第十八章 抗精神失常药

SHAPE \* MERGEFORMAT 第十八章 抗精神失常药 第一节 精神分裂症 精神分裂症的病因、发病机制、临床 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 现 精神分裂症是一类常见的病因未明的精神病。多起病于青壮年，是以思维、情感、行为之间不协调，精神活动与现实脱离为主要特征的最常见的精神病。一般无意识及智能障碍。病程多迁延。根据临床症状表现的不同将精神分裂症分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型以阳性症状（幻觉和妄想）为主，Ⅱ型以阴性症状（情感淡漠、主动性缺乏等）为主。大多数药物对Ⅰ型治疗效果好，对Ⅱ型效果差甚至无效。 （一）精神分裂症的病因和发病机制 精神分裂症是一种多基因病，其病因和发病机理还不十分清楚。已有不少关于其在神经生理、生化、组织形态及遗传等方面异常的报道, 但其发生的确切机制至今仍不清楚。现已提出的假说有: 多巴胺（DA ）假说、五-羟色胺(5-HT ) 假说、兴奋性氨基酸假说、神经肽假说 和δ受体假说。 1.中枢多巴胺功能亢进假说 1.1 中枢DA神经系统及其生理功能：①黑质-纹状体通路，是锥体外系运动功能的高级中枢，各种原因减弱该通路的DA功能均可导致帕金森病，反之，该通路的功能亢进则出现多动症；②中脑-边缘通路；③中脑-皮层通路，中脑-边缘通路和中脑-皮层通路主要调控人类的精神活动，前者主要调控情绪反应，后者主要参与认知、思想、感觉、理解和推理能力的调控。目前认为Ⅰ型精神分裂症主要与这两个DA通路功能亢进密切相关；④结节-漏斗通路，主要调控垂体激素的分泌，如抑制催乳素的分泌，促进ACTH和GH的分泌等。 1.2 多巴胺受体亚型及分布：今年来，应用重组DNA克隆技术确定脑内存在5种DA亚型受体（D1、D2、D3、D4和D5），其中，D1和D5亚型为D1样受体，D2、D3、D4亚型为D2样受体。黑质纹状体通路主要存在D1样受体（D1和D5亚型）和D2样受体（D2和D3亚型）。中脑-边缘通路和中脑-皮质通路主要存在D2样受体（D2、D3、），值得注意的是，D4亚型受体特异存在于这两个DA通路。结节-漏斗系统主要存在D2样受体中的D2亚型。 1.3 多巴胺受体与精神分裂症：目前认为，精神分裂症的阳性症状与D2受体密度增高或功能异常有关。研究发现，死后精神分裂症患者脑内D2受体密度增加，也有少数研究发现未服用药物的精神分裂症病人脑内尾状核D2密度高于正常人1-2倍。D3受体选择性表达于大脑边缘系统，此区域与认知、情感、内分泌功能密切相关，这说明D3受体与精神分裂症可能有关。在慢性精神分裂症患者尸体脑中发现D3 mRNA密度明显低于正常人，这提示脑中D3受体的变化在精神分裂症病因发病中可能起着重要的作用。此外，D4受体在精神分裂症中的作用也逐渐引起关注。研究表明，精神分裂症患者脑内D4受体密度增加6倍，D4受体的过度激活对精神分裂症的发病可能具有重要意义。以阴性症状为主的分裂症病人对传统抗精神病药疗效不佳，并且存在认知功能缺陷，可能与前额叶DA功能下降有关。 2.兴奋性氨基酸假说 精神分裂症的谷氨酸假说由来已久，早在20世纪50年代人们就注意到：谷氨酸NMDA受体(NMDAR)阻制剂苯环己哌啶(phencyclidine, PCP)可使正常人出现类似精神分裂症的症状，患者精神症状恶化。但直到80年代NMDAR功能障碍导致精神分裂症的病理假说才被提出。此后，有学者进一步提出假设,认为精神分裂症是由于皮质下多巴胺功能系统和谷氨酸功能系统不平衡所致。并且通过一系列动物模型研究、神经生化研究、基础药理研究、遗传特性研究、大脑病理形态和结构研究、临床病理特征研究等逐渐将这一假说推向成熟。 3. 5-HT假说 5-羟色胺是中枢神经递质之一，近年来研究显示5-HT与精神分裂症密切相关。早在上世纪50年代就有学者提出精神分裂症可能与5-HT代谢障碍有关。此后，国内外对有关精神分裂症患者脑组织、血液和脑脊液中5-HT及其代谢产物进行研究，但结果并不完全一致。近年来随着分子生物学、遗传药理学和正电子发射断层扫描等新技术的出现使人们对5-HT系统与精神分裂症的发病有了新的认识。在临床上，氯氮平和利培酮等非典型抗精神病药物的应用及其对精神分裂症的阴性症状具有较好的疗效进一步提示5-HT系统与精神分裂症有关。 （二）精神分裂症临床表现 精神分裂症的临床症状十分复杂和多样，不同类型、不同阶段的临床表现可有很大区别。但它具有特征性的思维和知觉障碍、情感、行为不协调和脱离现实环境。 1.联想障碍：联想过程缺乏连贯性和逻辑性是精神分裂症的特征性症状。 2.情感淡漠、情感不协调也是精神分裂症的特征。情感淡漠最早涉及的是较细腻的情感，病情加重后，患者对周围事物的情感反应变得迟钝，最后，病人可丧失与周围环境的情感联系。 3.意志活动减退或缺乏：患者活动减少，主动性缺乏，行为孤僻、被动、退缩。 4.患者常发生幻觉、妄想及紧张症候群。此外，绝大多数患者自知力也受到损害。 第二节 抑郁症 抑郁症的病因、发病机制、临床表现 抑郁症属于情感性精神障碍，是一种以心境低落为主要特征的精神疾病综合征。其临床表现为情绪低落、思维迟钝、言语动作减少，对工作失去兴趣、愉快感缺乏等，严重者可能消极自杀。抑郁症迄今已成为全球性的主要精神卫生问题，是危害全人类的常见病、多发病，给个人、家庭和社会带来巨大的损失。根据世界卫生组织的统计，当今全球综合医院就诊患者中抑郁症的患病率为10.4%。抑郁症是可以治疗但容易复发的疾病。研究表明，慢性严重的抑郁症能引起脑部海马部位的神经元萎缩，不但导致抑郁症患者学习和记忆能力减退，而且使患者康复的困难增加。 （一）抑郁症的病因和发病机制 抑郁症发病机制尚未明确。可能是心理社会因素和各种生物学改变等多种因素交互作用的结果。 1.遗传因素。群体和家系调查发现，情感性精神障碍亲属患病机率较一般人群高10-30倍，血缘关系越近，患病机率越高。 2.生物化学研究。研究表明中枢单胺类神经递质的变化和相应受体功能的改变以及神经内分泌功能失调与抑郁症的发病相关。 2.1 神经递质代谢异常。多数学者认为抑郁症是由于脑中单胺递质NE和5-HT功能不足所致。此外，有报道发现抑郁症病人脑脊液DA代谢产物HVA含量下降，DA前体和DA激动药均有抗抑郁作用。也有学者报道能增强乙酰胆碱活性的药物能诱发抑郁。 2.2 受体功能改变。在神经递质代谢异常的基础上，突触后受体敏感性的改变引起学者的重视，提出抑郁症是脑中NE、5-HT受体敏感性增高的缘故(即超敏) 。临床研究 证明 住所证明下载场所使用证明下载诊断证明下载住所证明下载爱问住所证明下载爱问 一些抗抑郁药物有下调β2肾上腺素受体和5-HT2受体敏感性的作用。 2.3 第二信使功能失调。有研究提示，双相情感性精神障碍患者cAMP和PI代谢异常，躁狂病人的GP蛋白活性增强，抑郁发作时GS蛋白功能亢进。碳酸锂对GP和GS蛋白都有抑制作用，从而调节cAMP和PI系统的功能。推测这可能是锂盐对情感活动具有双向作用的机制。 2.4 神经内分泌紊乱。大量资料证明神经内分泌功能与情感性精神障碍的发病密切相关。其中，最重要的由下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）和下丘脑-垂体-甲状腺轴（HPT）。HPA轴：抑郁症患者的血浆皮质醇增加，尿游离皮质醇排出量升高。HPA轴活动过度可能与中枢NE功能低下对其抑制减弱以及乙酰胆碱功能亢进对其激活加强有关。HPT轴：多数抑郁症患者的促甲状腺素释放激素兴奋试验呈迟钝反应。 3. 心理和社会因素的影响。目前较为一致的观点是生物因素构成了发病素质或倾向，心理社会因素往往起到“触发媒介”的作用。社会学研究也表明，重大应激性生活事件是导致抑郁症的重要原因。 （二）抑郁症临床表现 抑郁症主要以抑郁心境、思维迟缓和思维内容障碍以及意志活动减退为主，多数病例还存在各种躯体症状。此外，抑郁症发作时，也能出现幻觉、人格解体、现实解体、强迫和恐惧症状。 （三）抑郁症的治疗 当前抑郁症有两大类治疗方法，一类是心理治疗，另一类是药物治疗。心理治疗以认知心理治疗和人际心理治疗的疗效较好。适用于有认知曲解的轻、中度抑郁症，重度抑郁症宜将认知心理治疗与抗抑郁药联用。1991年Kupfer提出抑郁症全程治疗概念。将治疗分为3期：急性期，约6-12周，目标是达到缓解；巩固期，约4-9个月，目标是预防复燃；维持期，约6个月-2年，目标是预防复发。 药 理 学 pharmacology