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第二章 药物代谢动力学.doc

第二章 药物代谢动力学

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2018-09-05 0人阅读 0 0 0 暂无简介 举报

简介:本文档为《第二章 药物代谢动力学doc》,可适用于医药卫生领域

第二章药物代谢动力学基本要求重点难点讲授学时内容提要基本要求TOP掌握膜两侧pH对药物跨膜转运的影响及其有关运算掌握首过消除、生物利用度、表观分布容积的药理学意义和计算公式掌握肝药酶的特性、肝药酶诱导剂、肝药酶抑制剂及其对药物作用的影响掌握肾小管重吸收和肝肠循环的药理学意义及两者对药物作用的影响掌握药物消除及消除速率的基本概念熟悉典型的量效曲线、房室模型、多次定时定量重复给药的动力学及其计算掌握药物的消除速率常数(K)、半衰期(t)、消除率(Cl)、稳态血浓(Css)等的药理学意义及其表达公式。熟悉药物的吸收、分布的概念及其影响因素熟悉一级动力学消除及零级动力学消除和应用。了解药物跨膜转运的主要形式和特点了解药物体内生物转化(代谢)的概念及主要方式了解药物排泄的概念和排泄的主要途径。重点难点TOP重点.药物的跨膜转运:被动转运和主动转运(重点阐明单纯扩散的理论和实际意义)。.吸收、分布、生物转化与排泄及其影响因素。.基本参数及概念:生物利用度、血药峰值浓度、血浆半衰期、表观分布容积、清除率和房室概念。肝药酶诱导剂及抑制剂,首过消除等基本概念。.药物消除动力学:零级动力学、一级动力学与药物半衰期(t)的理论与实际意义。连续多次给药的血药浓度变化:经个t血药浓度达稳态坪值首次负荷剂量。难点.药代动力学数据的意义和应用.如何应用这些参数优化治疗方案和个体Wq用药讲授学时TOP建议学时内容提要TOP第一节第二节第三节第四节第五节第六节第七节药物代谢动力学第一节药物分子的跨膜转运TOP一、药物通过细胞膜的方式药物分子通过细胞膜的方式有滤过(水溶性扩散)、简单扩散(脂溶性扩散)和载体转运(包括主动转运和易化扩散)。(一)滤过(filtration)(二)简单扩散(simplediffusion)绝大多数药物按此种方式通过生物膜。(三)载体转运(carriermediatedtransport)载体转运的特点是对转运物质有选择性(specificity)因药物必须与数量有限的载体结合才能通过细胞膜故具有饱和性(saturation)结构相似的药物或内源性物质可竞争同一载体而具有竞争性(competition)并可发生竞争性抑制(competitiveinhibition)。载体转运主要有主动转运和易化扩散两种方式。.主动转运(activetransport).易化扩散(facilitateddiffusion)二、影响药物通透细胞膜的因素药物通过细胞膜的速度与可利用的膜面积大小有关。膜表面大的器官如肺、小肠药物通过其细胞膜脂层的速度远比膜表面小的器官(如胃)快。第二节药物的体内过程TOP一、吸收药物自用药部位进入血液循环的过程称为吸收(absorption)。药物只有经吸收后才能发挥全身作用。(一)口服大多数药物在胃肠道内是以简单扩散方式被吸收的。首过消除(firstpasselimination)从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血循环前必先通过肝脏如果肝脏对其代谢能力很强或由胆汁排泄的量大则使进入全身血循环内的有效药物量明显减少这种作用称为首过消除。(二)吸入(三)局部用药(四)舌下给药(五)注射给药二、分布药物一旦被吸收进入血循环内便可能分布到机体的各个部位和组织。药物吸收后从血循环到达机体各个部位和组织的过程称为分布(distribution)。(一)血浆蛋白的结合率大多数药物在血浆中均可与血浆蛋白不同程度地结合而形成结合型药物(bounddrug)它与未结合的游离型药物(freedrug)同时存在于血液中并以一定百分数s#结合率而达到平衡。(二)器官血流量(三)组织细胞结合药物与组织细胞结合是由于药物与某些组织细胞成份具有特殊的亲合力使这些组织中的药物浓度高于血浆游离药物浓度使药物的分布具有一定的选择性。(四)体液的pH和药物的解离度由于弱酸性药物在较碱性的细胞外液中解离增多因而细胞外液浓度高于细胞内液升高血液pH值可使弱酸性药物由细胞内向细胞外转运降低血液pH则使弱酸性药物向细胞内转移弱碱性药物则相反。(五)体内屏障.血脑屏障(bloodbrainbarrier).胎盘屏障(placentalbarrier).血眼屏障(bloodeyebarrier)三、代谢(一)药物代谢的作用(二)药物代谢部位体内各种组织均有不同程度的代谢药物的能力但肝脏是最主要的药物代谢器官此外胃肠道、肺、皮肤、肾也可产生有意义的药物代谢作用。(三)药物代谢步骤大多数药物代谢发生在吸收进入血液后肾脏排泄之前也有少数药物代谢发生在肠腔和肠壁细胞内。药物代谢通常涉及Ⅰ相(phaseI)和Ⅱ相(phaseII)反应。(四)细胞色素P单氧化酶系细胞色素P(cytochromeP或CYP,简称CYP)为一类亚铁血红素硫醇盐蛋白(hemethiolateproteins)的超家族它参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质的代谢。(四)药物代谢酶的诱导与抑制酶诱导可引起合用的底物药物代谢速率加快因而药理作用和毒性反应增强或减弱。有些药物可抑制肝微粒体酶的活性导致同时应用的一些药物代谢减慢。这类抑制物和药物代谢酶结合竞争性抑制其他底物的代谢。四、排泄(一)肾脏排泄.肾小球滤过.肾小管分泌近曲小管细胞能以主动方式将药物自血浆分泌入肾小管内。.肾小管重吸收当尿液酸性增高时碱性药物解离程度随之增高重吸收减少酸性药物则相反。而尿液碱性增高时酸性药物解离程度随之增高重吸收减少碱性药物相反。肾功能受损时以肾脏排泄作为主要消除途径的药物消除速度减慢因此给药量应相应减少以避免蓄积作用。不以肾脏排泄作为主要消除途径的药物则无需减量。(二)消化道排泄被分泌到胆汁内的药物及其代谢产物经由胆道及胆总管进入肠腔然后随粪便排泄出去经胆汁排入肠腔的药物部分可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称肠肝循环(enterohepaticcycle)。较大药量反复进行肠肝循环可延长药物的半衰期和作用维持时间。若中断其肝肠循环半衰期和作用时间均可缩短。强心苷(cardiacglycoside)中毒后口服考来烯胺(cholestyamine)可在肠内和强心苷形成络合物中断其肠肝循环加快从粪便中排泄为急救措施之一。(三)其他途径的排泄药物也可经汗液、唾液和泪液排泄但量很少不甚重要。药物经乳汁排泄的特点与上述相同。药物也可经头发和皮肤排泄但量很少以高度敏感的方法测定这些组织内的有毒金属具有法医学意义。第三节房室模型TOP房室概念是将机体视为一个系统系统内部按动力学特点分为若干房室房室被视为一个假设空间它的划分与解剖学部位或生理学功能无关只要体内某些部位的转运速率相同均视为同一室。第四节药物消除动力学TOP一、一级消除动力学一级消除动力学(firstordereliminationkinetics)是体内药物在单位时间内消除的药物百分率不变也就是单位时间内消除的药物量与血浆药物浓度成正比血浆药物浓度高单位时间内消除的药物多血浆药物浓度降低时单位时间内消除的药物也相应降低。二、零级消除动力学零级消除动力学(zeroordereliminationkinetics)是药物在体内以恒定的速率消除即不论血浆药物浓度高低单位时间内消除的药物量不变。第五节体内药物的药量时间关系TOP一、一次给药的药时曲线下面积静脉注射形成的曲线由急速下降的以分布为主的分布相和缓慢下降的以消除(包括代谢和排泄)为主的消除相两部分组成而口服给药形成的曲线则是由迅速上升的以吸收为主的吸收相和缓慢下降的以消除为主的消除相两部分组成。二、多次给药的稳态血浆浓度多次给药后药物达到稳态浓度的时间仅决定于药物的消除半衰期一般来说药物在剂量和给药间隔时间不变时约经~个半衰期可分别达到稳态浓度的%和%。提高给药频率或增加给药剂量均不能使稳态浓度提前达到而只能改变体内药物总量(即提高稳态浓度水平)或峰浓度(peakconcentrationCssmax)与谷浓度(troughconcentration,Cssmin)之差。第六节药物代谢动力学重要参数TOP一、消除半衰期药物消除半衰期(halflife,t)是血浆药物浓度下降一半所需要的时间。其长短可反映体内药物消除速度。按一级动力学消除的药物的t计算:。按零级动力学消除的药物的t计算:。二、清除率清除率(cearance,CL)是机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积也就是单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除。三、表观分布容积当血浆和组织内药物分布达到平衡后体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需体液容积称表观分布容积(apparentvolumeofdistribution,Vd)。四、生物利用度经任何给药途径给予一定剂量的药物后到达全身血循环内药物的百分率称生物利用度(bioavailability)。第七节药物剂量的设计和优化TOP一、维持量在大多数情况下临床多采用多次间歇给药或是持续滴注以使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓度范围。因此要计算药物维持剂量(maintenancedose)。为了维持选定的稳态浓度或靶浓度需调整给药速度以使进入体内的药物速度等于体内消除药物的速度。二、负荷量因维持量给药通常需要~个t才能达到稳态治疗浓度增加剂量或者缩短给药间隔时间均不能提前达到稳态只能提高药物浓度因此如果病人急需达到稳态治疗浓度以迅速控制病情时可用负荷量(loadingdose)给药法。负荷量是首次剂量加大然后再给予维持剂量使稳态治疗浓度(即事先为该病人设定的靶浓度)提前产生。unknownunknown

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