药剂学讲义yjx_jy1601.doc

执业药师资格考试辅导　药剂学　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　第十六章　药物动力学第一节　概　述　　一、药物动力学研究的内容　　药物动力学是研究药物体内药量随时间变化规律的科学。它采用动力学的基本原理和数学的处理方法结合机体的具体情况推测药量与时间的关系并求算相应的动力学参数。对于指导新药设计、优化给药方案、改进剂型、提供高效、速效、缓释、低毒、低副作用的制剂发挥更到作用。　　二、药物浓度与药理作用　　由于大多数药物的血药浓度与药理作用时间呈平行关系所以研究血药浓度的变化规律对了解药理作用强度的变化极为重要是药物动力学研究的中心问题。　　三、几个重要的基本概念　　（一）隔室模型　　药物的体内过程一般包括吸收、分布、代谢（生物转化）和排泄过程。为了定量地研究这些过程的变化需建立数学模型称其为动力学模型而隔室模型是最常用的模型。　　单隔室模型　　单室模型是把机体视为由一个单元组成即药物进入体循环后迅速地分布于可分布到的组织器官和体液中并立即达到分布上的动态平衡成为动力学的均一状态。　　二隔室模型　　双室模型把机体看成药物分布速度不同的两个单元组成的体系称为双室模型其中一个称为中央室由血液和血流丰富的组织器官组成（心、肺、肝、肾等）药物在中央室迅速达到分布平衡另一室为周边室由血液供应不丰富的组织、器官及组成（肌肉、皮肤等）药物在周边室分布较慢。　　此外还有多室模型。　　（二）消除速度常数　　消除是指体内药物不可逆失去的过程它主要包括代谢和排泄大多数药物从体内的消除符合表观一级速度过程其速度与药量之间的比例常数k称为表观一级消除速度常数简称消除速度常数其单位为时间的倒数如分、小时或天等k值的大小可衡量药物从体内消除速度的快慢。药物的消除速度常数等于各排泄和代谢速度常数之和。　　（三）生物半衰期　　t为体内药量或血药浓度下降一半所需要的时间t与K的关系t=k　　通常药物的生物半衰期t是不变的（因为一定药物在体内K值是不变的）不同的药物有不同的生物半衰期。药物的半衰期除与本身的结构性质有关外还与机体消除器官的功能有关。　　药物的半衰期发生变化表明消除器官的功能有变化　　依据半衰期的长短可将药物分为：　　t＜h极短半衰期药物　　t于～h称短半衰期药物　　t于～h称中等半衰期药物　　t于～称长半衰期药物　　t＞h称极长半衰期药物　　（四）清除率　　清除率是指机体或机体的某些消除器官、组织在单位时间内清除掉相当于多少体积的流经血液中的药物清除率的单位是体积时间即表示为：Cl=（dxdt）C=kV　　dxdt表示机体或消除器中单位时间消除药物的量除以浓度C后为在单位时间消除一定药量的体积数。　　Cl=kV表示机体或某消除器官中药物的清除率是消除速度常数与分布容积的乘积第二节　单室模型静脉注射给药　　一、血药浓度法进行药物动力学分析　　（一）药物动力学方程的建立　　静脉注射给药由于药物在体内只有消除（无吸收过程）过程而消除过程按一级速度过程进行。即药物消除速度与体内药量的一次方成正比其动力学方程为：　　lgX=（kt）lgX　X、X：分别表示药物初始量与t时刻的量。　　lgC=（kt）lgC　C、C：分别表示药物初浓度与t时刻药物浓度。　　（二）药物动力学参数的计算　　上式表明lgX或lgC对t作图为一直线由作图法可求　　斜率=k　k=·斜率　t=k　　截距为lgX或lgC可求X或CV=XC　　由k、V可求Cl　Cl=kV　　二、尿药数据法进行动力学分析　　尿药排泄速度法　　药物从体内消除有肾排泄和肾外途径排泄当药物大部分以原形药从肾排出时药物的消除可用一级肾消除速度过程来描述。其动力学方程为：　　log（dXudt）=（kt）logkeX　　即以log（dXudt）对t作图为一直线　　（）由公式可求出斜率k进而求t　　（）由截距可求出ke（肾消除速度常数）　　总量减量法　　总量减量法又称亏量法是尿药数据法中的另一方法其动力学方程为：　　lg（X∞uXu）=（kt）logkeXok　　当t→∞时X∞u=keXk　　所以上式可改写为：lg（X∞u－Xu）=（kt）lgX∞u　　X∞u为尿中可排泄药物的总量　　Xu为t时间排泄的药量　　X∞uXu表示待排泄的药量　　由上述直线斜率可求出k若X已知可由截距求出ke。　　上述两种方法均可求出k和ke　　两种方法的比较　　尿药速度法：尿释采集时间短且缺少～样对结果无影响。缺点数据波动大。　　总量减量法：波动小所求参数较精确。缺点：需～个t的时间采样第三节单室模型静脉滴注给药　　一、以血药浓度法建立药物动力学方程　　恒速静脉滴注是指药物以零级速度（k）输入体内以一级速度（k）消除其体内药物量与时间t的关系为：　　X=k（ekt）或C=k（ekt）Vk　　式中k为零级滴注速度以单位时间的输入量来表示。　　二、稳态血药浓度　　在开始静滴后的一段时间内体内药物浓度急剧上升以后上升缓慢。　　随着时间t的增大血药浓度达到恒定此时的血药浓度称为稳态浓度或坪浓度以Css表示达到坪浓度的时间与k或t有关Css表示式为　　Css=kVk　　即：Css=f（k、k、V）　Css∝kCss∝k　　在稳态血药浓度时滴注速度等于消除速度　　k=VkCss　　Css·V=Xss　　k=kXss　Xss=kk=常数（此时体内药量不变）　　三、达稳态血药浓度的分数fss　　fss的含义是t时间体内血药浓度与达稳态血药浓度之比值即：fss=CCss因为C=k（ekt）VkCss=KVk　　所以fss=ekt　　式中k=t　fss=e（t）·nt=e　　两边取对数则：n=lg（fss）　　公式中的n为半衰期的个数。　　上式说明不论何种药品达到稳态相同分数所需半衰期的个数相同达～需～个半衰期时间。　　　　四、静滴停止后动力学参数　　（一）稳态后停滴　　滴注达稳态后停止滴注使其血药浓度下降此时血药浓度变化相当于快速静注后的变化血药浓度的经时过程方程为：　　lgC′=（k）t′lg（kVk）　　式中C′：停药后t′时间血药浓度t′：停药后所经历的时间　　由上式可见稳态后停滴药物浓度随时间变化为一直线由直线的斜率可求出K。　　即：斜率=k　k=斜率　　并由直线截距可求出V（若k已知）　　（二）稳态前停滴　　稳态前停止静滴体内血药浓度的变化与上述相似只是停药时的血药浓度不同此时的血药浓度变化过程为：　　lgC′=（k）t′lgk（eKT）Vk　　式中T为滴注时间以lgC′对t′作图为一条直线由直线斜率求k进而由直线截距求V。　　五、静脉滴注和静脉注射联合用药　　许多药物的有效浓度为稳态水平而达到稳态为～需～个半衰期时间。若t=h达到稳态的则需h所以t大于h的药物单独静滴给药意义不大故采用静注与静滴联合给药其具体作法：　　①先静注一个大剂量使血药浓度立即达稳态浓度这个大剂量称为首剂量或称负荷剂量　　②随后恒速静滴维持稳态浓度。　　负荷剂量X*=CssV　　静注速度k=CssVk　　联合给药后体内药物经时过程的方程为两种方法之和经处理后为：　　X=kk　　此式说明联合用药后体内药量在整个过程中是恒定的。　　第四节单室模型单剂量血管外给药　　血管外给药：包括口服、肌注、直肠给药等。血管外给药药物吸收进入体内的速度接近一级速度过程。药物的体内消除仍为一级速度过程。　　一、以血药浓度法建立的药物动力学方程　　血药浓度随时间的变化即C－t′公式为：　　C=kaFX（ektekat）V（kak）　　式中：ka为吸收速度常数F为吸收分数。　　二、药物动力学参数的求算　　消除速度常数k的求算　　当ka＞k时：lgC=（k）tlgkaFXV（kak）　　以lgC对t作图可得到一条末端为直线的二项曲线直线斜率可求k直线外推：直线与纵轴相交的截距为：lgkaFXV（kak）　　（二）残数法求吸收速度常数ka　　采用残数法并进行对数处理可得：　　lgCr=（－ka）tlgkaFXV（kak）　　式中Cr为残数浓度　　以lgCr对t作图为一直线以直线斜率求ka由截距求V。　　（三）达峰时间和最大血药浓度的求算　　达峰时间为tmax=lg（kak）kak　　tmax由ka、k决定与剂量无关　　达峰浓度为Cmax=（FXV）ektmax　　Cmax与X成正比　　（四）曲线下面积AUC的求算　　AUC是药物经时曲线下的第三个重要参数其方法是时间从零→∞作定积分。　　AUC=FXkV　　（五）清除率　Cl=FXAUC　（Cl=kV）　　（六）滞后时间t　　第五节　二室模型　　一、二室模型静脉注射给药　　模型特征　　中央室药物量与时间的关系　　血药浓度与时间的关系　　中央室表观分布容积　　二、二室模型血管外给药　　模型特征　　血药浓度法　　血药浓度与时间的关系　　第六节　多剂量给药　　讨论条件：）每次给药量相同　　）给药间隔时间相同　　一、单室模型静脉注射　　INCLUDEPICTURE"kcjyimagesjygif"*MERGEFORMAT　　n次给药后血药浓度时间关系：　　达稳态后的血药浓度时间关系式（n→∞）　　（C∞）max=XV（ekτ）　　（C∞）min=XekτV（ekτ）　　由上式可见：若已知V及k则当每时隔τ静注一次固定的药量时某一剂量给药后的任何时间的血药浓度都可以求得。　　　　二、单室模型血管外给药　　第n次给药后血药浓度时间关系式：　　　　达稳态后血药浓度时间关系式　　三、双室模型与双室模型的静脉注射及血管外给药　　四、稳态平均血药浓度　　五、首剂量与维持剂量　　第七节　非线性药物动力学　　一、非线性药物动力学　　当药物浓度超过某一界限时参与药物代谢的酶发生了饱和现象所引起的。可用描述酶动力学的方程即米氏方程来研究。　　第八节　统计矩原理及其在药物动力学中的应用　　统计矩原理或称矩量分析法。这种方法为非隔室分析法用其分析药物的体内过程其计算主要依据药物浓度时间曲线下的面积而不受数学模型的限制适用于任何隔室。　　一、药物动力学中的各种矩　　在药物动力学的研究中常用到的统计矩为：　　零阶矩其含意是：从零时间到无限大时药物浓度时间曲线下的面积称为药时曲线的零阶矩。即：　　AUC=∫∞Cdt　　一阶矩其含意是：药物通过机体（包括释放、吸收、分布与消除）所需要的平均滞留时间称为一阶矩。用MRT表示。　　MRT=∫∞AUMCAUC　　二阶矩VRT为平均滞留时间的方差表示如下　　VRT=∫∞（tMRT）Cdt∫∞Cdt　　二、用统计矩可估算药物动力学参数。　　第九节　生物利用度　　一、定义　　生物利用度是衡量血管外给药用药剂量中进入体循环的相对数量与在大循环中出现的相对速率。即生物利用度包含药物吸收速度与吸收程度两方面的问题。　　生物利用度两项参数：　　（）吸收程度：指与标准参比制剂相比试验制剂中被吸收药物总量的相对比值。　　（）吸收速度：指与标准参比制剂相比试验制剂中药物被吸收速度的相对比值。　　绝对生物利用度：以静脉注射剂为参比制剂所得的是绝对生物利用度。　　　　相对生物利用度：除静脉给药其他给药途径的制剂作参比制剂所得的是相对生物利用度。　　　　药物的生物利用度是评价药物制剂质量的重要指标之一也是新药研究的重要内容。　　　　二、吸收速度　　血管外给药（口服）常表现为一级吸收过程所以吸收速度常用ka或吸收半衰期t来衡量　　吸收速度可用血药浓度时间曲线上达到峰浓度的时间即达峰时间tmax来表示。　　可通过残数法求ka　　可通过Wagnernelson法即待吸收的百分数对时间作图法由直线斜率求出吸收速度常数Ka本方法适用于单室模型。　　LOOReigeiman法即待吸收百分数对数时间作图法本方法适宜于双室模型。　　三、吸收程度　　绝对生物利用度：　　FAb=（AUCpoX（po））（AUCivX（iv））×　　AUCpo、AUCiv分别为口服与静注给药血药时间曲线下面积X（po）、X（iv）分别为口服与静注的剂量。　　相对生物利用度：　　FRCl=（AUV试X（试）AUC（参）X（参））×　　AUC试、AUC参为样品与参比物的药时曲线下积分面积X（试）X（参）分别为样品与参比物剂量。　　AUC的求法：　　AUC∞=AUCt*＋AUCt*∞　　　　四、生物利用度和生物等效性试验设计与原则　　（一）生物样品分析方法的基本要求　　①特异性强②灵敏度高检测限至少能检测～个半衰期的样品中的浓度或能检出Cmax的～的药物浓度其准确度应在真实浓度的～范围内RSD在中、高浓度时小于低浓度时小于③精密度好④准确度高⑤标准曲线应覆盖整个待测浓度范围。　　（二）普通制剂　　研究对象的选择　　参比制剂　　试验制剂　　试验设计：①制剂与标准参比制剂采用双周交叉随机试验设计②两个试验周期至少要间隔活性物的～个半衰期即通常为一周。③取样点的设计：　　服药前应取空白血样一个完整的药时曲线应包括吸收相平衡相、消除相每时相内应有足够的取样点总的采样点不少于个点。一般吸收相及平衡相应各有～个点消除相应取～个点。缓控释制剂取点相应增加整个采样时间至少为～个半衰期。也可采样持续到血药浓度为Cmax的～。　　服药剂量的确定：应与临床剂量一致　　研究过程　　药物动力学分析：参数主要是①生物半衰期t②峰浓度Cmax③达峰时间tmax④血药浓度时间曲线下面积AUC其中Cmax、tmax为实测值不得内推。　　生物利用度计算　　生物利用度与生物等效性评价　　受试制剂与参比制剂应根据动力学参数进行统计分析作出生物等效性评价。若受试制剂的参数AUC的可信限落于标准参比制剂的～范围内对Cmax可接受范围在～而且受试制剂相对生物利用度在～则可认为二者生物等效。　　（三）缓释控释制剂　　单剂量、双周期交叉试验过程与要求同普通制剂　　多剂量、双周期稳态研究：目的是研究两种制剂多剂量用药达稳态的速度与程度以及稳态血药浓度的波动情况。　　（）试验设计及过程　　达稳态前至少要测量连续天的谷浓度以确定是否达稳态或达稳态的速度与程度。在某一时间间隔（通常为最后一剂量）采取足够的血样测定该时间间隔内稳态血药浓度－时间曲线并计算有关药物动力学参数。　　（）药物动力学参数　　各受试者的稳态血药浓度－时间数据各受试者的谷浓度、峰浓度及其平均值各受试者的血药浓度达峰时间及其平均值各受试者的稳态的AUC－て及其平均值稳态平均血药浓度C各受试者的波动度。　　第十节　药物动力学模型识别　　根据图形判断：以lgC对t作图为直线者是单室模型。　　残差平方和判断法：残差平方和是实测值与所拟合方程的理论值之差的平方和。　　即　　C*i为按方程拟合的各时间点的理论值残差平方和小的拟合的隔室模型更为合理。　　拟合度判别法　　拟合度r越大说明选择的房室模型越合理。　　AIC判断法　　AIC是近年来发展起来的用于判断线性动力学模型的较好方法　　定义式：AIC=N×Ln（Re）P　　式中N：为试验点数　P：参数的数目　Re：权重残差平方和P和Re的计算公式：　　　　式中Wi为权重因子（或权重系数）静注给药P=n（n是隔室数）血管外给药P=n权重因子Wi通常取实测浓度的倒数或其平方的倒数若高浓度时准确性高Wi则取。权重系数相同时AIC越小说明拟合越好。　　F检验　　目前我国用于药物动力学参数计算程序为P～P。　　　　　　第页