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第十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病药.doc

第十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病药

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2018-09-05 0人阅读 0 0 0 暂无简介 举报

简介:本文档为《第十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病药doc》,可适用于医药卫生领域

第十七章治疗中枢神经系统退行性疾病药基本要求重点难点讲授学时内容提要基本要求TOP掌握左旋多巴药理作用及其机制、临床应用和不良反应。熟悉卡比多巴、司来吉兰、硝替卡朋、溴隐亭、金刚烷胺的药理作用及临床应用治疗阿尔茨海默病药的分类及各药的特点。了解苯海索及苯扎托品的应用。重点难点TOP重点代表药物的药理作用及应用难点代表药物的作用机制讲授学时TOP建议学时内容提要TOP治疗中枢神经系统退行性疾病药(一)抗帕金森病药帕金森病(Parkinson’sdiseasePD)是一种主要表现为进行性锥体外系功能障碍的中枢系统退行性疾病典型症状为静止震颤肌肉强直和运动迟缓)和共济失调通常伴有智力减退。.帕金森病的发病机制PD与纹状体内的多巴胺(DA)含量显著减少有关。目前较公认的学说为“多巴胺学说”和“氧化应激说”。前者指出DA合成减少使纹状体DA含量降低黑质纹状体通路多巴胺能与胆碱能神经功能平衡失调胆碱能神经元活性相对增高使锥体外系功能亢进发生震颤性麻痹。后者解释了黑质多巴胺能神经元变性的原因即在氧化应激时PD患者DA氧化代谢过程中产生大量HO和超氧阴离子在黑质部位Fe催化下进一步生成毒性更大的羟自由基而此时黑质线粒体呼吸链的复合物I活性下降抗氧化物(特别是谷胱甘肽)消失无法清除自由基因此自由基通过氧化神经膜类脂、破坏DA神经元膜功能或直接破坏细胞DNA最终导致神经元变性。治疗帕金森病的药物分类:()拟多巴胺类药①多巴胺的前体药左旋多巴②左旋多巴的增效药氨基酸脱羧酶(AADC)抑制药卡比多巴MAOB抑制药司来吉兰COMT抑制药硝替卡朋、托卡朋③DA受体激动药溴隐亭、利修来得④促多巴胺释放药金刚烷胺()抗胆碱药苯海索、苯扎托品.主要药物()拟多巴胺类药①多巴胺的前体药:左旋多巴(LDOPA)LDOPA是多巴胺的前体通过血脑屏障后补充纹状体中多巴胺的不足而发挥治疗作用。LDOPA被外周组织的L芳香族氨基酸脱羧酶脱羧成为多巴胺仅左右的LDOPA能进入中枢神经系统而发挥治疗作用外周形成的多巴胺易引起不良反应。治疗各种类型的PD病人但对吩噻嗪类等抗精神病药所引起的帕金森综合征无效。不良反应分为早期反应(胃肠道反应、心血管反应)和长期反应(运动过多症、症状波动和精神症状)。引起药源性PD的药物如维生素B(增强外周副作用)、抗精神病药物(阻滞黑质纹状体多巴胺通路功能)、利舍平(耗竭多巴胺)和抗抑郁药(引起直立性低血压)不能与LDOPA合用。②左旋多巴的增效药a.AADC抑制药:卡比多巴(carbidopa)卡比多巴与LDOPA合用时仅能抑制外周AADC使LDOPA在外周的脱羧作用被抑制增加进入中枢神经系统的LDOPA。作用不受维生素B的干扰。不良反应明显减少症状波动减轻。b.MAOB抑制药:司来吉兰(selegiline)该药可迅速通过血脑屏障低剂量即可选择性和不可逆性抑制中枢神经系统MAOB降低黑质-纹状体内DA降解使多巴胺浓度增加该药又是抗氧化剂抑制黑质纹状体的超氧阴离子和羟自由基生成。该药对肠道MAOA无作用不会产生MAO非选择性抑制剂所引起的高血压危象。本品与LDOPA合用后能降低LDOPA用量减少外周副反应并能消除长期单独使用LDOPA出现的“开关反应”。c.COMT抑制药:硝替卡朋(nitecapone)、托卡朋(tocapone)LDOPA经COMT代谢转化成O甲基多巴(OMD)可与LDOPA竞争转运载体而影响LDOPA的吸收和进入脑组织。抑制COMT既可降低LDOPA的降解又可减少OMD对其转运入脑的竞争性抑制作用提高LDOPA的生物利用度和在纹状体中的浓度。不易通过血脑脊液屏障仅在外周发挥作用。③DA受体激动药:溴隐亭(bromocriptine)、利修来得(lisuride)D类受体(含D、D、D)强激动剂大剂量与LDOPA合用治疗PD取得较好疗效能减少症状波动和“开关反应”。不良反应与LDOPA相似。④促多巴胺释放药:金刚烷胺(amantadine)可能通过多种方式加强多巴胺的功能如促进LDOPA进入脑循环增加多巴胺合成、释放和减少多巴胺重摄取等。⑤抗胆碱药:苯海索、苯扎托品:为中枢性M胆碱受体阻断药。(二)治疗阿尔茨海默病药.阿尔茨海默病简介阿尔茨海默病是一种与年龄高度相关的、以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。表现为记忆力、判断力、抽象思维等一般智力的丧失但视力、运动能力等则不受影响。阿尔茨海默病迄今尚无十分有效的治疗方法现有的药物治疗策略是增加中枢胆碱能神经功能主要有胆碱酯酶抑制药和M受体激动药。主要药物()胆碱酯酶抑制药:他克林(tacrine)属第一代可逆性胆碱酯酶抑制药对AD的治疗作用是多方面共同作用的结果它通过抑制血浆和组织中的AChE而增加ACh的含量还可直接作用于M胆碱受体并促进Ach释放。不良反应较大而限制其临床应用最常见的不良反应为肝毒性。多奈哌齐(donepezil)为第二代可逆性AChE抑制药。与他克林相比:①多奈哌齐对中枢AChE有更高的选择性和专属性能改善轻度至中度AD病人的认知能力和临床综合功能。②外周不良反应很少患者耐受性较好。加兰他敏(galantamine)属于第二代AChE抑制剂。疗效与他克林相当但没有肝毒性。石杉碱甲(huperzineA)为强效、可逆性胆碱酯酶抑制药有很强的拟胆碱活性能易化神经肌肉接头递质传递。用于老年性记忆功能减退及老年痴呆患者改善其记忆和认知能力。美曲磷酯(metrifonate)又称敌百虫是目前用于AD治疗的惟一以无活性前药形式存在的AChE抑制剂。()M受体激动药:占诺美林(xanomeline)M受体选择性激动药为目前发现的选择性最高的M受体激动剂之一。新研制的透皮吸收贴剂可避免消化道不良反应。PAGE

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