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关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知.doc

关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知

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2018-09-09 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知doc》,可适用于医药卫生领域

关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知国食药监注号年月日发布各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局(药品监督管理局):为落实国家局制定的《整顿和规范药品研制、生产、流通秩序工作方案》(国食药监办〔〕号)严格审评审批化学药品注射剂、中药注射剂和多组分生化注射剂等安全性风险较大的类品种。国家局组织制定了《化学药品注射剂基本技术要求(试行)》和《多组分生化药注射剂基本技术要求(试行)》(以下称《技术要求》)现予发布请参照执行并将有关事宜通知如下: 一、国家局已受理但尚未批准注册的化学药品注射剂和多组分生化药注射剂应参照《技术要求》进行研究。  二、已经批准注册的化学药品注射剂和多组分生化药注射剂也应参照《技术要求》进行相关研究并在申报再注册时提供相关研究资料。  三、对已上市化学药品注射剂、多组分生化药注射剂进行仿制、改变剂型或者改变给药途径研究时研究者应当慎重考虑已上市品种的研究基础。  附件:.化学药品注射剂基本技术要求(试行)     .多组分生化药注射剂基本技术要求(试行)                            国家食品药品监督管理局                            二○○八年一月十日附件:           化学药品注射剂基本技术要求(试行)  本技术要求适用于化学药品中各种注册分类的注射剂。本技术要求主要针对目前化学药品注射剂研发、生产和使用中存在的突出问题在遵循一般评价原则的基础上通过分析可能影响注射剂临床使用安全性的主要因素结合品种的上市基础等提出化学药品注射剂审评中的重点关注点和相应的技术要求。  一、化学药品注射剂剂型选择的必要性、合理性 (一)选择注射途径给药剂型的必要性、合理性  对剂型的必要性、合理性进行评价通常应综合考虑如下因素:  药物的理化性质、稳定性和生物学特性  药物的理化性质(溶解度、pKa、分配系数、吸湿性、晶型等)、稳定性(对光、湿、热的稳定性固、液状态下的稳定性和配伍稳定性)和生物学特性(吸收、分布、代谢、消除等)可以为剂型的选择提供指导在有些情况下甚至可能限定剂型的选择。  临床治疗的需要  在明确药物理化性质及生物学性质的基础上应结合药物临床治疗需求选择剂型。例如:用于出血、休克、中毒等急救治疗的药物需要快速起效通常选择注射剂。  如口服药物已可满足临床需求除特要时需要对处方做进一步修订完善。(二)制备工艺研究  制备工艺的选择  注射剂制备工艺应根据剂型(大容量注射剂、小容量注射剂、粉针剂)特点在对具体剂型的常用制备工艺进行研究分析的基础上结合具体药物及辅料的理化性质(如容易氧化的药物工艺中应采用充氮、除氧等措施)选择适当的制备工艺。若常规制备工艺不能满足需要需对工艺进行改进完善并提供充分的试验依据。  制备工艺中一般应包括除热原工艺步骤。某些不宜在工艺过程中进行除热原处理的品种可对原辅料细菌内毒素含量进行严格控制或者先对原辅料分别进行除热原处理。  工艺参数的确定  基本的制备工艺选择确定后应结合药物的理化性质、制剂设备等因素通过试验研究确定具体的工艺参数。研究过程中需注意考察工艺各环节对产品质量的影响并确定制备工艺的关键环节。对于关键环节应考察制备条件和工艺参数在一定范围改变对产品质量(外观、色泽、澄明度、pH、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒等)的影响根据研究结果建立相应的质控参数和指标。  工艺的验证  所选择的制剂制备工艺应当经过验证。验证包括工艺研究阶段的验证及放大生产阶段对工艺的验证。  工艺研究阶段的验证是通过对多批样品制备过程的分析以及对制剂中间产品及终产品质量的分析对工艺过程本身是否稳定是否易于控制进行验证和评价。  放大生产阶段对工艺的验证主要是考察所采用的制备工艺在规模化生产时的可行性对工艺是否适合工业化生产进行验证和评价。应至少在确定的工艺条件下制备三批中试规模以上的产品对其制备过程的工艺控制进行评价并对产品的质量及质量均一性进行评价。中试生产的设备应与大生产一致。实际生产中若采用的工艺设备与中试规模不同应重新进行工艺验证。  注射剂灭菌工艺及其验证  注射剂的灭菌是保证制剂质量和用药安全的重要工艺步骤。为保证灭菌的有效性和制剂的无菌保证水平注射剂灭菌工艺的选择及验证应符合以下原则:  ()大容量注射剂  ①应采取终端灭菌工艺建议首选过度杀灭法(F≥)如产品不能耐受过度杀灭的条件可考虑采用残存概率法(≤F<)但均应保证产品灭菌后的SAL不大于。采用其它F值小于的终端灭菌条件的工艺原则上不予认可。  ②如产品不能耐受终端灭菌工艺条件应尽量优化处方工艺以改善制剂的耐热性。如确实无法耐受则应考虑选择其他剂型而非大容量注射剂。  ③工艺验证:应进行规范的灭菌工艺验证部分验证工作可结合生产线验证一并进行。主要包括以下试验:  灭菌前微生物污染水平测定包括灭菌前产品中的污染菌及其耐热性的测定  热穿透试验  微生物挑战试验:所用生物指示剂的耐热性及数量应对灭菌工艺构成必要的挑战生物指示剂的耐热性应大于产品中常见污染菌的耐热性。采用过度杀灭法(F≥)灭菌工艺的可不进行微生物挑战试验。  ()粉针剂  一般通过无菌系统环境下的过滤除菌、或直接分装工艺来保证粉针剂的无菌保证水平。采用无菌生产工艺的粉针剂应能保证SAL不大于。这主要依赖于无菌生产工艺是否严格按照药品生产质量管理规范(GMP)的要求进行生产与验证。  ①冻干粉针剂  冻干粉针剂无菌生产工艺验证中的设备验证、环境监测是冻干粉针剂生产线GMP要求的常规内容培养基灌装验证是对设备、环境以及人员操作的一种系统验证是判断无菌保证水平的关键手段。  常规的工艺验证试验包括:  培养基模拟灌装验证试验:至少在线灌装三批每批的批量详见表每瓶产品均应进行无菌检查判断该试验是否合格的标准见表。  除菌过滤系统适应性验证试验:包括过滤系统相容性测试、过滤前后滤膜完整性测试必要时尚需进行滤膜的微生物截留量测试。  ②无菌分装粉针剂  无菌分装粉针剂的质量保证主要依赖于无菌生产线的基本条件和对生产工艺各环节严格的质量控制。生产工艺的控制和验证要求对不同的无菌分装产品是一致的。严格执行GMP的有关要求是无菌粉针剂生产的重要质量保证。  工艺验证工作主要为培养基灌装验证试验。灌装的批数、批量与合格标准见表。  表:培养基灌装试验的批量与判断合格的标准    批量(瓶)            允许染菌的数量(瓶)     ≤  ≤   ≤  ()小容量注射剂  ①应首选终端灭菌工艺相关技术要求同大容量注射剂。  ②如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺且为临床必需注射给药的品种可考虑采用无菌生产工艺相关技术要求同冻干粉针剂。  ③对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌的品种建议修改为终端灭菌工艺技术要求同大容量注射剂对确实无法采用终端灭菌工艺的品种应修改为无菌生产工艺技术要求同冻干粉针剂。  对于采用无菌生产工艺生产的小容量注射剂生产线的验证应结合无菌生产工艺进行。  注射剂生产过程中除应选择恰当的灭菌工艺外还应对灭菌前产品中污染的微生物严加监控并采用各种措施降低微生物污染水平确保终产品达到无菌保证要求。此外为判断灭菌工艺对产品质量的影响应进行灭菌前后的质量对比研究考察项目需全面相关方法需验证。  五、化学药品注射剂质量研究及质量标准制订  注射剂质量研究及质量标准制订的一般要求可参见《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》并特别关注以下问题:  质量研究内容的确定  对于注射剂需要重点关注的研究项目通常包括:pH值酸碱度、渗透压、澄清度与颜色(或溶液的澄清度与颜色)、有关物质、细菌内毒素热原、无菌、重金属、不溶性微粒、含量测定等。  此外粉针剂还应检查干燥失重或水分抗生素等发酵来源的注射剂应进行异常毒性、升压物质、降压物质的检查若注射剂处方中加有抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增溶剂等可能影响产品安全性和有效性的辅料时应视具体情况进行定量检查。  方法学研究  注射剂常规项目通常可采用现行版药典收载的方法,如pH值酸碱度、澄清度与颜色(或溶液的澄清度与颜色)、干燥失重水分、渗透压、细菌内毒素热原、无菌、异常毒性、升压物质、降压物质、不溶性微粒、重金属。同时还应考虑所研究药品的特殊情况注意药典方法是否适用杂质、辅料等是否对试验结果有影响等问题。必要时修订方法以适应所研究药品的需要但需有相应的试验或文献的依据。若采用与现行版药典不同的方法则应做详细的方法学研究明确方法选择的依据并通过相应的方法学验证以证实所选择方法的可行性。  与具体品种相关的检测方法如有关物质检查和含量测定应参考《化学药物质量控制分析方法验证指导原则》、《化学药物杂质研究的技术指导原则》、《化学药物制剂研究基本技术指导原则》等相关的技术指导原则以及现行版《中华人民共和国药典》附录中有关的指导原则经过详细的方法学验证确认所选择方法的可行性。  质量标准的制定  ()项目的确定  一般而言注射剂质量标准的主要项目为:药品名称含量限度、性状、鉴别、pH值酸碱度、渗透压、澄清度与颜色(或溶液的澄清度与颜色)、有关物质、干燥失重水分(注射用粉末)、细菌内毒素热原、无菌、不溶性微粒、重金属、可见异物、装量装量差异、含量(效价)测定、类别、规格、贮藏、有效期。抗生素类还应包括异常毒性、升压物质、降压物质等项目。此外应根据研究结果确定是否对抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增溶剂等辅料设定必要的检测项目。  应特别关注质量标准中和产品安全性、有效性相关的项目是否全面。  ()限度的确定  现行版药典对注射剂的一些常规检查项的限度已经进行了规定可以作为参考。  与具体品种相关的检测项目例如有关物质其限度的确定需要有试验或文献依据具体要求可参阅《化学药物杂质研究的技术指导原则》、《化学药物制剂研究基本技术指导原则》等相关的技术指导原则。为保证产品的安全性对于不同类型产品杂质限度合理性评价的考虑如下:  第一对于未在国内外上市的注射剂杂质限度的确定要基于杂质安全性评价的结果。  第二对于国外已上市但国内未上市的注射剂及其改剂型产品杂质限度的确定要基于国外上市产品(关注其来源)的杂质检测结果、质量标准的控制要求原则上限度的控制不能低于国外上市产品的要求。如果达不到国外上市产品的控制要求或无法获得国外上市产品的质量控制信息则应参照未在国内外上市注射剂的要求进行相应的安全性研究为杂质限度的确定提供依据。  第三对于国内已上市注射剂及其改剂型、改盐产品:必须与上市产品(原则上为原发厂产品)通过质量对比研究确定限度的合理性。原则上杂质的种类和含量应不多(高)于已上市产品同时为保证批间产品质量的一致性注意完善质量标准例如增加已知杂质、单个杂质的检查要求等。如果研制产品与上市产品相比杂质种类增加或含量增加则需筛选原辅料来源优化产品的处方与制备工艺将杂质含量降到上市产品规定的质控限度内以保证注射剂的安全性。如仍不能达到要求则应做必要的安全性研究。如上市产品杂质确定依据不充分则研制产品应按未在国内外上市注射液的要求进行系统的杂质研究。六、化学药品注射剂稳定性研究  稳定性研究的设计应根据不同的研究目的结合原辅料的理化性质、注射剂剂型的特点和具体的处方及工艺条件进行。通过不同试验获得的稳定性信息进行系统分析确定药品的贮藏条件、包材容器和有效期。  稳定性研究设计和内容  注射剂稳定性研究的样品批次和规模、包装和放置条件和考察时间点参见《化学药物稳定性研究技术指导原则》考察项目通常应包括性状、pH值酸碱度、澄清度与颜色(或溶液的澄清度与颜色)、有关物质、干燥失重水分(注射用粉末)、细菌内毒素热原、无菌、不溶性微粒、可见异物、含量(效价)测定。如果注射剂处方中含有抗氧剂、抑菌剂、稳定剂等辅料在稳定性研究中还要考察这些辅料含量的变化情况。  注射剂稳定性研究内容包括影响因素试验、加速试验和长期试验具体内容参见《化学药物稳定性研究技术指导原则》。此外对于注射液还应进行冻融试验以确保在低温条件下的稳定性。对于需要溶解后使用的注射用粉针剂还应考察临床使用条件下的稳定性对采用半透性容器包装的药物制剂如多层共挤PVC软袋装注射液加速试验应在℃±℃、RH%±%的条件下进行。  稳定性研究结果评价  ()贮藏条件的确定  通常应综合影响因素、加速试验和长期试验的结果同时结合药品在流通过程中可能遇到的情况进行综合分析并确定。  对于仿制药注射剂应根据所进行的稳定性研究结果并参考已上市同品种的贮藏条件确定。由于制备工艺的不同稳定性状况可能不同但原则上仿制药的稳定性应不低于已上市同品种。如果仿制药的稳定性低于上市品种不应直接调整贮藏条件或有效期而应考虑通过优化处方工艺、提高原辅料质量等提高仿制药的稳定性。  ()包材容器的确定  应选取可作为注射剂包材容器的材料进行包材容器相容性研究初步确定包材容器的选择范围在此基础上根据影响因素试验结果、加速试验和长期试验的研究结果进一步验证所采用的包装材料和容器的合理性。需注意的是应在稳定性考察过程中对部分留样产品进行平放、倒置处理以全面观察内容物与胶塞的相容性。  由于容器的密封性对于灭菌除菌后产品性能的保证具有重要作用故稳定性试验中应增加容器密封性的考察。  ()有效期的确定  注射剂的有效期应以长期试验的结果来确定。确定的有效期应不超过所检测数据仍在质量标准规定限度之内的最后一个时间点。  七、化学药品注射剂非临床安全性评价的技术要求  由于注射制剂通常直接、全部入血(包括主药、辅料、杂质等)暴露量和绝对生物利用度高安全性风险相对较大。因此在剂型选择必要性与合理性得以满足的前提下其安全性评价是非临床评价的重点。  (一)未在国内外上市的注射剂  对于未在国内外上市的注射剂一般应采用临床拟用的注射途径(如:静脉推注、静脉滴注、肌内注射、皮下注射等)进行全面的毒理研究包括一般药理、急性毒性、长期毒性、遗传毒性、生殖毒性、致癌性、注射剂特殊安全性试验等注意给药方式与临床拟用方式的一致性并能反映该药物临床给药方式下的安全性。建议在进行长期毒性试验的同时进行毒代动力学研究。  (二)由其他给药途径改为注射途径的药物  由口服等其他给药途径改为注射给药时由于药物暴露、组织分布的改变或新的代谢产物和或杂质的产生可能带来新的安全性担忧。因此在原给药途径下的有效性、安全性和药代动力学特征明确的前提下首先应进行注射给药与原给药途径比较的药代动力学研究根据不同给药途径药代动力学特征的变化情况结合原给药途径已有的安全性信息合理设计与原给药途径比较的毒理试验(包括毒代动力学试验)。在试验过程中注意考察是否产生了新的毒性靶器官、毒性反应的程度是否增加、是否可恢复及其与给药剂量或暴露量的关系。  (三)与杂质相关的安全性评价  未在国内外上市的注射剂的毒理研究样品所包含杂质的种类与含量应不少(低)于临床试验样品或上市产品研究中应注意考察与杂质相关的毒性反应为杂质限度的确定提供依据。由于动物与人在毒性反应上可能存在的差异、临床试验样本量的限制致使在新药申请上市时的安全性数据可能仍然有限据此制订的杂质限度可能仍不能完全保证产品的安全性因此应在上市后继续监测不良反应并对新增不良反应的原因进行分析如可能与杂质有关应设法降低杂质含量或针对杂质进行更深入的毒理研究。  对于仿制国外或国内已上市品种、或改剂型的注射制剂如果上市产品的杂质安全性已知则研制产品的杂质种类和含量应不多(高)于上市产品如杂质种类和数量多(高)于上市产品则应首先考虑优化处方与制备工艺将杂质含量降到规定的质控限度以内。如仍不能达到要求应对相关杂质进行定性结合杂质的化学结构提供相关试验(如采用含杂质样品或杂质纯品进行的毒理研究)和或文献资料作为杂质限度确定的依据。如果上市产品的杂质安全性未知则应按未在国内外上市药物的要求进行系统的杂质安全性研究。  如果缺乏已上市品种所含杂质情况的具体数据不能确定杂质的种类和含量与已上市品种是否一致时应对相关杂质进行定性对于安全性担忧较大者采用含杂质样品或杂质纯品进行相关的毒理研究为杂质限度的确定提供依据。  (四)特殊注射制剂的安全性评价  某些特殊注射制剂(脂质体、微球、微乳等)的制剂特性可能导致其与普通注射剂型相比主药的吸收、组织分布、消除等药代动力学发生改变从而带来毒性性质和程度的变化。因此在普通注射剂型的基础上研制特殊剂型时首先应进行二者的比较药代动力学研究根据研究结果确定如何开展进一步的毒理研究。  (五)注射剂辅料的安全性评价  注射剂辅料的安全性应有试验和或文献资料支持。对于新开发的注射剂辅料、由其他给药途径药物辅料改为注射用辅料、注射剂辅料的用量超过常用范围等情况除应针对制剂进行相应的毒理研究外尚应通过辅料的相关毒理研究获取辅料本身的安全性信息。  (六)注射给药特殊安全性试验的关注点  注射给药特殊安全性试验包括血管刺激性、肌肉刺激性、过敏、溶血等试验。在进行相关研究和评价时应重点关注受试药物浓度是否不低于临床拟用浓度同时注意给药次数、容积、速度等对试验结果的影响。另外应重视刺激性试验的病理组织学检查和过敏试验阳性对照组的试验结果。  当注射给药特殊安全性试验中的受试药物出现阳性结果时建议采用已上市的同类药物作为对照进一步进行对比研究根据对比研究的结果和已上市药物的临床应用情况分析和判断其阳性结果的临床安全性风险和可接受性八、化学药品注射剂临床研究技术要求  注射剂的临床研究应符合现行《药品注册管理办法》等法规文件的基本要求。在此基础上应认真分析药物背景信息(如国内外临床研究和应用信息)明确临床研究的目的并根据研究目的决定后续的临床试验设计方案和实施过程等。  (一)未在国内外上市的注射剂  应进行系统的上市前临床试验(包括Ⅰ~Ⅲ期)以获取充分的安全性、有效性信息评估其临床应用的风险利益比。  对于由其他给药途径改为注射给药途径的药物(包括由肌肉注射改为静脉注射等情况)还应当关注与原给药途径药物的比较研究情况包括人体药代动力学比较研究、适应症定位、剂量和给药方案的探索、安全性等。  与其他新药的临床研究规律相同未在国内外上市的注射剂的临床研究应关注以下几个特点:①目的性:此类药物在临床研究开展前需要根据研究目的制定详细的临床研究计划通过一系列逐步推进以及相互关联的临床研究达到产品开发的目的。②探索性:此类药物由于没有上市的经验和数据对于适应症、用法用量、安全性、有效性等各方面均需进行仔细的探索。③系统性:此类药物的临床研究是一个有逻辑、有步骤、分阶段、逐步展开的过程在这一过程中早期小规模研究的信息用于支持规模更大、目的性更强的后续研究。④共性与个性的统一:在系统的临床研究中既要遵循共同的技术要求和管理要求又可以根据药物的具体特点采用更加灵活的研究手段最大程度地规避风险和获得最大的研究效率。  (二)国外已上市但国内未上市的注射剂  国外已上市且有系统的临床研究和评价信息  此类药品临床研究的主要目的在于验证中国人使用该药物的安全性、有效性是否与国外获取的信息一致其已在国外获准的适应症和用法用量等是否仍然适用于中国人。  应根据品种的具体情况在综合分析临床前研究结果、国外临床资料以及药物种族差异情况后决定临床研究的具体目的和设计。一般应进行人体药代动力学研究和必要的临床试验。  国外已上市但无系统的临床研究和评价信息  此类药品应根据国外已有临床信息(不包括未披露和涉及知识产权保护的信息)的多寡和认知程度以及药物种族差异的考虑结合临床前研究基础决定具体的试验目的和试验设计。  在完全不能获取国外的任何临床信息的情况下应按照未在国内外上市药物的临床研究思路和策略进行临床试验全面系统地探索其在中国人应用的安全有效性。  (三)国内已上市的注射剂  国内已上市且可获得系统的临床研究和评价信息  此类药品的临床研究应根据已有的临床信息结合临床前研究基础等情况而确定。  基于以下前提:①与上市产品适应症、用法用量一致且上市产品的安全有效性已经得到了充分的验证和认可②含有与上市产品相同的活性成份(主药量相同)临床给药浓度一致③处方合理辅料不会带来安全性的隐患制剂因素也不会影响药物的体内行为④对影响产品的安全性因素(例如杂质的种类与数量)进行了充分评估不存在安全性的隐患。只需通过药学控制即可达到与上市产品具有相同的安全有效性一般可以免临床研究。  如以上任何一个条件不能确定符合相应要求应视具体情况进行必要的临床试验。  国内已上市但未能获得系统的临床研究和评价信息  此类药品应视具体情况(可借鉴已有的、不涉及知识产权保护的临床研究和上市使用信息)决定具体的试验目的和试验设计进行必要的临床试验以进一步验证其安全有效性。  如果药物已有较为广泛的临床应用基础不良反应的发生情况可以接受临床研究重点关注其有效性的验证。如果药物的临床应用基础较为薄弱对其安全性的评价也缺乏充分的信息应参照未在国内外上市药物的临床研究的一般原则结合现有的临床研究和应用信息对其安全有效性进行系统研究和评价。  (四)特殊注射剂  特殊注射剂是指制剂因素可能影响药物体内药代动力学行为的制剂例如脂质体、微球、微乳等。  国内未上市的特殊注射剂  因特殊的注射剂可能导致体内的药代动力学行为较普通剂型发生重大改变此类药品无论国外上市与否一般应按照未在国内外上市的药物研发的一般原则进行临床试验以充分评价其安全有效性。  如国内已有普通注射剂上市应关注二者在药代动力学、耐受性等方面的差别在此基础上进行系统的临床研究评价特殊注射剂的安全有效性。  国内已上市的特殊注射剂  一般认为特殊的注射剂需通过规范的工艺过程和方法进行产品的质量控制。因此尽管国内已有同类产品上市此类品种也应结合其临床前研究基础以及上市产品的安全有效性信息需要进行必要的临床试验来验证其疗效和安全性。  此类药品首先应进行与上市产品的药代动力学比较研究如二者药代动力学行为基本一致可仅进行验证性临床试验以确证其疗效和安全性反之则应按照未在国内外上市的药物研发的一般原则进行临床试验。  九、仿制化学药品注射剂的技术要求  对于仿制的注射剂已上市产品的安全性、有效性和质量控制信息是研究与评价的重要基础上述信息的充分与否决定了该类注射液研究工作的深度和广度。  (一)可获得已上市产品系统的临床研究和评价信息  在保证仿制产品质量不低于已上市产品质量的前提下可以桥接已上市产品的临床研究和应用信息对仿制产品的安全性、有效性进行评价。因此仿制产品的研究和评价应重点关注和已上市产品的质量对比、完善质量控制要求方面。  关注规格的选择  仿制产品的规格一般应当与同品种上市规格一致同时还应根据说明书中规定的用法用量从方便临床用药、满足临床用药需要的角度确定并应符合国家有关规定。  加强原料药、辅料质量的控制  原料药、辅料的使用原则及质量控制要求参见本技术要求的第三部分。  关注处方及制备工艺与已上市产品的异同  如果研制产品的处方工艺与已上市产品一致并且原料药质量、辅料规格和质量也一致在已验证研制产品与已上市产品质量一致的前提下一般可不要求进行临床研究。  如果研制产品的处方工艺与已上市产品不一致但原料药质量一致所用辅料均为注射制剂常用的辅料其用量也在常规用量范围内制剂工艺为常规工艺一般认为对研制产品安全性影响较少。但由于不能排除辅料与辅料之间、辅料与主药之间存在的相互作用需进行相应的非临床安全性研究主要包括动物的全身过敏试验、溶血试验及局部刺激试验等。如果研制产品使用的辅料为非注射制剂常用的辅料或其用量超过常规用量范围或制备工艺为特殊工艺为验证处方工艺对产品安全性的影响需先进行非临床安全性研究再进行相应的临床研究。  特别需要注意的是对于仿制产品的处方、制备工艺、工艺稳定性、以及灭菌工艺的验证等技术要求应符合当前的认知和一般原则不宜简单地和已上市产品进行类比。如果根据目前的认知已上市产品的处方工艺等存在尚需改进完善之处在确定其仿制价值的基础上仿制该产品时应通过充分的研究予以完善。  重视质量对比研究完善质量控制方法  仿制药的质量研究和质量标准制订的一般原则可以参考《化学药品仿制研究技术指导原则》并注意以下问题:  ()质量对比研究是判断研制产品与已上市产品质量“一致性”或“等同性”的重要方法同时通过质量对比研究可以全面了解产品的质量特征为所研制产品完善质量控制的方法提供依据。  对于注射剂杂质研究是质量对比研究的重要内容。如果研制产品中杂质的含量超出了国家标准规定或者研制产品中含有已上市产品中未含有的新杂质则需要分析杂质的安全性并提供有关数据必要时应进行相关的安全性试验如果国家标准中未规定杂质的限度研制产品的杂质含量不能高于已上市的同品种的杂质实测值杂质种类也不得增加否则也需要分析杂质的安全性并提供有关数据必要时应进行相关的安全性试验。如果难以获取上市产品进行质量对比研究同时国家药品标准尚需完善则仿制产品质量研究应按照新药的技术要求参照《化学药物杂质研究的技术指导原则》进行相关研究。  ()质量标准的制订应符合《化学药物质量标准制订的规范化过程研究的技术指导原则》等要求的一般原则并要注意分析质量对比研究的结果、国家药品标准的完善程度、研制产品的特点等。  要注意在国家药品标准基础上根据产品特点和质量提高的要求不断完善检测项目、优化检测方法、严格限度要求更好地控制批间和有效期内产品质量的一致性以更好地保证产品的安全性、有效性。例如静脉注射制剂如国家标准中未收入有关物质、细菌内毒素或热原检查的一般应增订国家标准中收载的有关物质检查方法专属性、灵敏度不够的应进行研究优化。  稳定性研究  对于仿制的注射剂其稳定性应不低于已上市同品种例如需要采用更加苛刻的贮藏条件或在上市产品有效期范围内研制产品的质量已不符合规定等。  同时需要注意:()一般情况下不能仅依据三批样品的稳定性研究结果即删减质量标准中的检测项目例如不能依据稳定性研究结果显示有关物质没有明显变化即在质量标准中不订入有关物质检查。()也不能仅依据稳定性研究结果来放宽质量标准中一些项目的限度要求。()有效期应根据长期留样试验结果确定一般情况下有效期不能超过长期留样的时间。  临床前安全性研究和临床研究的要求  由于注射给药特殊安全性试验和具体品种相关一般情况下均应进行该项研究。  对于其他临床前安全性研究和临床研究的要求应视药学研究的结果确定。  (二)无法获得已上市产品系统的临床研究和评价信息  当无法获得已上市产品系统的临床研究和应用信息作为仿制产品安全性、有效性评价的基础时应按照新药研发的思路对仿制产品进行全面的质量控制、安全性和有效性研究。  如果上市产品已在国内临床上广泛应用不良反应信息较为完整不良反应可以接受在仿制时应重点关注对有效性的验证、和已上市产品安全性指标的质量对比、完善质量控制要求等方面。在完善药学研究的基础上进行必要的临床试验验证其有效性并根据临床试验结果进一步完善使用说明书。  如果已上市产品未在国内临床上广泛应用或未进行良好的不良反应监测对其安全性信息掌握较少在仿制时应进行全面系统的药学、药理毒理和临床研究以对其有效性和安全性进行验证在此基础上建立可靠的质量控制体系并完善说明书。  如果国外有相同产品上市对其技术要求可以参照国外已上市但国内尚未上市类药品的技术要求。(三)特殊注射剂  由于此类注射制剂质量和活性成分的体内行为受处方和工艺的影响较大可导致活性成分的形态、粒径大小、分布等差异引起药物在体内分布和消除的差异即使已上市产品有系统的临床研究和评价信息也需要进行临床研究以验证研制产品与已上市产品临床治疗学上的一致性。  十、化学药品注射剂说明书和标签内容的技术要求  药品说明书是包含药学、药理学、药代动力学、毒理学、临床医学等有关药品安全性、有效性的重要科学数据、结论等信息用以指导安全、正确、合理使用药品的技术性文件。撰写及修订说明书和包装标签时在符合国家食品药品监督管理局相关规定(如:国家食品药品监督管理局令第号《药品说明书和标签管理规定》)的基础上需要高度关注说明书信息的来源科学、合理地采集相关信息。  第一对于国内外均没有上市的药物其说明书应根据系统、规范的临床试验和非临床试验结果撰写。说明书中所采集的信息不能超出已完成的试验范围尤其是适应症和用法用量和安全性相关的信息应尽可能全面。  第二对于由其他途径给药改为注射途径给药的创新制剂其说明书主要应根据注射剂自身的系统、规范的临床试验和非临床试验结果撰写。适应症和用法用量不能超出注射剂已完成的试验范围但和安全性相关的项目应注意收入原剂型的相关信息。  第三对于国外已上市但国内未上市的化学药品注射剂及其简单改剂型产品如果国外已有系统的临床研究和评价信息其说明书主要参考国外上市(医生用)说明书并结合国内验证性临床试验所获取的信息撰写需要注意适应症和用法用量一般不能超出国内已完成的试验范围。  第四对于国外已上市但国内未上市的化学药品注射剂及其简单改剂型产品如果国外没有系统的临床研究和评价信息其说明书应主要根据国内进行的系统、规范的临床试验和非临床试验结果撰写但应注意收入国外产品的相关安全性信息。  第五对于国内已上市的化学药品注射剂及其简单改剂型产品如果国内有系统的临床研究和评价信息其说明书主要参照国内上市最新版说明书撰写。需要进行临床研究的品种还要结合自身临床试验所获取的信息进行完善。  第六、对于国内已上市的化学药品注射剂及其简单改剂型产品如果国内缺乏系统的临床研究和评价信息其说明书应主要根据研制产品自身进行的临床试验和非临床试验结果撰写尤其是适应症和用法用量但应注意收入国内同品种已有的临床安全性信息。附件:          多组分生化药注射剂基本技术要求(试行)  多组分生化药是指原材料来源于人、动物的组织或者体液或者通过发酵而来的非单一成分的药品。大多数该类产品的组成成分不完全明确按照化学药品的质控方式很难控制其质量并且动物来源、工艺条件的细小变化均有可能导致物质基础的变化而这些质量上的变化较难通过终产品的质量标准加以控制从而可能会引发不可预测的不良反应。另外部分已上市生化药的安全性和有效性尚不完全确切。因此对多组分生化药注射剂除考虑与普通化学药注射剂相同的问题之外还应结合其特点进行研究。  目前已有的多组分生化药均按化学药品管理技术要求也基本与化学药品一致但基于前述原因现行化学药品的技术要求并未涵盖生化药在控制人畜共患病毒的传播、终产品的质量以及产品的安全性有效性方面的要求。因此在参考生物制品的技术要求的基础上并结合生化药审评中的实践起草了以下针对多组分生化药注射剂的技术要求。  按照现行《药品注册管理办法》的规定新申报的多组分生化药(包括注册分类和)均已按照生物制品进行管理故以下技术要求主要针对按照化学药品管理的注册分类、和的多组分生化药注射剂。  一、剂型及规格的合理性  剂型的选择主要考虑药物的理化性质、稳定性和生物学特性以及临床治疗的需要和临床用药的顺应性此外还要考虑工业化生产的可行性等因素。规格则是根据临床研究确定的用法用量从方便临床用药、满足临床用药需要的角度设定同时随着临床进一步的研究结果进行必要的调整。  多组分生化药注射剂剂型的选择和规格的设定同样遵循上述原则基本要求如下:  剂型的合理性  注射剂多数为静脉给药直接进入人体其质量问题将导致严重的安全性后果且多组分生化药物源自生物体具有生物多样性和来源不确定性的特点其组成与工艺密切相关严格意义上工艺不同将导致药物的成分或比例不同而上述不同难以用检测方法检出故无论从质量控制还是无菌保证方面均较化学药品更困难在开发多组分生化药注射剂时更应慎重考虑。  注射剂通常包括大容量注射剂、粉针剂及小容量注射剂三种多组分生化药注射剂应重点考虑无菌保证和质量稳定可控等在研发过程中应遵循如下原则:  ()如主要成分在水溶液中稳定性良好同时可耐受湿热灭菌则适于开发成小容量注射剂或大容量注射剂。其采用的灭菌条件的无菌保证值应在以上对影响产品安全性的物质应在规范的方法学研究基础上进行有效的控制。如主要成分在水溶液中稳定只是不能耐受常规的湿热灭菌工艺则不宜开发成大容量注射剂如为临床必需的治疗用药品则可开发成小容量注射剂并须采用严格的无菌生产工艺其无菌保证值应与粉针剂相当。小容量注射剂同样应对影响产品安全性的物质在规范的方法学研究基础上进行有效的控制。  ()如主要成分在水溶液中不稳定则不宜开发成小容量注射剂或大容量注射剂可以开发成粉针剂。粉针剂因不适于终端湿热灭菌其无菌保证值低于湿热灭菌通常为。因此认为粉针剂的无菌保证水平不及采用湿热灭菌的小容量注射剂和大容量注射剂。粉针剂同样应对影响产品安全性的物质在规范的方法学研究基础上进行有效的控制。  ()对于由其他给药途径改为注射剂的品种在充分分析开发注射剂必要性的基础上还应与现有剂型进行安全性、有效性、质量稳定可控性方面的比较分析尤其要对影响产品安全性的物质在数量和种类上与原剂型比较是否无明显增加明确所改剂型的特点和优势并对改变后的剂型进行相应的药学研究、药理毒理研究和临床试验。  ()如果改变上市产品的剂型(粉针剂、小容量注射剂、大容量注射剂互换)应有支持其变更的充分的试验依据证明变更后的剂型在安全、有效和质量稳定可控性方面更具优势。但鉴于多组分生化药剂型变更后产品的质量可能发生变化故应进行相应的药学研究、药理毒理研究和临床试验。  规格的合理性  应根据说明书中规定的用法用量从方便临床用药、满足临床用药需要的角度设定制剂的规格。多组分生化药规格的设定除遵循“化学药品注射剂基本技术要求”中的一般原则外还要重点关注不同规格产品中的主要成分的种类和比例应保持一致并尽量以活性成分的量计算规格。二、制备工艺研究  多组分生化药的组成、质量与原材料和制备工艺密切相关同时生化药在控制人畜共患病传播方面有其特殊和严格的要求仅靠成品的质量标准不能全面控制此类产品的质量必须要结合起始原料和工艺过程的控制才能较有效地控制产品的质量保证质量的一致性。因此起始原料的质量要求、工艺过程、原液(或原料药)的质量控制均属于质量控制的一部分应将原材料控制、工艺过程控制和原液(或原料药)的质量控制作为质量标准的一部分纳入质量控制体系以尽可能控制起始原料、制备工艺对终产品的组成和含量的影响实现全过程控制。  鉴于多组分生化药注射剂的上述特殊性其研究工作的总体思路应该是:通过全面的质量对比研究从源头开始进行全程的严格控制以证明并保证申报的产品与原剂型或被仿制产品(简称“已上市相关品种”下同)的组成与含量是完全一致且可控的。  原材料的控制  ()动物饲养环境的要求  动物的饲养环境(封闭饲养)对某些生化药品的有效组分和含量等可能有较大的影响同时饲养环境相对固定也可能在一定程度上保证动物健康状况的一致性。因此可以考虑参考生物制品的要求进行定点饲养。  ()动物来源的原材料  对于来源于动物器官或组织的多组分生化药注射剂由于原材料来源复杂动物的种属、健康状况、饲养环境、年龄、采集时间、采集方法等对其有效成分的含量和比例可能会产生较大的影响。因此需明确动物来源且应为经检疫合格的健康动物对提取所用的动物种属、年龄、采集部位及方法、采集后的保存方法与有效期等制订相应的要求制订原材料的质控标准根据动物可能携带的人畜共患病病原体情况制订相应的检疫要求规定详细的检疫方法。  ()牛源性原材料  为防止牛海绵状脑病通过用药途径的传播根据《关于进一步加强牛源性及其相关药品监督管理的公告》(国药监注〔〕号)的有关规定生化药应尽量避免使用牛源性原材料不得使用取自于高危险性的牛组织的牛源性材料如牛脑、脊髓、眼睛、扁桃体、淋巴结、肾上腺、回肠、近端结肠、远端结肠、脾脏、硬脑脊髓膜、松果体、脑脊液、垂体、胎盘等。  ()来源于人类体液的原材料  对于来源于人类体液(如尿液等)的多组分生化药注射剂要明确目标人群的入选标准(包括健康状况的检查标准)明确人类体液的收集方法和要求制定严格的质控方法和标准并对体液中含有的病原微生物进行严格控制。  ()其它  由于多组分生化药的工艺对质量控制的极端重要性需要直接从源头开始全程对质量与工艺进行控制以保证生化药制剂的质量。如采用已批准上市的生化药原料药则该原料药也应符合本文中所提出的技术要求否则应从源头开始自行生产。基于同样的原因不得采用外购的中间体(包括浓缩液等)制备生化药注射剂。  提取纯化工艺  生化药的提取工艺与其组分、组成密切相关需注意对制备工艺进行充分的研究。  ()工艺依据  对于按化学药品管理的多组分生化药如果有相关产品已经上市则需提供提取工艺选择的详细依据说明申报工艺与文献及已上市相关品种提取工艺的差异及原因。同时应与已上市的相关生化药组分进行全面比较和研究提供详细的研究资料以说明本品的组分、组成和相关的生化药等同或一致,注意对每一类别有效组分和每一类有效组分中的各组分进行比较选择多种分析方法或手段进行研究。根据试验结果阐述制备工艺的合理性。  ()工艺研究和工艺验证  需对制备工艺进行详细的研究包括粉碎、提取、纯化、病毒灭活、灭菌等各环节明确工艺过程的关键环节、控制方法和工艺参数并进行充分的验证确定重要工艺参数范围。研究中应选择能够全面反映产品质量的指标如活性组分的含量、活性(活力)、活性组份的收率等必要时应通过与已上市相关生化药组分的比较研究确定制备工艺和工艺参数。  需对工艺稳定性进行研究考察在该制备工艺下中间体质量的稳定情况包括活性组分的含量、活性(活力)、活性组份的收率等以保证不同批次产品质量的重现性。  ()中间体的质控  对提取纯化工艺所得的中间体需制订严格的质控方法并作为质量标准的一部分。  ()其它  提取、纯化工艺对多组分生化药注射剂的质量及安全性具有重要意义因此如申请变更工艺应先进行全面而详细的药学研究并根据药学研究的结果考虑进行药理毒理、临床研究以保证工艺变更前后产品的等同或一致。  制剂处方及制备工艺研究  多组分生化药注射剂处方及制剂工艺的研究项目和研究思路总体可以参照常规化学药进行。对于生化药物而言处方及工艺研究的重点在于保证药物在生产、贮藏、运输和临床使用过程中的物理化学稳定性和生物活性。  ()制剂处方工艺与稳定性  一般而言多组分生化注射剂多含肽类、蛋白质、多糖等物质这类物质在溶液中或高湿条件下降解或聚合的速度较干燥条件下更快。研究中应详细了解外界条件(如pH、温度、光照、氧浓度等)对生化药物稳定性的影响选择适宜的辅料提高制剂的物理化学稳定性和生物活性。由于多组分生化注射剂组分复杂处方设计中需注意避免药物和辅料的不良相互作用处方筛选除一般研究项目外还需考察药物活性的改变。制剂生产过程可能会对某些生化药物稳定性和制剂质量产生影响这些因素包括pH、热处理环节、冻干环节、剪切力和压力等需注意进行详细的研究。此外还需对制剂工艺的稳定性进行研究考察在该工艺下药品质量的稳定情况包括活性组分的含量、活性(活力)、产品收率等。  总之这类制剂的处方和工艺研究需充分考虑生化药品的有关特性。  ()灭菌工艺  灭菌工艺的选择和验证研究是多组分生化药注射剂处方工艺研究的重要内容研究的基本方法和思路可参照“化学药品注射剂基本技术要求”进行应提供灭菌工艺的详细验证资料。需要注意的是由于生化药的特殊性需关注灭菌处理对产品质量疗效以及产品安全性的影响。  ()辅料  对辅料的要求可参照“化学药品注射剂基本技术要求”进行。三、病毒灭活去除工艺验证  生化药的原材料由于来源于不同的动物组织或者体液为保持特定有效成分的生物活性通常需要采用比较温和的生产工艺和提取制备条件因而污染的潜在病毒可能未得到有效灭活去除给用药人群带来感染的风险性。因此必须确立在生产工艺中包含能够有效灭活去除病毒的特定工艺步骤并验证其灭活去除病毒的效能提供病毒灭活去除有效性验证资料。以保证制品的病毒安全性。  来源动物  应保证来源动物的健康符合家畜检验检疫的要求不携带人畜共患性疾病病原体。对于监测和检疫的病原微生物具体种类和方法申报单位应根据生产中实际采用的动物种类在调研病原微生物的性质和对于人类的致病性基础上研究确定相关要求并提供来源依据和标准。  生物组织原材料  应根据以上调研结果采用敏感方法检测生物组织原材料中的病原微生物。检测结果应排除组织中污染有人畜共患性疾病病原体和能够感染人类细胞的病毒。  有效工艺步骤  包括但不限于以下方法:  ()巴斯德消毒法(℃小时)  ()低PH孵放法(PH±±℃天)  ()干热灭活法(℃小时℃分钟)  ()有机溶剂处理法(SD灭活法TritonX+TNBP小时以上或者Tween+TNBP℃小时以上)  ()膜过滤法(nm或者nm纳米膜如DV或者DV)  以上方法应用于具体制品时应针对潜在污染病毒的特点进行选择和组合并结合品种的实际工艺条件进行验证。  生产工艺中至少应包含从机制上可以互补的两种有效工艺步骤。如巴斯德消毒法与低PH孵放法SD法和干热法等联合步骤如采用纳米膜过滤法可以将其作为有效工艺步骤之一但不能单独使用应将其与其他灭活工艺步骤联合如巴斯德消毒法与膜过滤法低PH孵放法与膜过滤方法等如果现有工艺中没有特定有效步骤或者达不到有效性基本要求应根据具体品种的理化特性及中间制品对于工艺步骤的耐受性在不影响产品质量的前提下增加有效工艺步骤或者调整现有步骤的工艺条件。  详细解释参见药监局《关于印发<血液制品去除灭活病毒技术方法及验证指导原则〉的通知》(国药监注〔〕号)。  验证设计和分析  ()指示病毒的选择  指示病毒的选择应根据具体品种的组织原材料来源动物及其相关病毒选择通常应选择对于理化因素耐受性强或者病毒粒径小的有一定代表性的指示病毒包括脂包膜和非脂包膜病毒。但不宜选择对于人类具有严重致病性、易传染和播散的烈性病毒。详细解释参见药审中心公布的《生物组织提取制品和真核细胞表达制品的病毒安全性评价技术审评一般原则》。  ()验证方法和评价  通常采用与实际生产工艺最接近(适当缩小)的模拟工艺条件以验证灭活去除病毒的效能在未经处理的中间品或者原液中加入一定量的感染性活病毒经过灭活去除工艺步骤处理后计算病毒感染量下降的程度并结合病毒灭活去除动力学资料评价生产工艺的特定步骤是否确实有效通常以能够灭活去除Log以上病毒浓度量作为有效工艺步骤工艺灭活去除的累积病毒量应当远超过相当于一个剂量的原液中可能含有的潜在污染病毒量(该潜在污染病毒量是指实际生产中不应当出现的最坏情况)。另外还应评价灭活去除条件对产品质量的影响。  经过验证有效的工艺步骤其工艺参数(温度、时间、膜型号和规格、灭活剂种类和浓度等)和产品验证时的其它条件(溶液的pH、离子浓度、蛋白浓度、保护剂种类和浓度等)在实际生产过程中不得再改变必需维持在验证时确定的许可范围内。如果超出原限定的范围需要重新进行验证。  四、质量研究及稳定性研究  除遵循化学药物质量研究的有关指导原则外多组分生化药物质量研究应紧密结合工艺和生化药的特点充分考虑产品安全性进行全面的质量研究。  质量研究及质量标准  ()质量研究项目  质量研究一般分为性状、鉴别、检查、含量测定或效价测定等几方面。多组分生化药物的质量研究项目应全面尽量对各组成成分进行定性与定量研究。  多组分生化药物可能包含的组分种类较多如氨基酸、微量元素、短肽、蛋白质、酶及辅酶、多糖、激素、生长因子、脂质、核酸及其降解产物等鉴别项目应尽可能对所含组分进行特征性鉴别如果组成过于复杂应至少明确所含的起药效的主要成分。  检查项目的设置随不同制剂会有差别。重点关注安全性指标和杂质。由于原材料为生物来源成品中含有各种生化物质为保证注射给药的安全一般须进行过敏物质、降压物质、异常毒性等检查。由于不同动物的敏感度不同异常毒性试验应选取小鼠和豚鼠两种动物进行。  多组分生化药组成复杂为保证产品质量的相对均一应研究采用合适的分析方法控制产品的主要成份。例如对于多肽类药物可采用指纹图谱的方法控制各多肽的种类及与主成分的相对含量。同时为保证药品安全应对杂质进行深入的研究保证其类别不多于已上市产品含量限度不高于已上市产品。例如终产品为糖类则一般应对其中含有的脂类、蛋白、核酸等进行检查和控制。其他的检查项目需充分考虑到产品的不同特点进行如产品为不同分子量所组成的聚合物则应进行分子量及分子量分布检查。制备工艺中如使用有机溶剂则应注意对有机溶剂残留量的检查。  含量测定应涵盖起药效的主要组分。如终产品具有生物活性则应建立起生物活性测定方法测定指标应跟药物的治疗作用密切相关对于有多种治疗作用的生化药应建立起不同的生物活性测定方法。  ()分析方法  分析方法的选择和验证可参照化学药品及生物制品的有关指导原则重点关注方法的专属性、灵敏性、耐用性。  常规项目通常可采用现行版药典收载的方法,如pH值、澄清度与颜色、干燥失重、水分、分子量及分布、细菌内毒素、热原、无菌、异常毒性、降压物质、不溶性微粒、重金属、含量均匀度等。但由于生化药组成复杂对测定方法可能有干扰应注意药典方法是否适用必要时进行修订。  当常规化学测定方法较难建立时可使用符合要求的生化测定方法和技术如酶法、免疫法等。必要时还需建立特定的生物测定方法用于活性测定和毒性测定。  ()质量标准  由于多组分生化药物组分复杂必须结合起始原料和工艺过程的控制才能较有效地控制质量保证质量一致性。可参照生物制品制检规程将起始原料、中间体、原液的质量要求、以及工艺过程纳入质量标准以尽可能对产品进行全面质量控制。  标准中应收入注射剂的常规检验项目如性状、鉴别、pH值酸碱度、澄清度与颜色、干燥失重水分、细菌内毒素热原、无菌、不溶性微粒、分子量及分子量分布、装量、含量测定等。  涉及到多组分生化药特性的安全性指标应订入标准如过敏物质、降压物质、异常毒性等。如前所述活性测定是反映产品质量的重要内容有时比含量测定更具专属性应尽量将活性测定项目订入质量标准。为保证申报品种的物质基础与已上市相关品种保持一致应在全面质量对比研究的基础上在质量标准中订入杂质检查项目。  质量标准所收载的项目限度的确定应遵循化学药物的一般原则。  稳定性研究  稳定性研究可参照化学药品的稳定性研究技术要求多组分生化药物注射剂的稳定性研究注意以下特点。  ()稳定性考察指标的选择  多组分生化药物注射剂一般采取无菌操作工艺同时其所含的组分均为动物或人体内源性物质有可能起到细菌培养基的作用因此无菌和热原细菌内毒素等是必须要考察的指标。在放置过程中可能会发生较为复杂的降解反应或化学反应因此除了常规检查指标外应进行安全性指标如过敏物质、降压物质、异常毒性等考察以全面反映产品的稳定性。  ()放置条件的选择  生化药物稳定性影响因素较多尤其是对温度较为敏感因此多数生化药物注射剂需要在低温下保存。稳定性试验中的放置条件需要仔细设计如加速试验条件的选择往往需要考察多个温度下的稳定性以确定长期稳定性试验的条件。  ()有效期的确定  有效期的确定原则同化学药物。但由于部分多组分生化药物不够稳定一般以长期试验的结果来确定有效期而不再根据加速试验的结果外推有效期。  五、药理毒理研究  在已有的药学研究能够证明申报品种的物质基础与已上市相关品种完全一致且产品中各成分(包括有效成分)明确且可控的前提下对于注册分类或类的多组分生化药注射剂可以借鉴已上市相关品种的药理毒理研究信息而对于注册分类的品种还应按照法规的要求进行相应的药理毒理研究。如果药学研究不能证明物质基础的一致性则应按照相应的注册分类要求进行申报。  六、临床研究  如果已有的药学研究能够证明申报品种的物质基础与已上市相关品种完全一致且产品中各成分(包括有效成分)明确且可控则可以按照法规的相关要求进行验证性或桥接性临床试验。  七、说明书和标签撰写  多组分生化药的说明书应该体现自身产品的特点。说明书的撰写须遵循化学药品说明书和标签的一般要求并重点关注以下方面:  【药品名称】鉴于本品为多组分须详细说明本品的来源与主要成分并阐明起主要药效作用的成分。  【药理毒理】应根据试验结果撰写。  【适应症】【用法用量】应根据临床试验定位和结果确定适应症的目标人群不能超出临床试验的范畴。  【不良反应】应基于临床试验的结果并兼顾已上市同类产品说明书的内容。  【禁忌】【注意事项】【孕妇及哺乳期妇女用药】【老年患者用药】【儿童用药】【药物相互作用】可以参考已上市同类产品说明书的内容。同时检索有关文献以丰富此部分内容。PAG

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