第十四章 附 则  第三百一十条 本规范为药品生产质量管理的基本要求。对无菌药品、生物制品、血液制品等药品或生产质量管理活动的特殊要求由国家食品药品监督管理局以附录方式另行制定。  第三百一十一条 企业可以采用经过验证的替代方法达到本规范的要求。  第三百一十二条 本规范下列术语(按汉语拼音排序)的含义是:  (一)包装  待包装产品变成成品所需的所有操作步骤包括分装、贴签等。但无菌生产工艺中产品的无菌灌装以及最终灭菌产品的灌装等不视为包装。  (二)包装材料  药品包装所用的材料包括与药品直接接触的包装材料和容器、印刷包装材料但不包括发运用的外包装材料。  (三)操作规程  经批准用来指导设备操作、维护与清洁、验证、环境控制、取样和检验等药品生产活动的通用性文件也称标准操作规程。  (四)产品  包括药品的中间产品、待包装产品和成品。  (五)产品生命周期  产品从最初的研发、上市直至退市的所有阶段。  (六)成品  已完成所有生产操作步骤和最终包装的产品。  (七)重新加工  将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品的一部分或全部采用不同的生产工艺进行再加工以符合预定的质量标准。  (八)待包装产品  尚未进行包装但已完成所有其他加工工序的产品。  (九)待验  指原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品或成品采用物理手段或其他有效方式将其隔离或区分在允许用于投料生产或上市销售之前贮存、等待作出放行决定的状态。  (十)发放  指生产过程中物料、中间产品、待包装产品、文件、生产用模具等在企业内部流转的一系列操作。  (十一)复验期  原辅料、包装材料贮存一定时间后为确保其仍适用于预定用途由企业确定的需重新检验的日期。  (十二)发运  指企业将产品发送到经销商或用户的一系列操作包括配货、运输等。  (十三)返工  将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品、成品的一部分或全部返回到之前的工序采用相同的生产工艺进行再加工以符合预定的质量标准。  (十四)放行  对一批物料或产品进行质量评价作出批准使用或投放市场或其他决定的操作。  (十五)高层管理人员  在企业内部最高层指挥和控制企业、具有调动资源的权力和职责的人员。  (十六)工艺规程  为生产特定数量的成品而制定的一个或一套文件包括生产处方、生产操作要求和包装操作要求规定原辅料和包装材料的数量、工艺参数和条件、加工说明(包括中间控制)、注意事项等内容。  (十七)供应商  指物料、设备、仪器、试剂、服务等的提供方如生产商、经销商等。  (十八)回收  在某一特定的生产阶段将以前生产的一批或数批符合相应质量要求的产品的一部分或全部加入到另一批次中的操作。  (十九)计算机化系统  用于报告或自动控制的集成系统包括数据输入、电子处理和信息输出。  (二十)交叉污染  不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染。  (二十一)校准  在规定条件下确定测量、记录、控制仪器或系统的示值(尤指称量)或实物量具所代表的量值与对应的参照标准量值之间关系的一系列活动。  (二十二)阶段性生产方式  指在共用生产区内在一段时间内集中生产某一产品再对相应的共用生产区、设施、设备、工器具等进行彻底清洁更换生产另一种产品的方式。  (二十三)洁净区  需要对环境中尘粒及微生物数量进行控制的房间(区域)其建筑结构、装备及其使用应当能够减少该区域内污染物的引入、产生和滞留。  (二十四)警戒限度  系统的关键参数超出正常范围但未达到纠偏限度需要引起警觉可能需要采取纠正措施的限度标准。  (二十五)纠偏限度  系统的关键参数超出可接受标准需要进行调查并采取纠正措施的限度标准。  (二十六)检验结果超标  检验结果超出法定标准及企业制定标准的所有情形。  (二十七)批  经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤可能有必要将一批产品分成若干亚批最终合并成为一个均一的批。在连续生产情况下批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。  例如:口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批口服或外用的液体制剂以灌装(封)前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。  (二十八)批号  用于识别一个特定批的具有唯一性的数字和(或)字母的组合。  (二十九)批记录  用于记述每批药品生产、质量检验和放行审核的所有文件和记录可追溯所有与成品质量有关的历史信息。  (三十)气锁间  设置于两个或数个房间之间(如不同洁净度级别的房间之间)的具有两扇或多扇门的隔离空间。设置气锁间的目的是在人员或物料出入时对气流进行控制。气锁间有人员气锁间和物料气锁间。  (三十一)企业  在本规范中如无特别说明企业特指药品生产企业。  (三十二)确认  证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。  (三十三)退货  将药品退还给企业的活动。  (三十四)文件  本规范所指的文件包括质量标准、工艺规程、操作规程、记录、报告等。  (三十五)物料  指原料、辅料和包装材料等。  例如:化学药品制剂的原料是指原料药生物制品的原料是指原材料中药制剂的原料是指中药材、中药饮片和外购中药提取物原料药的原料是指用于原料药生产的除包装材料以外的其他物料。  (三十六)物料平衡  产品或物料实际产量或实际用量及收集到的损耗之和与理论产量或理论用量之间的比较并考虑可允许的偏差范围。  (三十七)污染  在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输等操作过程中原辅料、中间产品、待包装产品、成品受到具有化学或微生物特性的杂质或异物的不利影响。  (三十八)验证  证明任何操作规程(或方法)、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。   (三十九)印刷包装材料  指具有特定式样和印刷内容的包装材料如印字铝箔、标签、说明书、纸盒等。  (四十)原辅料  除包装材料之外药品生产中使用的任何物料。  (四十一)中间产品  指完成部分加工步骤的产品尚需进一步加工方可成为待包装产品。  (四十二)中间控制  也称过程控制指为确保产品符合有关标准生产中对工艺过程加以监控以便在必要时进行调节而做的各项检查。可将对环境或设备控制视作中间控制的一部分。  第三百一十三条 本规范自年月日起施行。按照《中华人民共和国药品管理法》第九条规定具体实施办法和实施步骤由国家食品药品监督管理局规定

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