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第十五章 镇静催眠药.doc

第十五章 镇静催眠药

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2018-09-05 0人阅读 0 0 0 暂无简介 举报

简介:本文档为《第十五章 镇静催眠药doc》,可适用于医药卫生领域

第十五章镇静催眠药基本要求重点难点讲授学时内容提要基本要求TOP掌握苯二氮类的药理作用临床应用和不良反应。熟悉苯二氮类的作用机制、体内过程苯二氮类受体的拮抗药氟马西尼。与苯二氮类比较巴比妥类催眠作用的特点苯巴比妥对肝药酶的诱导。了解水合氯醛等其它镇静催眠药的作用。 重点难点TOP重点苯二氮类药物药理作用和临床应用。难点苯二氮类药物作用机制。讲授学时TOP建议学时内容提要TOP第一节第二节第三节第一节苯二氮类苯二氮类(BenzodiazepinesBZ)药物的基本化学结构为,苯并二氮。对其基本结构的不同侧链或基团进行改造或取代获得了数以千计的苯并二氮的衍生物。目前已在临床应用的有多种。其抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、肌肉松弛作用各有侧重。苯二氮类根据各个药物(及其活性代谢物)的消除半衰期的长短可分为三类:长效类如地西泮(diazepam)中效类如劳拉西泮(lorazepam)短效类如三唑仑(triazolam)等。【药理作用与临床应用】.抗焦虑作用焦虑是多种精神失常的常见症状患者多有恐惧、紧张、忧虑、失眠并伴有心悸、出汗、震颤等症状。苯二氮类抗焦虑作用的选择性较高小剂量即可明显改善上述症状对各种原因引起的焦虑均有显著疗效。主要用于焦虑症。抗焦虑作用可能是通过对边缘系统中的BZ受体的作用而实现的。.镇静催眠作用苯二氮类随着剂量增大出现镇静及催眠作用。能明显缩短入睡时间显著延长睡眠持续时间减少觉醒次数。主要延长非快动眼睡眠(NREMS)的第期对快动眼睡眠(REMS)的影响较小停药后出现反跳性REMS睡眠延长较巴比妥类轻其依赖性和戒断症状也较轻微。缩短期和期的NREMS睡眠减少发生于此期的夜惊或梦游症。.抗惊厥、抗癫痫作用苯二氮类有抗惊厥作用临床上可用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥及药物中毒性惊厥。地西泮静脉注射是目前治疗癫痫持续状态的首选药物。中枢性肌肉松驰作用苯二氮类有较强的肌肉松驰作用可缓解动物的去大脑僵直也可缓解人类大脑损伤所致的肌肉僵直。.其他较大剂量可致暂时性记忆缺失。一般剂量对正常人呼吸功能无影响较大剂量可轻度抑制肺泡换气功能有时可致呼吸性酸中毒对慢性阻塞性肺部疾病患者上述作用可加剧。对心血管系统小剂量作用轻微较大剂量可降低血压、减慢心率。常用作心脏电击复律及各种内窥镜检查前用药。【作用机制】目前认为苯二氮类的中枢作用主要与药物加强中枢抑制性神经递质(-氨基丁酸(GABA)功能有关。可能和药物作用于不同部位的GABAA受体密切相关。GABAA是一个大分子复合体为神经元膜上的配体门控性Cl通道。在Cl通道周围含有个结合位点(bindingsites)包括γ氨基丁酸(GABA)、苯二氮类类、巴比妥类(barbiturates)、印防己毒素(picrotoxin)和乙醇(ethanol)等(图A)。GABAA受体含有个不同的亚单位按其氨基酸排列次序可分为α、β、γ、δ亚单位α、β和γ亚单位是产生对BZ类高度亲和的基本需要(图B)。GABA作用于GABAA受体使细胞膜对Cl通透性增加Cl大量进入细胞膜内引起膜超级化使神经元兴奋性降低。苯二氮类与GABAA受体复合物上的BZ受点结合可以诱导受体发生构象变化促进GABA与GABAA受体结合增加Cl通道开放的频率而增加Cl内流产生中枢抑制效应。巴比妥类药物结合GABAA受体的巴比妥类受点通过增加GABA与GABAA受体的亲和力并通过延长Cl通道开放时间而增加Cl内流增强GABA的抑制作用。【体内过程】苯二氮类口服后吸收迅速而完全经~h达峰浓度。肌肉注射吸收缓慢而不规则。临床上急需发挥疗效时应静脉注射给药。地西泮脂溶性高易透过血脑屏障和胎盘屏障。与血浆蛋白结合率高达以上。地西泮在肝脏代谢主要活性代谢物为去甲西泮(desmethyldiazepam)还有奥沙西泮(oxazepam)和替马西泮(temazepam)最后形成葡萄糖醛酸结合物由尿排出(Fig)。【不良反应】苯二氮类毒性较小安全范围大很少因用量过大而引起死亡。苯二氮类药物过量中毒可用氟马西尼(flumazenil安易醒)进行鉴别诊断和抢救。氟马西尼是苯二氮结合位点的阻断剂特异地竞争性阻断苯二氮类衍生物与GABAA受体上特异性结合位点结合但对巴比妥类和其他中枢抑制药引起的中毒无效。最常见的不良反应是嗜睡、头昏、乏力和记忆力下降。大剂量时偶见共济失调。静脉注射速度过快可引起呼吸和循环功能抑制严重者可致呼吸及心跳停止。与其他中枢抑制药、乙醇合用时中枢抑制作用增强加重嗜睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷严重者可致死。长期应用仍可产生耐受性需增加剂量。久服可发生依赖性和成瘾停用可出现反跳和戒断症状表现为失眠、焦虑、兴奋、心动过速、呕吐、出汗及震颤甚至惊厥。由于三唑仑的药物依赖性较强目前临床上已逐渐少用。第二节巴比妥类TOP巴比妥类(barbiturates)是巴比妥酸的衍生物。巴比妥酸本身并无中枢抑制作用用不同基团取代C上的两个氢原子后可获得一系列中枢抑制药。这些药产生中枢抑制强弱不等的镇静催眠作用。取代基长而有分支(如异戊巴比妥)或双键(如司可巴比妥)则作用强而短若其中一个氢原子被苯基取代(如phenobarbital)则具有较强的抗惊厥、抗癫痫作用若C的O被S取代(如硫喷妥钠)则脂溶性更高作用迅速但维持时间缩短(表)。表巴比妥类作用与用途比较表亚类药物显效时间(h)作用维持时间(h)主要用途长效中效短效超短效苯巴比妥巴比妥戊巴比妥异戊巴比妥司可巴比妥硫喷妥钠~~~~iv立即~~~~~抗惊厥镇静催眠抗惊厥镇静催眠抗惊厥、镇静催眠静脉麻醉【药理作用和临床用途】巴比妥类对中枢神经系统有普遍性抑制作用。其剂量的从小到大中枢抑制作用由弱变强相应表现为镇静、催眠、抗惊厥及抗癫痫、麻醉等作用。大剂量对心血管系统也有抑制作用。倍催眠量可引起呼吸中枢麻痹而致死。由于安全性差易发生依赖性其应用已日渐减少目前在临床上主要用于抗惊厥、抗癫痫和麻醉。.镇静催眠小剂量巴比妥类药物可引起安静缓解焦虑、烦躁不安状态中等剂量可催眠即缩短入睡时间减少觉醒次数和延长睡眠时间。巴比妥类药物品种不同起效时间和持续时间不同。巴比妥类药物可改变正常睡眠模式缩短REMS睡眠。引起非生理性睡眠。久用停药后可“反跳性”地显著延长REMS睡眠时相伴有多梦引起睡眠障碍。因此巴比妥类已不作镇静催眠药常规使用。巴比妥类药物在非麻醉剂量时主要抑制多突触反应。减弱易化增强抑制。与其激活GABAA受体有关。在没有GABA时巴比妥类能模拟GABA的作用增加Cl-的通透性使细胞膜超极化。与BZ药物增加Cl-通道的开放频率不同巴比妥类主要延长Cl-通道的开放时间。此外巴比妥类还可减弱或阻断谷氨酸作用于相应的受体后去极化导致的兴奋性反应引起中枢抑制作用。.抗惊厥苯巴比妥有较强的抗惊厥作用及抗癫痫作用临床用于癫痫大发作和癫痫持续状态的治疗。临床也应用于小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎、脑炎及中枢兴奋药引起的惊厥。详见第十六章。.麻醉硫喷妥钠可用做静脉麻醉。详见第十三章。【不良反应】催眠剂量的巴比妥类可致眩晕、困倦精细运动不协调。偶可引起剥脱性皮炎等严重过敏反应。中等剂量可轻度抑制呼吸中枢严重肺功能不全和颅脑损伤致呼吸抑制者禁用。其肝药酶诱导作用可加速其他药物的代谢影响药效。长期连续服用巴比妥类可使患者产生对该药的精神依赖性和躯体依赖性迫使病人继续用药终至成瘾。成瘾后停药出现戒断症状表现为激动、失眠、焦虑甚至惊厥。第三节其他镇静催眠药TOP水合氯醛(Chloralhydrate)是三氯乙醛的水合物口服吸收迅速在肝中代谢为作用更强三氯乙醇。口服min起效催İm作用维持(h。不缩短REMS睡眠无宿醉后遗效应。可用于顽固性失眠或对其他催眠药效果不佳的患者。大剂量有抗惊厥作用可用于小儿高热、子痫以及破伤风等惊厥。安全范围较小使用时应注意。口服因其具有强烈的胃粘膜刺激性易引起恶心、呕吐及上腹部不适等不宜用于胃炎及溃疡病人。大剂量能抑制心肌收缩缩短心肌不应期过量对心、肝、肾实质性脏器有损害故对严重心、肝、肾疾病患者禁用。一般以溶液口服。直肠给药以减少刺激性。久用可产生耐受和成瘾戒断症状较严重应防止滥用。甲丙氨酯(Meprobamate)又称眠尔通、格鲁米特(glutethimide)和甲喹酮(methaqualone)也都有镇静催眠作用但久服都可成瘾。丁螺环酮(Buspirone)是一新的非苯二氮类抗焦虑作用与地西泮相似但无镇静、肌肉松驰和抗惊厥作用。许多资料表明中枢神经系统HT是引起焦虑紊乱的重要递质。丁螺环酮为HTA受体的部分激动剂激动突触前HTA受体反馈抑制HT释放而发挥抗焦虑作用。它对GABAA受体并无作用。其抗焦虑作用在服药后~周才能显效四周达到最大效应。口服吸收好首关效应明显在肝中代谢t~小时。临床适用于焦虑性激动、内心不安和紧张等急慢性焦虑状态。不良反应有头晕、头痛及胃肠功能紊乱等无明显的生理依赖性和成瘾性。唑吡坦(zolpidem)又名思诺思(Stilnox)为新型非苯二氮类镇静催眠药。能选择性激动GABAA受体上的BZ受点调节氯离子通道药理作用类似苯二氮类但抗焦虑、中枢性骨骼肌松弛和抗惊厥作用很弱仅用于镇静和催眠。唑吡坦对正常睡眠时相干扰少可缩短睡眠潜伏期减少觉醒次数和延长总睡眠时间。后遗效应、耐受性、药物依赖性和停药戒断症状轻微。安全范围大但与其它中枢抑制药(如乙醇)合用可引起严重的呼吸抑制。唑吡坦中毒时可用氟马西尼解救。岁以下的儿童、孕妇和哺乳期妇女禁用。佐匹克隆(zopiclone)又称唑比酮忆梦返(Imovane)是一新型快速催眠药属于环吡咯酮类。可缩短睡眠潜伏期减少觉醒次数提高睡眠质量。适用于各种类型失眠症。barbituratesPAGE

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