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药剂学讲义yjx_jy0901.doc

药剂学讲义yjx_jy0901

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2018-09-05 0人阅读 举报 0 0 0 暂无简介

简介:本文档为《药剂学讲义yjx_jy0901doc》,可适用于医药卫生领域

执业药师资格考试辅导 药剂学                       第九章 液体制剂第一节 概 述  液体制剂:系指药物(包括固体、液体和气体)分散在适宜的分散介质中制成的液体形态的制剂液体制剂可供内服或外用。药物以不同的分散方法和不同的分散程度分散在液体分散介质中其理化性质、稳定性、药效与毒性等均与药物的分散度密切相关。  药物以分子状态分散在介质中可形成均匀分散的液体制剂制剂处于稳定状态如溶液剂、高分子溶液剂。  药物以微粒状态分散在介质中则形成非均匀分散液体制剂这种制剂处于物理不稳定状态如溶胶剂、乳剂、混悬剂。  一、液体制剂的特点与质量要求  (一)液体制剂的特点  分散度大、吸收快作用迅速  给药途径广泛可内服服用方便易于分剂量适用于婴幼儿与老年患者。  可外用用于皮肤黏膜和腔道能减少某些药物的刺激性  固体药物制成液体制剂有利于提高药物的生物利用度。  但也存在稳定性差易霉变及产生配伍变化等问题。  (二)液体制剂的质量要求  均匀相液体制剂应是澄明溶液  非均匀相液体制剂药物粒子应分散均匀液体制剂浓度应准确  口服的液体制剂应外观好口感适宜  外用液体制剂应无刺激性  液体制剂应有一定的防腐能力保存和使用过程中不应发生霉变。  液体药剂较固体制剂最突出的特点是药物的分散度大而分散度大直接影响药物的吸收速度与程度。  二、液体制剂的分类  (一)按分散系统分类  均匀相液体制剂:为均匀分散体系外观上是澄清溶液。如:①低分子溶液②高分子溶液均属于热力学稳定体系。  非均匀相液体制剂:药物以微粒或微滴形成分散于液体介质中形成的不稳定的多相分散体系为热力学不稳定体系。如:  ()溶胶剂(疏水胶体溶液):药物的胶态微粒~nm。  ()乳剂:药物的微滴>nm。  ()混悬剂:药物的微粒>nm。  (二)按给药途径分类为口服与外用两类液体制剂。  第二节 液体制剂的溶剂与附加剂  一、液体制剂的常用溶剂  (一)极性溶剂  水:水是最常用的溶剂不具有任何药理与毒理作用,所以水是最常用的和最为人体所耐受的极性溶剂。水能与乙醇、甘油、丙二醇等以任意比例混合。水能溶解无机盐、糖、蛋白质等多种极性有机物。液体制剂用水应以蒸馏水为宜。  水能使某些药物水解也容易增殖微生物使药物霉变与酸败。在使用水作溶剂时要考虑药物的稳定性以及是否产生配伍禁忌。  甘油:为常用溶剂特别是外用制剂应用较多。本品为黏稠状液体、味甜、毒性小与乙醇、丙二醇、水以任意比例混合可内服、外用。能溶解许多不易溶于水的药物。在外用制剂中甘油常做黏膜给药的溶剂甘油对皮肤有保湿、滋润、延长药物局部药效等作用且对药物的刺激性有缓解作用。含水的甘油无刺激性在内服溶液制剂中甘油含量在(gml)以上能防止鞣质的析出并兼有矫味作用。以上具有防腐作用。  二甲基亚砜(DMSO):能与水、乙醇等溶剂任意混合本品溶解范围广具有皮肤给药的促渗作用。对皮肤有刺激性。  (二)半极性溶剂  乙醇:乙醇也是常用的溶剂。可与水、甘油、丙二醇以任意比例混合具有较广泛的溶解性能。乙醇的毒性小。含乙醇以上即具有防腐作用但乙醇本身具有药理作用。  丙二醇:丙二醇的性质基本上同甘油相似药用丙二醇应为丙二醇。丙二醇同样可与水、乙醇、甘油以任意比例混合能溶解诸多有机药物一定比例的丙二醇与水混合物可抑制某些药物的水解增加稳定性。丙二醇水溶液对药物在皮肤及黏膜上有促渗作用。  聚乙二醇类:低聚合度的聚乙二醇如PEG~为透明的液体。与水可以任意比例混合聚乙二醇不同浓度的水溶液是一种良好的溶剂能溶解许多水溶性及与水不溶性药物。本品用于液体制剂对易水解的药物具有一定的稳定作用在洗剂中有与甘油类似的保湿作用。  (三)非极性溶剂  脂肪油:脂肪油系指麻油、豆油、棉籽油、花生油等植物油。能溶解油溶性药物本品多用于外用液体制剂如洗剂、搽剂等。脂肪油易氧化、酸败。  液体石蜡:本品为饱和烷烃化合物化学性质稳定。可分为轻质与重质两种能与非极性溶剂混合能溶剂生物碱、挥发油及一些非极性药物等在胃肠代中不分解不吸收有润肠通便的作用。可做口服制剂与搽剂的溶剂。  油酸乙酯:本品是油溶性药物的常用溶剂。在空气中易氧化、变色故使用时常加入抗氧剂。  二、液体制剂的防腐  (一)防腐的重要性  《中国药典》年版附录XIJ中关于药品卫生标准中对液体制剂规定了染菌数的限量要求:  口服给药制剂:细菌数每g不得过个液体制剂每ml不得过个霉菌数与酵母菌数每g或ml不得过个不得检出大肠埃希菌。  局部给药制剂:用于手术、烧伤及严重创伤的局部给药制剂应符合无菌其他如下:  ()眼部给药制剂:细菌数每g或ml不得过个霉菌数与酵母菌数每g或ml不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌等致病菌每g或ml不得检出。  ()耳、鼻及呼吸道吸入给药制剂:细菌数每g、ml或cm不得过个霉菌数与酵母菌数每g、ml或cm不得过个金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌每g、ml或cm不得检出鼻及呼吸道吸入给药制剂每g、ml或cm不得检出大肠埃希菌。  ()阴道、尿道给药制剂:细菌数每g或ml不得过个霉菌数与酵母菌数每g或ml应小于个金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌每g或ml不得检出。  ()直肠给药制剂:细菌数每g不得过个每ml不得过个霉菌数与酵母菌数每g或ml应小于个金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌等致病菌每g或ml不得检出。  ()其他局部给药制剂:细菌数每g、ml或cm不得过个霉菌数与酵母菌数每g、ml或cm不得过个金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌每g、ml或cm不得检出。  含动物组织(包括提取物)的口服制剂g或ml不得检出沙门菌。  霉变、长螨以不合格论处。  原料药参照相应制剂微生物限度标准执行。  (二)防腐措施  防止污染  添加防腐剂  ()微生物生长条件  ()防腐剂的抑菌作用:使病原微生物蛋白变性与病原微生物酶系统结合降低表面张力使细胞膜破裂。  ()优良防腐剂的条件  ()防腐剂的分类:①酸碱及其盐类②中性化合物类③汞化合物类。  ()常用防腐剂  )羟苯酯类(或称为尼泊金类)  ①酸性溶液中作用较强对大肠杆菌作用最强。  ②羟苯脂类中丁酯抑菌活性最强溶解度最低  ③各种酯类合并使用具有协同作用如:乙酯与丁酯(:)  ④容易与吐温类、聚乙二醇等络合虽然尼泊金类在水中溶解度增大但其抑菌的作用下降使用中应注意此特点。  )苯甲酸与其钠盐  ①苯甲酸及其盐的抑菌活性物为分子态的苯甲酸所以使用时应注意控制溶液的pH值最佳pH值为  ②用量与pH有关  ③苯甲酸防止发酵的能力较尼泊金强但防霉菌作用较尼泊金弱。的苯甲酸与~的尼泊金合用可防止霉变与发酵适用于中药液体制剂  )山梨酸  ①具有防腐作用的部分是分子态的山梨酸故使用时的pH应为  ②与其他防腐剂合用具有协同作用。  )苯扎溴铵(即新洁而灭)  ①阳离子表面活性剂  ②无刺激性及对器具的腐蚀作用。  )醋酸氯已定  又名洗必泰是一种广谱杀菌消毒剂微溶于水可溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶剂中常用量为~。  )其他防腐剂  以上甘油溶液、薄荷油、~桉叶油、桂皮油等均有防腐作用。  三、液体药剂的矫味与着色  甜味剂:天然与人工合成两类果汁糖浆即能矫味也能矫臭  芳香剂:天然与人工合成两类  胶浆剂:干扰味蕾的味觉而矫味  泡腾剂:CO能麻痹味蕾起矫味的作用  第三节 溶液剂、糖浆剂和芳香水剂  一、溶液剂  常见的溶液型制剂:溶液剂、芳香水剂、甘油剂、糖浆剂等  (一)溶液剂的制备方法  溶解法  溶解法制备过程:药物称量→溶解→滤过→质检→包装→成品  注意点:  ()取总量的溶剂  ()溶解度小的药物或附加剂先行溶解  ()难溶性药物采用适当方法增加其溶解度  ()通过滤器加溶剂至全量  ()非水溶剂应注意容器的干燥  稀释法  系指将药物先制成高浓度溶液(或制成贮备液)再用溶剂稀释至所需要的浓度即得。  (二)溶液剂制备时应注意的问题  采用粉碎、搅拌、加热方式增加药物的溶解速度  易氧化药物  )冷 溶  )先加入抗氧剂  易挥发药物最后加入  二、糖浆剂  (一)概述  定义:指含有药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液。纯蔗糖的近饱和水溶液称为单糖浆或糖浆(﹪(gml)、﹪(gg))。糖浆中的药物可以是化学药物也可是药材提取物。  特点  ()掩盖药物不良的嗅味、作助悬剂  ()高浓度糖浆剂自身具有抑菌作用(渗透压大)  ()低浓度糖浆剂易染菌需加入抑菌剂  糖浆剂的质量要求  ()糖浆剂蔗糖浓度不得低于﹪(gml)。糖浆剂应澄清  ()贮存期间不得有发霉、酸败、产生气体或其他变质现象。药材提取物糖浆剂允许有少量轻摇即散的沉淀  ()根据需要可加入附加剂。如防腐剂山梨酸和苯甲酸的用量不得超过羟苯甲酯不得超过  ()加入色素应符合有关规定  ()必要时加入适量乙醇、甘油和其他多元醇做稳定剂。  糖浆剂可分为:单糖浆剂、矫味剂与含药糖浆三类。单糖浆除制备含药糖浆外可作助悬剂。  (二)糖浆剂制备  溶解法  ()热溶法:适用于对热稳定的药物。加热溶解趁热过滤加热温度不宜过高时间不宜过长。  ()冷溶法:适用于对热不稳定的药物。  混合法  药物的加入方法:  ()水溶性固体药物先用少量蒸馏水溶解后再与单糖浆混合。  ()溶解度小的药物加少量适宜的溶剂溶解后再加入单糖浆中。  ()可溶性液体药物或液体制剂直接加入必要时过滤。  制备时注意事项:  药用糖  用具灭菌、避菌操作  热溶法采用蒸汽加热应严格控制加热温度与时间。  ℃以下密封保存  三、芳香水剂  定义:芳香水剂为芳香挥发性药物的饱和或近饱和的水溶液用乙醇和水混合溶剂制成的含大量挥发油的溶液称为浓的芳香水剂。  质量要求:芳香水剂应为澄明水溶液必须具有与原有药物相同的气味不得有异臭、沉淀和杂质。一般浓度很低可做矫味、矫臭和做分散剂使用。  制法:纯挥发油或化学物质多采用溶解法和稀释法制备含有挥发成分的药材多采用蒸馏法制备。易分解等不宜大量配制与久存。  四、甘油剂  甘油剂系指药物溶于甘油中制成的溶液剂。用于口腔、耳鼻喉科疾病。吸湿性大应密封保存。  制备方法:①溶解法如碘甘油②化学法如硼酸甘油。  五、醑剂  醑剂系指挥发性药物制成的浓的乙醇溶液。可内服或外用。醑剂中的药物浓度一般为~而乙醇浓度一般为~。易氧化、挥发等应密封保存但不宜长期贮存。  第四节 溶胶剂和高分子溶液剂  一、溶胶剂  系指固体药物微细粒子(~nm)分散在水中形成的非均相液体体系溶胶剂又称为疏水性胶体溶液胶粒是多分子聚集体有极大的分散度溶胶剂属于热力学不稳定体系。由于药物的分散度极大药效出现显著变化。该制剂目前应用较少但溶胶微粒的特殊性质对于纳米制剂的发展具有十分重要的意义。属于溶胶剂的有:胶体蛋白银、胶体金溶胶等  (一)溶胶的构造与性质  溶胶的双电层构造  溶胶剂中的固体微粒具有双电层结构双电层之间的电位差称作ζ电位溶胶剂(热力学不稳定体系)ζ电位越大其物理稳定性越好。ζ电位降低至mV以下时胶粒间产生聚结稳定性下降。  性质  )光学性质:具有丁铎尔效应即对光的散射作用  )电学性质:具有电动(电泳)现象与动电(流动电位)现象其根本原因是微粒因吸附带电具有双电层结构。  )动力学性质:因溶胶剂微粒粒径小(纳米级)因而表现出激烈的布朗运动溶胶粒子的扩散速度、沉降速度与介质的黏度都与溶胶的动力学性质有关。  )稳定性:溶胶剂属于热力学不稳定体系对电解质非常敏感少量电解质可供其产生聚沉其原因是电解质的加入破坏或降低溶胶微粒的ζ电位。  (二)溶胶剂的制备  分散法:  )机械分散法  )胶溶法  )超声分散法  凝聚法:  )物理凝聚法  )化学凝聚法  二、高分子溶液剂  高分子溶液剂系指高分子化合物溶解于溶剂中制成的均匀分散的液体制剂以水为溶剂的高分子溶液又称为胶浆剂。高分子溶液是分子分散体系所以是热力学稳定体系。  (一)高分子溶液的性质  高分子电解质水溶液带电  大分子离子为阴离子者带负电荷如海藻酸而大分子离子为阳离子者带正电荷如琼脂等。两性电解质具有等电点其带电情况与介质的pH有关如明胶类pH值<等电点时带正电反之则带负电。  亲水性高分子溶液渗透压  亲水性高分子溶液与相同摩尔浓度的低分子溶液比较表现出较高的渗透压。  高分子溶液的黏度与分子量  高分子溶液的粘性在低浓度时与浓度无关并可通过粘度法测高分子的分子量[η]=KMa  高分子溶液的稳定性  高分子的溶剂化是高分子溶液稳定的主要原因影响高分子溶液稳定性的因素有:  ()溶液中加入大量电解质、破坏水化膜使其溶解性能降低这一过程称为盐析主要是阴离子起作用。  ()溶液中加入脱水剂如乙醇、丙酮等可使其溶解性能降低脱水析出。  ()长期放置发生凝结而沉淀称之为陈化现象。  ()由于盐、pH、絮凝剂等因素影响发生凝结而沉淀称为絮凝现象。  ()线性高分子溶液在一定条件下产生胶凝形成凝胶。  ()相反电荷的两种高分子溶液混合会因相反电荷中和而产生凝结这是制备微囊的根据。  (二)高分子溶液的制备  高分子溶液的形成要经过由溶胀到溶解的过程前者称有限溶胀后者称无限溶胀。不同的高分子化合物其溶胀、溶解速度不同加热可加速某些高分子化合物的溶胀与溶解如:淀粉的无限溶胀过程需加热至℃℃而制备胃蛋白酶合剂时需使其自然溶胀。第五节 表面活性剂  一、概述  (一)表面活性剂概念及构造  表面活性剂:能显著降低液体表面张力的物质叫表面活性剂。  构造:表面活性剂分子结构中具有两亲基团即亲水性与亲油性基团(极性与非极性)。  (二)表面活性剂的种类  阴离子型表面活性剂  ()肥皂类:系高级脂肪酸的盐如:硬脂酸钠、硬脂酸钙、三乙醇胺有机皂等。均具有良好的乳化与分散性能一般外用。  ()硫酸化物主要是高级脂肪醇的硫酸酯类如:十二烷基硫酸钠(SDS又称月桂醇硫酸钠)十六烷基硫酸钠。乳化能力强多外用作软膏乳化剂也可作片剂等固体制剂的润湿剂。  ()磺酸化物如:十二烷基磺酸钠等。广泛用于洗涤剂。  阳离子型表面活性剂  季铵化物如洁尔灭与新洁尔灭此类表面活性剂毒性大常作消毒剂用。  两性离子型表面活性剂:  卵磷脂又分为豆磷脂与蛋磷脂。卵磷脂是构造脂质体双分子层的材料也是目前可供静脉用的乳化剂之一。此类表面活性为天然表面活性剂。  非离子型表面活性剂:  ()脂肪酸甘油酯:如单硬脂酸甘油酯等主要作WO型乳剂辅助乳化剂。  ()蔗糖脂肪酸酯:有不同规格(HLB值不同)HLB值高的作OW型乳剂的乳化剂。  ()脂肪酸山梨坦:失水山梨醇脂肪酸酯类商品名为司盘(Span)可分为:司盘~均是失水山梨醇与不同脂肪酸生成的酯其HLB值为~司盘作WO型乳剂的乳化剂在OW型乳剂中配合吐温使用。  ()聚山梨酯:聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯。商品名为吐温(Tween)可分为吐温~是聚氧乙烯失水山梨醇与不同脂肪酸生成的酯。吐温常作OW型乳剂的乳化剂难溶性药物的增溶剂混悬剂的润湿剂等。  ()聚氧乙烯脂肪酸酯:商品名为卖泽(Myeij)做OW型乳剂的乳化剂。  ()聚氧乙烯脂肪醇醚:商品名为苄泽(Brij)做OW型乳剂的乳化剂。  ()聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物:又称泊洛沙姆商品名为普朗尼克(PluronicF),分子中聚氧乙烯基具有亲水性聚氧丙烯基具有亲油性。HLB值为~可作OW型乳剂的乳化剂,是目前可用于静脉乳剂的乳化剂之一。用本品制备的乳剂能哪受热压灭菌与低温冷冻。  (三)表面活性剂的特性  形成胶束  ()临界胶束浓度(CMC):表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度即为临界胶束浓度(CMC)。  ()形状:球、棒、板、层状等。  ()结构:疏水碳链向内,形成非极性中心区亲水基朝向介质水。反胶束形成条件与介质极性有关。  亲水亲油平衡值(HLB)  ()HLB值:表面活性剂分子中亲水基与亲油基对油或水的综合亲和力称为亲水亲油平衡值(HLB)。人为规定:HLB大的亲水性强反之则亲油性强。表面活性剂的HLB值不同其用途不同。  ()非离子型表面活性剂HLB具有加和性计算公式为:  HLBAB=(HLBA·WAHLBB·WB)(WAWB)  增溶作用  ()胶束增溶  表面活性剂在溶液中的浓度达到CMC后一些水不溶性或微溶性药物在胶束溶液中的溶解度显著增加形成透明的胶体溶液这种作用称为增溶。起增溶作用的表面活性剂称为增溶剂被增溶物质叫增溶质。  ()温度对增溶的影响  )离子型表面活性剂的Krafft点  离子型表面活性剂溶解度(S)随温度升高而增加。即T↑S↑当T达到一定值时溶解度S急剧上升。这时的温度T称为Krafft点Krafft点越高表面活性剂其临界胶束浓度越小。Krafft点是离子型表面活性剂的特征值是离子型表面活性剂应用的下限在这个温度以上表面活性剂增溶效果更好。  )昙点  聚氧乙烯型非离子型表面活性剂温度升高至某一点时表面活性剂S↓(急剧)溶液由清→浊(起浊、起昙)。当T↓S↑溶液由浊→清这一特定温度称为昙点昙点是聚氧乙烯型非离子型表面活性剂的特征值在使用表面活性剂时应注意这一特性。此类表面活性剂的昙点在℃~℃吐温为℃吐温为℃吐温为℃泊洛沙姆与在常压下观测不到昙点  (四)表面活性剂的生物学性质  表面活性剂可增加细胞膜的通透性促进药物吸收  离子型表面活性剂可能破坏蛋白质二级结构中盐键、氢键、疏水键使蛋白变性  毒性顺序:阳离子型>阴离子型>非离子型。Polaxamer毒性最低可静脉用  溶血作用顺序是:聚氧乙烯烷基醚>聚氧乙烯烷芳基醚>聚氧乙烯脂肪酸酯>吐温类。而吐温类的顺序则为:吐温>吐温>吐温>吐温。  刺激性:非离子型对皮肤与黏膜的刺激性小。  二、应用  增溶作用的应用  ()解离型药物的增溶:与药物荷电相反的表面活性剂的增溶情况复杂非离子型表面活性剂对离型药物的增溶受pH的影响。  ()多组分增溶质的增溶:对主药物的增溶效果取决于各组分与表面活性剂的相互作用。  ()抑菌剂的增溶:抑菌剂或其他抗菌药物可被表面活性增溶但活性降低。  ()增溶剂加入的顺序:将增溶剂与增溶质先行混合增溶效果好。  乳化剂  润湿剂  其他方面的应用:如:去污剂、消毒剂等。  第六节 乳 剂  一、概述  乳剂的定义:  系指互不相溶的两种液体混合其中一种液体以微滴形式分散于另一种液体中形成的非均相液体分散体系称为乳剂。形成微滴的液体称为分散相、内相或非连续相。另一液体则称为分散介质、外相或连续相。乳剂中一相为水或水溶液的称为水相(W),一相为油或油溶液的称为油相(O)。乳剂是一种热力学不稳定体系。  乳剂的特点:分散度大、药物吸收快、起效快有利于提高生物利用度油性药物的乳剂剂量准确掩盖不良臭味改善皮肤的渗透性静脉给药分布快、药效高、具有靶向性。  乳剂类型  ()按用药途径分类:  )注射乳剂(OW)  )口服乳剂(OW或WO)  )外用乳剂(OW或WO)  ()按形态分类:  )水包油型(OW):分散相(内相)为油连续相(外相)为水  )油包水型(WO):分散相(内相)为水连续相(外相)为油  )复乳:WOW型与OWO等  ()按粒径大小分为:  )微乳粒径~μm  )亚微乳粒径~μm  )静脉注射亚微乳(~μm)  )普通乳剂粒径~μm  二、乳化剂  (一)乳化剂的基本要求  (二)乳化剂的种类  表面活性剂类乳化剂  乳剂类型与表面活性剂HLB值关系:  )OW型:HLB~  )WO型:HLB~  ()阴离子型:十二烷基硫酸钠(SDS)、硬脂酸盐、油酸盐等  ()非离子型:司盘类(脂肪酸山梨坦类)、吐温类(聚山梨酯类)泊洛沙姆(PluronicF)蔗糖硬脂酸酯、苄泽、卖泽等  天然乳化剂  天然乳化剂中大部分为亲水性强的高分子材料能形成W型乳剂。种类有:  ()卵黄()阿拉伯胶()西黄蓍胶()明胶。  固体微粒乳化剂  溶解度小、颗粒细微的固体粉末乳化是被吸附于油、水界面形成乳剂。形成乳剂的类型取决于接触角θθ<易被水润湿形成W型乳剂θ﹥易被油润湿形成W型乳剂。  W型:氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅等  W型:氢氧化钙、氢氧化锌等。  辅助乳化剂:  ()增加水相黏度的辅助乳化剂  ()增加油相黏度的辅助乳化剂  (二)乳化剂的选择  根据乳剂的类型选择  乳剂类型与表面活性剂HLB值关系:  )OW型:HLB~  )WO型:HLB~  根据给药径  ()口服乳剂:天然乳化剂如:常用多糖类:蛋白质等  ()外用乳剂:阴离子型或非离子型表面活性剂  ()注射用乳剂:  )肌注:磷脂、泊洛沙姆、吐温类  )静注:磷脂、泊洛沙姆  根据乳化剂的性能(HLB值)选择:选择乳化性能好性质稳定毒性小的乳化剂。  使用混合乳化剂  ()非离子型表面活性剂:HLBAB=(HLBA·WA+HLBB·WB)(WA+WB)  ()产生稳定的复合凝聚膜  ()增加介质粘度  三、乳剂的形成条件  (一)降低油水表面(界面)张力以降低界面能形成稳定的乳剂  (二)加入适宜的乳化剂(亲水性高分子材料等)降低油水表面(界面)张力以降低界面能形成稳定的乳剂  (三)形成牢固的乳化膜  单分子层乳化膜  多分子层乳化膜  固体微粒乳化膜  (四)有适当的的相体积比分散相浓度一般在之间超过乳滴易发生因碰撞而引起的合并或转相。  四、制备方法  决定乳剂类型的因素:主要是乳化剂的性质和HLB值其次是形成乳化膜的牢固性、相体积比、温度、制备方法等  干胶法:又称油中乳化剂法。本方法的特点是先制初乳在初乳中油、水、胶的比例是:  植物油:水:胶=::  挥发油:水:胶=::  液体石蜡:水:胶=::  湿胶法:又称水中乳化剂法。本方法也需要制初乳在初乳中油、水、胶的比例同干胶法。  新生皂法:油水两相混合时两相介面上生成新生态皂类乳化剂再搅拌制成乳剂。  两相交替加入法  机械法:乳匀机、胶体磨等  微乳制备  ()制备微乳需加入辅助乳化剂  ()乳化剂(主要为表面活性剂其HLB值为)与辅助乳化剂用量为乳剂的~。  复合乳剂的制备采用二次乳化法制备  五、乳剂的变化  乳剂为热力学不稳定的非均匀相分散体系其不稳定的表现为:  分层:(又称乳析):指乳剂放置后出现分散相粒子上浮或下沉现象。又称乳析分层的乳剂经振摇可重新分散。主要由内外相密度差引起。  絮凝:乳剂中的乳滴(分散相)发生可逆的(可以复原的)聚集称为絮凝。发生絮凝的条件是:乳滴的电荷减少ζ电位降低乳滴产生聚集而絮凝。乳剂中电解质及离子型乳化剂的存在是产生絮凝主要原因同时与乳剂的黏度、相体积比及流变性有密切关系。处于絮凝状态的乳剂有利于乳剂的稳定。  转相:即OW变为WO或反之乳剂由于某些条件的变化而改变乳剂的类型称为转相。转相主要由乳化剂性质的改变或添加了相反类型乳化剂引起  当两种性质相反的乳化剂的量接近相等时容易发生转相转相时两种乳化剂的量比为转相临界点。在转相临界点上乳剂不属于任何类型处于不稳定状态随时转向某种乳剂类型。  合并与破坏  乳化膜破坏导致乳滴变大称为合并进而产生油、水分离的现象为乳剂的破坏。影响乳剂稳定性的最主要因素是形成乳化膜的乳化剂的性质。受外界因素及微生物的影响使油相或乳化剂变质引起乳剂的破坏与酸败。通常制备乳剂时应加入抗氧剂与防腐剂。  六、乳剂的质量评定  (一)乳剂粒径大小的测定  乳剂粒径大小是评价其质量的重要指标不同用途的乳剂对粒径的要求不同静脉注射乳剂的粒径应在μm以下。测定方法有:  显微镜测定法(测定粒子不得少于个)库尔特计数器测定法激光散射光谱法(PCS法粒径范围:~μm)透射电镜法(TEM法粒径范围:~μm)可观察形态。  稳定性评价用粒径变化作指标  (二)分层现象的观察  分层过程的快慢是衡量乳剂稳定性的重要指标。离心加速分层做法:  ()半径为cm的离心机rmin离min不分层视为稳定  ()半径为cm的离心管rmin离小时相当年离心效果。  ()乳剂于℃、℃下小时改变次共天进行考察。  (三)乳滴合并速度的测定  乳滴合并符合一级动力学规律:lgN=lgN–kt  式中:ke为稳定常数ke越小乳剂越稳定。  (四)稳定常数的测定  稳定常数Ke=(A–A)A×  Ke为稳定常数Ke越小乳剂越稳定。  第七节 混悬剂  一、概述  定义:混悬剂系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀分散的液体制剂其微粒粒径因剂型而异。一般为~μm混悬剂为热力学不稳定体系。在药剂学中许多制剂以混悬剂的形式存在。  制成混悬剂的条件  ()供临床使用药物的剂量超过了药物的溶解度  ()两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出  ()未了达到缓释的目的  ()毒剧药或剂量小的药物不宜制成混悬剂。  混悬剂的质量要求  ()药物化学性质稳定  ()混悬剂中微粒大小符合制剂要求  ()粒子的沉降速度应很慢具有良好的再分散性  ()有一定的黏度  ()外用混悬剂应容易涂布。  二、物理稳定性  (一)混悬粒子的沉降速度  微粒的沉降速度可用Stokes公式来描述即:  V=r(ρ-ρ)gη  式中V:沉降速度γ:微粒半径ρρ:微粒与介质密度η:介质粘度g:重力加速度。  影响因素:  微粒半径γ↓沉降速度V↓稳定性↑反之则稳定性↓  密度差(ρ-ρ)↓沉降速度V↓稳定性↑  介质粘度η↓沉降速度V↑稳定性↓  重力加速度g↑(离心)沉降速度V↑稳定性↓(分离用) (二)微粒的荷电与水化  混悬剂微粒具有与胶体微粒相似的性质即有双电层结构与ζ电位微粒双电层与ζ电位的存在是其稳定的主要因素其次双电层中离子由于水化而形成的水化膜对混悬剂的稳定起一定作用。  (三)絮凝与反絮凝  絮凝  在混悬剂中加适量电解质可降低微粒双电层的ζ电位使带有相同电荷的微粒间排斥力下降ζ电位降低到一定程度后混悬剂中的微粒形成疏松的絮状聚集体该絮状聚合体具有很好的再分散性是混悬剂的最佳状态形成絮状聚集体的过程称为絮凝过程加入的电解质为絮凝剂。调节混悬剂达到最佳状态一般应控制絮凝剂用量能使ζ电位在~mV范围内恰好达到疏松的絮凝状态。混悬剂处于絮凝状态的特点:沉降速度快、有明显的沉降面、沉降体积大、经振摇后能迅速恢复均匀的混悬状态。常用的絮凝剂有:枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐等  反絮凝  使混悬剂的絮凝状态变为非絮凝状态的过程为反絮凝。加入的电解质为反絮凝剂。  (四)结晶增大与转型  由于混悬剂由粒子的粒度分布不均匀在放置过程中就会出现小的微粒数目不断减少大的微粒数目不断增加微粒沉降速度加快的现象。其原因是药物的微小结晶粒子的溶解度恒大于大的结晶粒子的溶解度介质中药物的浓度对微小粒子是不饱和的而对于大粒子是饱和的或过饱和的这样微小粒子会不断溶解消失而大粒子作为晶核不断长大结果造成粒子粗化,即粒径增大。  在混悬剂中加入抑晶剂可阻止结晶的溶解与生长使混悬剂稳定。  (五)分散相的浓度和温度  分散相的浓度增大稳定性降低。温度变化影响药物的溶解度与溶解速度同时影响微粒的沉降速度、沉降体积使稳定性下降。  三、混悬剂的制备方法  (一)分散法  将粗颗粒的药物粉碎成混悬剂粒度要求的分散程度在分散与介质中制成。分散法与药物的亲水性密切相关。常采用  加液研磨法:药:液=:~、  药物质重者应采用“水飞法”等  (二)凝聚法  )化学凝聚法:生成不溶性化合物稀反应液快速搅拌得微粒  )物理凝聚法:微粒结晶法(例:混悬型醋酸可的松滴眼液)  四、混悬剂的稳定剂  (一)助悬剂  助悬剂:指能增加分散介质的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂加入目的:  增加介质粘度降低微粒沉降速度  助悬剂大分子吸附在粒子周围形成机械或电屏障防止微粒聚集及晶型转化  常用助悬剂:  ()低分子助悬剂:甘油、糖浆等  ()高分子助悬剂  )天然高分子:阿拉伯胶、西黄耆胶、海藻酸钠等  )合成半合成高分子:MC、CMCNa、HPMC等  ()硅皂土  ()触变胶:加入触变胶使混悬剂具有触变性这种混悬剂使用时用力振摇混悬剂由凝胶状(不流动)变为溶胶状(流动)。不用时静置状态下为凝胶状可降低粒子的沉降速度使混悬剂稳定。  (二)润湿剂  指能增加疏水性药物微粒对水润湿性的附加剂。润湿剂选择是否适当对混悬剂的制备质量控制等关系很大。  常用润湿剂:吐温、苄泽、卖泽、磷脂、泊洛沙姆等  表面活性剂的HLB值~溶解度适当 (三)絮凝剂与反絮凝剂  絮凝剂是使混悬剂产生絮凝作用的附加剂而产生反絮凝作用的附加剂为反絮凝剂。  五、质量评价  (一)微粒大小的测定  常用方法:显微镜法、库尔特法  (二)沉降容积比的测定  沉降容积比:指沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积之比  即:F=VuV=HuH  H:沉降前(均匀混悬剂高度)  Hu:静置一定时间后沉降物高度  F↑稳定性↑F范围:之间  (三)絮凝度的测定  絮凝度是比较混悬剂絮凝程度的重要参数:  β=FF∞=VuV∞  F:絮凝混悬剂的沉降比F∞:去絮凝混悬剂的沉降比  β:表示由絮凝所引起的沉降物体积的增加程度称为絮凝度。  β↑:絮凝效果好常用来评价絮凝剂的絮凝效果  (四)再分散试验:将混悬剂置于ml量筒内以rmin的速度转动一定时间量筒底部的沉降物能重新均匀分散说明再分散性好。  (五)流变学测定  塑性或假塑性流体能有效的降低微粒的沉降速度。  第八节 其他液体药剂及包装与贮存  本节介绍几种不同给药途径并有特殊要求的液体制剂。  一、内服液体制剂  合剂系指以水为溶剂含有一种或一种以上药物成分的内服液体制剂(滴剂除外)。在临床上除滴剂外所有的内服液体制剂都属于合剂。合剂可以是溶液型、混悬型、乳剂型的液体制剂。如小儿止咳合剂、水合氯醛合剂、复方甘草合剂等。  口服液目前应用得较多《中国药典》年版二部也收载了多种口服液。口服液主要是以水为溶剂少数口服液中含有一定量的乙醇。  二、外用液体制剂  (一)洗剂  系指专供涂抹、敷于皮肤的外用液体制剂。洗剂一般轻轻涂于皮肤或用纱布蘸取敷于皮肤上应用。如水杨酸升汞洗剂、复方硫磺洗剂等。洗剂可为溶液型、混悬型、乳剂型液体制剂其中混悬剂为多。  (二)搽剂  系指专供揉搽皮肤表面用的液体制剂。用乙醇和油作分散剂。搽剂可为溶液型、混悬型、乳剂型液体制剂。如复方地塞米松搽剂。  (三)滴耳剂  指低入耳腔内的液体制剂。以水、乙醇、甘油为溶剂。  (四)滴鼻剂  系指专供滴入鼻腔内使用的液体制剂。以水、丙二醇、液体石蜡、植物油为溶剂多制成溶液剂但也有制成混悬剂、乳剂使用的。如复方强的松龙滴鼻剂盐酸麻黄碱滴鼻剂等。  (五)含漱剂  (六)滴牙剂  (七)灌肠剂  泻下灌肠剂含药灌肠剂营养灌肠剂  (八)灌洗剂  (九)涂剂  第九节 液体制剂的包装与贮存  包装瓶上的标签设计:内服为白底兰字或黑字外用为白底红字或黄字大批量生产的液体制剂可特殊设计专用标签。  练习题  A型题  制备液体制剂首选溶剂为(E)  A甘油  B乙醇  C植物油  D丙二醇  E蒸馏水  【答疑编号】  下列溶剂哪种属非极性溶剂(C)  A丙二醇  B甘油  C脂肪油  D二甲基亚砜  E聚乙二醇  【答疑编号】  适宜制备o/w型乳剂的表面活性剂的HLB值范围(B)  AHLB值为  BHLB值为  CHLB值为  DHLB值为  EHLB值为~  【答疑编号】  下列哪种表面活性剂具有昙点(C)  A卵磷脂  B十六烷基硫酸钠  C吐温  D司盘  E单硬脂酸甘油酯  【答疑编号】  表面活性剂的何种特性与其增溶作用相关(B)  A润湿性  B在溶液中形成胶束  C具有昙点  DHLB值  E乳化性能  【答疑编号】  吐温类表面活性剂溶血性作用的顺序是(C)  A吐温>吐温>吐温>吐温  B吐温>吐温>吐温>吐温  C吐温>吐温>吐温>吐温  D吐温>吐温>吐温>吐温  E吐温>吐温>吐温>吐温  【答疑编号】  下列关于液体制剂矫味剂的错误说法(E)  A甘草糖浆即能矫味又能矫臭  B甘油、山梨醇、甘露醇可作甜味剂使用  C阿司帕坦有称蛋白糖是一种二肽甜味剂  D胶浆剂通过干扰味蕾而起到矫味的作用  E泡腾剂遇水产生二氧化碳刺激味蕾而起到矫味的作用  【答疑编号】  下列关于尼泊金类防腐剂的正确说法(E)  A尼泊金类防腐剂对酵母菌与真菌抑菌作用最强  B尼泊金类防腐剂在碱性条件下抑菌作用强  C尼泊金类各种酯单独使用抑菌效果好  D表面活性剂不仅能增加尼泊金类防腐剂的溶解度同时可增加其抑菌活性  E尼泊金类为脂溶性防腐剂  【答疑编号】  下列关于糖浆剂质量要求的错误说法(D)  A糖浆剂的糖含量应不低于(g/ml)  B糖浆剂应为澄明溶液  C贮存期间不得有发霉、酸败、产生气体或其他变质现象  D糖浆剂应加入防腐剂  E含药材提取物的糖浆剂允许少量轻摇即散的沉淀  【答疑编号】  制备混悬剂的加入适量电解质其目的是(C)  A增加混悬剂介质的离子强度  B调节制剂的渗透压  C使微粒的ζ电位降低有利于稳定  D使微粒的ζ电位增加有利于稳定  E增加介质的极性降低药物的溶解度  【答疑编号】  下列关于混悬剂的沉降容积比的正确说法(E)  A混悬剂的沉降容积比(F)是指沉降物容积与沉降前混悬剂的容积的差值  BF值在~之间  C沉降容积比是指沉降前混悬剂的容积与沉降后的体积的比值  DF值越小说明混悬剂越稳定  EF值越大说明混悬剂越稳定  【答疑编号】  制备溶液剂时哪种做法不正确(C)  A溶解速度慢的药物在溶解过程中应采用粉碎、搅拌、加热的措施  B易氧化的药物应等溶剂冷却后再溶解药物并加入抗氧剂  C易挥发的药物先行加入  D难溶性药物可适当加入助溶剂  E使用非极性溶剂时滤器应干燥  【答疑编号】  药品卫生标准中对液体制剂规定染菌数(细菌)限量错误的是(A)  A口服给药制剂每克不得过个每ml不得过个  B眼部给药制剂每克或每ml不得过个  C耳、鼻及呼吸道吸入给药制剂每克、每ml或cm不得过个  D阴道、尿道给药制剂每克或每ml不得过  E直肠给药制剂每克不得过个每ml不得过个  【答疑编号】  B型题  (BA)  A混悬剂  B乳剂  C真溶液  D溶胶  E高分子溶液  炉甘石搽剂  【答疑编号】  复方硫磺洗剂  【答疑编号】    乳剂的几种不稳定表现产生的原因是(ABC)  A分层  B絮凝  C转相  D破乳  E酸败  乳剂内相与外相的密度变差  【答疑编号】  乳剂中电解质和离子型乳化剂的存在使乳粒的ζ电位降低  【答疑编号】  乳化剂的性质发生改变  【答疑编号】  (ED)  ACMC  BHLB值  CV  Dβ  EF  评价混悬剂稳定性的沉降容积比  【答疑编号】  评价混悬剂絮凝程度的参数  【答疑编号】  (CBAD)  A合剂  B洗剂  C搽剂  D涂剂  E胶浆剂  专供柔搽皮肤表面用的液体制剂  【答疑编号】  专供涂抹、敷于皮肤的外用液体制剂  【答疑编号】  指含一种或一种以上药物成分的内服液体制剂  【答疑编号】  指用纱布、棉花蘸取后涂搽皮肤、口腔或喉部黏膜的液体制剂  【答疑编号】  X型题  关于乳剂转相的正确说法是(ABCDE)  A乳剂由于某些条件的变化而改变乳剂类型称转相  B转相主要由乳化剂的性质改变引起  C两种相反乳化剂的量接近相等时更易发生转相  D转相时两种乳化剂的量比称为转相临界点  E在转相临界点上乳剂不属于任何类型处于不稳定状态随时发生转相  【答疑编号】  下列哪些溶剂不具有保湿作用(ACE)  A乙醇  D甘油  C水  D丙二醇  E二甲基亚砜  【答疑编号】  下列哪些制剂属于均匀相液体制剂(ACE)  A芳香水剂  B复方硫磺搽剂  C磷酸可待因糖浆  D炉甘石洗剂  E明胶溶液剂  【答疑编号】  下列关于助悬剂的正确说法(AB)  A助悬剂可增加分散介质的粘度  B助悬剂同时可增加微粒的亲水性  C表面活性剂常用来作助悬剂  D助悬剂可降低微粒的ζ电位  E助悬剂可增加混悬剂的絮凝度  【答疑编号】  根据stokes公式判断采用哪种方法提高混悬剂稳定性(ACD)  A减小微粒半径  B提高温度  C增加介质粘度  D减小分散相与分散介质的密度差  E增大微粒半径  【答疑编号】  关于混悬剂特点与稳定性评价的错误说法(ACE)  A沉降容积比越小混悬剂越稳定  B混悬剂具有缓释作用  C絮凝度大的混悬剂稳定性差  D混悬剂应有良好的再分散性  E混悬剂的微粒一般在lOμm以上  【答疑编号】  关于高分子溶液制备的正确说法(ACDE)  A高分子化合物的溶解由有限溶胀与无限溶胀两个过程完成  B高分子化合物一般在冷水中较热水中更易溶胀故配制高分子溶液不应加热  C无限溶胀过程常需要加以搅拌或加热可加速完成  D形成高分子溶液的这一过程称为胶溶  E胃蛋白酶等高分子药物有限与无限溶胀过程都很快需将其撒于水面待其自然溶胀后再搅拌形成溶液  【答疑编号】  混悬剂的稳定剂根据其作用可分为(BDE)  A润滑剂  B助悬剂  C助溶剂  D润湿剂  E絮凝剂  【答疑编号】  乳剂的制备方法是(ABCE)  A干胶法  B湿胶法  C新生皂法  D乳化法  E两相交替加入法  【答疑编号】      第页

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