附录1-5

附录1：无菌药品 第一章 范围 第1条 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括非经肠道制剂、无菌的软膏剂、眼膏剂、混悬剂、乳剂及滴眼剂等。 第2条 本附录适用于无菌制剂以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。 第3条 悬浮粒子、浮游菌、沉降菌和表面微生物等测试方法应按照相关标准执行。 第二章 原则 第4条 无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验。 第5条 无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。 第6条 无菌药品生产的人员、设备和物料必须通过气闸室进入洁净区。物料准备、产品加工和灌装等操作必须在洁净区内分区（室）进行。 第7条 应按所需环境的特点确定无菌药品洁净生产区的级别。每一步生产操作都应达到适当的动态洁净度标准，以尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物所污染。 第三章 洁净度级别 第8条 洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。“静态”是指所有生产设备均已安装就绪，但未运行且没有操作人员在场的状态。“动态”是指生产设备按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员在现场操作的状态。 第9条 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别： A级 高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用层流操作台（罩）来维持该区的环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s。 应有数据证明层流的状态并须验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。 B级 指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。 C级和D级 指生产无菌药品过程中重要程度较次的洁净操作区。 以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表： 洁净度级别 悬浮粒子最大允许数/立方米(a) 静态(b) 动态(b) ≥0.5μm (d) ≥5μm ≥0.5μm(d) ≥5μm A级 3500 1(e) 3500 1(e) B级(c) 3500 1(e) 350000 2000 C级(c) 350000 2000 3500000 20000 D级(c) 3500000 2,0000 不作规定(f) 不作规定(f) 注： (a) 指根据光散射悬浮粒子测试法，在指定点测得等于和/或大于粒径标准的空气悬浮粒子浓度。应对A级区“动态”的悬浮粒子进行频繁测定，并建议对B级区“动态”也进行频繁测定。 A级区和B级区空气总的采样量不得少于1米3，C级区也宜达到此标准。 (b) 生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经15～20分钟自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。药品或敞口容器直接暴露环境的悬浮粒子动态测试结果应达到表中A级的标准。灌装时，产品的粒子或微小液珠会干扰灌装点的测试结果，可允许这种情况下的测试结果并不始终符合标准。 (c)为了达到B、C、D级区的要求，空气换气次数应根据房间的功能、室内的设备和操作人员数决定。空调净化系统应当配有适当的终端过滤器，如：A、B和C级区应采用不同过滤效率的高效过滤器（HEPA）。 (d)本附录中“静态”及“动态”条件下悬浮粒子最大允许数基本上对应于ISO 14644-1 0. 5μm悬浮粒子的洁净度级别。 (e) 这些区域应完全没有大于或等于5μm的悬浮粒子，由于无法从统计意义上证明不存在任何悬浮粒子，因此将标准设成1个/米3，但考虑到电子噪声、光散射及二者并发所致的误报因素，可采用20个/米3的限度标准。在进行洁净区确认时，应达到规定的标准。 (f) 须根据生产操作的性质来决定洁净区的要求和限度。 温度、相对湿度等其它指标取决于产品及生产操作的性质，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。 第10条 应对A、B、C级洁净区的悬浮粒子进行动态监测。 第11条 为评估无菌操作区的微生物状况，应对微生物进行动态监测，监测方法有沉降碟法、定量空气采样法和表面取样法（如：棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应同时考虑环境监测的结果，决定是否放行。对表面和操作人员的监测，应在关键操作完成后进行。 除在生产过程中需进行微生物监控外，系统验证、清洁和消毒等操作完成后，也应进行微生物监控。 洁净区微生物监控的动态标准(a)如下： 级别 浮游菌 cfu/m3 沉降菌（(90mm） cfu /4小时(b) 表面微生物 接触碟（(55mm） cfu /碟 5指手套 cfu /手套 A级 (1 (1 (1 (1 B级 10 5 5 5 C级 100 50 25 － D级 200 100 50 － 注： (a) 表中各数值均为平均值。 (b) 可使用多个沉降碟连续进行监控，但单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时。 第12条 应制定适当的悬浮粒子和微生物监控警戒和纠偏限度。操作规程中应详细说明结果超标时需采取的纠偏措施。 第13条 无菌药品的生产操作应在符合下表中规定的相应级别的洁净区内进行，未列出的操作可参照下表在适当级别的洁净区内进行： 洁净度级别 最终灭菌产品生产操作示例 C级背景下的局部A级 高污染风险(a)的产品灌装（或灌封） C级 产品灌装（或灌封） 高污染风险(b)产品的配制和过滤 滴眼剂、眼膏剂、软膏剂、乳剂和混悬剂的配制、灌装（或灌封） 直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理 D级 轧盖 灌装前物料的准备 产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配） 直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗 注： (a) 此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度很慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密闭等状况； (b) 此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭容器中配制等状况。 洁净度级别 非最终灭菌产品的无菌操作示例 B级背景下的A级 产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖 灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制 冻干过程中产品处于未完全密封状态下的转运 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配、存放以及处于未完全密封状态下的转运 无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装 B级 冻干过程中产品处于完全密封容器内的转运 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于完全密封容器内的转运 C级 灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制 产品的过滤 D级 直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌 第四章 隔离操作技术 第14条 采用隔离操作技术能最大限度降低操作人员的影响，并大大降低无菌生产中环境对产品微生物污染的风险。高污染风险的操作宜在隔离器中完成。隔离操作器及其所处环境的设计，应能保证相应区域空气的质量达到设定标准。传输装置可设计成单门或双门、甚至可以是同灭菌设备相连的全密封系统。 物品进出隔离操作器应特别注意防止污染。 隔离操作器所处环境的级别取决于其设计及应用。无菌操作的隔离操作器所处环境的级别至少应为D级。 第15条 隔离操作器只有经过适当的验证后方可投入使用。验证时应当考虑隔离技术的所有关键性因素，如隔离系统内部和外部所处环境的空气质量、隔离操作器的消毒、传递操作以及隔离系统的完整性。 第16条 隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应进行常规监测，包括经常进行必要的检漏试验。 第五章 吹灌封技术 第17条 吹气、灌装、密封（简称吹灌封）系统是一套专用机械设备，可连续操作，从将热塑性材料吹制成容器至灌装和密封，整个过程由一台全自动机器完成。 第18条 用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备本身应装有A级空气风淋装置，在操作人员按A/B级区要求着装的条件下，该设备可安装在洁净度至少为C级的环境中。在静态条件下，此环境的悬浮粒子和微生物均应达到标准，在动态条件下，此环境的微生物应达到标准。 用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应安装在D级环境中。 第19条 因吹灌封技术的特殊性，应特别注意设备的设计和验证、在线清洗和在线灭菌的验证及结果的重现性、设备所处的洁净区环境、操作人员的培训和着装，以及设备关键区域内的操作，包括灌装开始前设备的无菌装配。 第六章 人员 第20条 无菌操作洁净区内的人数应严加控制，检查和监督应尽可能在无菌操作的洁净区外进行。 第21条 凡在洁净区工作的人员（包括清洁工和设备维修工）都必须定期培训，以使无菌药品的操作符合要求，培训的内容应包括卫生和微生物方面的基础知识。未受培训的外部人员（如外部施工人员或维修人员）在生产期间需进入洁净区时，应对他们进行特别详细的指导和监督。 第22条 从事动物组织加工处理的人员或者从事与当前生产无关的微生物培养的工作人员通常不应进入无菌药品生产区，不可避免时，应严格遵循相关的人员净化规程。 第23条 高标准的个人卫生要求及清洁极为重要。应指导从事无菌药品生产的员工随时 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 任何可能导致污染的异常情况，包括污染的种类和数量；应定期进行健康检查，对有可能导致微生物污染风险增大的员工，应由指定的称职人员采取适当的措施。 第24条 更衣和洗手必须遵循相应的书面规程，以尽可能减少对洁净区的污染或将污染物带入洁净区。 第25条 洁净区内不得佩戴手表和首饰，不得涂抹化妆品。 第26条 工作服及其质量应与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其穿着方式应能保护产品免遭污染。各洁净区的着装要求规定如下： D级区：应将头发、胡须等相关部位遮盖。应穿普通的工作服和合适的鞋子或鞋套。应采取适当措施，以避免带入洁净区外的污染物。 C级区：应将头发、胡须等相关部位遮盖，应戴口罩。应穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适当的鞋子或鞋套。工作服应不脱落纤维或微粒。 A/B级区：应用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应塞进衣领内，并戴防护目镜，应戴口罩以防散发唾液液滴。应戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应塞进脚套内，袖口应塞进手套内。工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。 第27条 人员的便服不得带入通向B、C级区的更衣室。每位员工每次进入A、B级区操作，都应更换无菌工作服；或至少一天更换一次，但须用监测结果证明这种方法的可行性。操作期间应经常消毒手套，并在必要时更换口罩和手套。 第28条 洁净区所用工作服的清洗和处理方式应确保其不携带有污染物，不会污染洁净区。工作服的清洗、灭菌应遵循书面规程，并最好在单独设置的洗衣间内进行操作，工作服处理不当会损坏纤维并增加散发微粒的风险。 第七章 厂房 第29条 为了尽可能减少微粒或微生物的散发或积聚、便于反复清洁和消毒，洁净区内所有暴露的内表面应平整光滑、密封、无裂缝。 第30条 为了减少尘埃积聚并便于清洁，洁净区内不应有难清洁的部位，货架、柜子、设备及门应尽可能便于清洁，不得使用移动门。 第31条 天棚应作密封处理，防止来自上方的污染。 第32条 管道、风管以及其它设施的安装应便于清洁，应避免不能密封的敞口和难以清洁的表面。 第33条 无菌生产的A/B级区内禁止设置水池和地漏。在其它洁净区内，机器设备或水池与地漏不应直接相连。洁净区内的地漏应设水封，防止倒流。 第34条 更衣室应设计成气闸室并使更衣的不同阶段分开，以尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室应有足够的换气次数。更衣室后段的静态级别应与其相应洁净区的级别相同。必要时，最好将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。一般情况下，洗手设施只能安装在更衣室前段。 第35条 气锁室两侧的门不应同时打开。应采用连锁系统或光学或（和）声学的报警系统防止两侧的门同时打开。 第36条 洁净区过滤空气的送风应能确保在任何运行状态下对周围低级别区保持正压及气流方向，并有足够的自净能力。 应特别注意对高风险操作区的保护，即重点保护产品以及与产品相接触的物料清洁后直接暴露的工艺环境。 当涉及某些致病性、剧毒、放射性或者活性病毒或细菌物料或产品时，空调净化系统的送风和压差可作适当调整，必要时，有些生产操作的设备及该区域的排风应作去污染处理（如排风口安装过滤器）。 第37条 应证明各种气流方式无导致污染的风险并记录（如烟雾试验的录像），应采取适当的措施确保气流不会将操作或设备以及操作人员散发的微粒吹向洁净度要求高的区域。 第38条 应设送风故障的报警系统。应在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。压差数据应定期记录或者归入有关文挡中。 第39条 由于轧盖会产生大量的微粒，应设置单独的轧盖间，并有措施防止所产生的微粒对其它区域的污染。 第八章 设备 第40条 除传送带本身能连续灭菌（如隧道式灭菌器）以外，传送带不得穿越A、B或C级区与更低级别洁净区的隔离墙。 第41条 在现实和可能条件下，生产设备及辅助装置的设计和安装方式，应便于在洁净区外操作、保养和维修。需灭菌的设备应尽可能在完全装配后进行灭菌。 第42条 无菌药品生产的洁净区空调净化系统应保持连续运行，不得经常关闭，以始终维持相应的洁净度级别或无菌状态。因故关闭后再次开启空调净化系统，应重新进行洁净区的验证，验证合格后方可用于无菌药品的生产。 第43条 在洁净区内进行设备维修时，如所规定的洁净度或无菌状态遭到破坏，应对该区域进行必要的清洁、消毒或灭菌（可能时）后，方可重新开始生产操作。 第44条 所有设备如灭菌柜、空气处理及过滤系统、呼吸过滤器和气体过滤器、工艺用水的处理、生产、贮存和分配系统等，都必须验证并定期维修保养；维修保养后，经批准方可投入使用。 第45条 关键公用介质（如压缩空气、氮气）的过滤器和呼吸过滤器的完整性应定期检查。 第九章 卫生 第46条 应按照书面规程对洁净区进行必要的清洁和消毒。所采用消毒剂的种类应多于一种并定期轮换。为及时发现是否出现耐受菌株及其蔓延情况，应定期进行环境监测。紫外线杀菌效力有限，不能用以替代化学消毒剂。 第47条 宜监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况，稀释液应存放在事先清洁过的容器内，存放期不得超过规定时限（密封且经灭菌的除外）。A、B级区应使用无菌的消毒剂和清洁剂。 第48条 可采用熏蒸以降低洁净区内卫生死角的微生物污染。 第十章 生产管理 第49条 生产加工的每个阶段（包括灭菌前的各阶段）都必须采取预防措施，以尽可能降低污染。 第50条 无菌生产工艺的验证应当包括培养基的模拟试验。 应根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性来选择培养基。应尽可能模拟常规的无菌生产工艺，并包括所有对结果有影响的关键生产工序。此外，还应考虑正常生产中已出现过的各种偏差及最差情况。 培养基模拟试验的初始验证需要连续进行3次试验。此模拟试验应在规定的时间间隔以及空调净化系统系统、设备、生产工艺及班次数有重要的变更后重复进行。培养基模拟试验通常每一生产工艺每年进行2次。 培养基灌装容器的数量应足以保证评价的有效性。对批次量比较小的产品而言，培养基灌装的数量应至少等于产品的批次量。培养基模拟试验的目标是不出现长菌，但置信度为95％时，污染率应小于0.1%。企业应建立警戒及纠偏限度标准。 发生任何微生物污染时，均应进行调查。 第51条 应采取措施确保任何验证试验不危及生产的安全性。 第52条 无菌原料药的精制、无菌药品的配制、直接接触药品的包装材料和器具等最终清洗、A/B级区内消毒剂和清洁剂的配制用水应符合注射用水的质量标准。 第53条 水源、水处理设施及水的化学和微生物污染状况应定期监测，必要时还应监测细菌内毒素。应保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录。 第54条 当无菌操作正在进行时，应特别注意减少洁净区内的各种活动。人员走动应有控制并应十分小心，以避免剧烈活动散发过多的微粒和微生物。由于所穿工作服不透气，环境的温湿度不宜过高。 第55条 应尽可能减少物料的微生物污染程度。如检测结果表明有必要时，物料的质量标准中应当包括微生物限度标准。 第56条 洁净区内不得存放易脱落纤维的容器和物料；在无菌操作的过程中，应完全避免使用此类容器和物料。 第57条 应采取各种措施减少最终产品的微粒污染。 第58条 最终清洗后物料、容器和设备的处理应避免再次污染。 第59条 应尽可能缩短物料、容器和设备的清洗、干燥和灭菌的间隔时间以及灭菌至使用的间隔时间。应建立规定贮存条件下的时限控制标准。 第60条 应尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间。应根据每一产品组份及规定的贮存方法来确定各自的时限控制标准。 第61条 应根据所用灭菌方法的效果确定灭菌前产品微生物污染水平的监控标准，并定期监控。必要时，还应监控热原或细菌内毒素。 应尽可能在接近灌装点的位置处安装除菌过滤器，并对灭菌前的药液进行过滤。 第62条 无菌操作所需的物料、容器、设备和任何其它物品都应灭菌，并通过与墙密封的双扉灭菌柜进入无菌操作区，或以其它方式进入无菌操作区，但不得引入污染。用于保护产品或药液的气体应通过除菌过滤器进入洁净区。 第63条 无菌药品批次划分的原则： 1）大、小容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批；同一批产品如用不同的灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，应可追溯。 2）粉针剂以同一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批； 3）冻干粉针剂以同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批； 4）滴眼剂、眼膏剂、软膏剂、乳剂和混悬剂以同一配制罐最终一次配制所生产的均质产品为一批。 第64条 粉针剂的有效期不得超过生产所用无菌原料药的有效期。 第十一章 灭菌 第65条 所有的灭菌方法都应经过验证。应特别注意现行《中华人民共和国国药典》未收载的灭菌方法或被灭菌产品不是一种简单的水溶液或油溶液时所采用的灭菌方法。应尽可能采用热力灭菌法。 第66条 任何灭菌方法在投入使用前，都必须通过物理检测手段验证其对产品的适用性及灭菌效果，即每种被灭菌产品的所有部位都达到了设定的灭菌要求，必要时还应进行生物指示剂试验，作为灭菌监控的补充手段。 第67条 应对灭菌方法的有效性定期进行再验证（每年至少一次）。设备有重大变更后，应进行再验证。应保存再验证的结果和记录。 第68条 所有的待灭菌物品均须按规定的要求处理，以获得良好的灭菌效果，灭菌工艺的设计应确保灭菌完全。 第69条 灭菌设备腔室内待灭菌物品的装载方式应通过验证确立。 第70条 应按供应商的要求保存和使用生物指示剂，并通过阳性对照和D值测试来确认其质量。 使用生物指示剂时，应采取严格措施，防止由其所致的微生物污染。 第71条 应有明确区分已灭菌产品和待灭菌产品的方法。每一车（盘或其它装载设备）产品或物料均应贴签，清晰地注明品名、批号并标明是否已经灭菌。必要时，可用湿热灭菌指示带来指示一批（或一个亚批）产品是否已灭过菌，但灭菌指示带并不能确保该批的无菌特性。 第72条 每一个灭菌批次都应有灭菌记录。应把灭菌记录作为该批产品放行与否的依据之一。 第十二章 最终灭菌 热力灭菌 热力灭菌通常有湿热灭菌和干热灭菌。 第73条 在验证和生产过程中，用于监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头应分别设置，设置的位置应通过验证确定。每次灭菌均应记录灭菌过程的时间/温度曲线。 如采用自控和监测系统，该系统应经过验证，以确保符合关键工艺的要求。该系统应能记录系统本身以及工艺运行过程中出现的故障，操作人员应监控这类故障的发生。应定期将独立的温度显示器的读数与灭菌过程中记录获得的图谱对照。 第74条 可使用化学或生物指示剂监控灭菌工艺，但它们不得替代物理测试。 第75条 灭菌时间应从能保证所有被灭菌品都达到设定的灭菌温度后才开始计算。每种装载方式所需升温时间均须测定并记录。 第76条 应有措施防止灭菌冷却过程中已灭菌物品遭受污染，任何与产品相接触的冷却用介质（液体或气体）应经过灭菌或除菌处理，除非能证明生产过程中可剔除任何渗漏的产品。 湿热灭菌 第77条 湿热灭菌工艺监控的参数应包括灭菌温度、时间和压力。 对腔室底部装有排水口的灭菌柜而言，可能需要测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据。如灭菌工艺中包括抽真空操作，则应经常对腔室作检漏测试。 第78条 被灭菌物品如不密封容器中的产品，则应用合适的材料将其适当包扎，所用材料及包扎方式应有利于空气排放、蒸汽穿透并在灭菌后能防止污染。在规定的温度和时间内，被灭菌物品所有部位均应与灭菌介质充分接触。 第79条 直接接触产品的包装容器、灌装设备、胶塞及可能与产品接触的工器具等的灭菌应采用纯蒸汽灭菌。 干热灭菌 第80条 干热灭菌时灭菌柜腔室内的空气应循环并保持正压，以阻止非无菌空气进入。进入腔室的空气应经过高效过滤器过滤，高效过滤器应经过完整性测试。 当干热灭菌用于去除热原时，验证应包括细菌内毒素挑战试验。 干热灭菌过程中的温度、时间和压差应有记录。 辐射灭菌 第81条 只有经试验证明本法对产品质量没有不良影响时方可采用辐射灭菌。 第82条 辐射灭菌过程中，应采用剂量指示剂测定辐射剂量。剂量指示剂能指示产品本身所吸收的剂量，不受辐射源辐射速率的影响。为确保辐射灭菌器中始终有剂量指示剂，被灭菌物品中应安放足够数量的剂量指示剂，其安放间隔不宜过大。塑料剂量指示剂应在其校正的有效期内使用。辐射灭菌后，应尽快从剂量指示剂读取数据。 第83条 生物指示剂可作为一种附加的监控手段。 第84条 验证方案应包括考察包装密度变化对灭菌效果的影响的考察。 第85条 物料处理规程应能防止已辐射物品与未辐射物品的混淆。为区分已辐射物品和未辐射物品，在每个包装上均应有辐射后能产生颜色变化的辐射指示片。 第86条 应在规定的时间内达到总辐射剂量标准。 环氧乙烷灭菌 第87条 只有在其它灭菌方法不能采用时方可采用本法。灭菌工艺验证应能证明环氧乙烷对产品不会造成破坏性影响，并能证明针对不同产品或物料所设定的排气条件和时间能够确保所有残留气体及反应产物降至设定的合格限度。 第88条 气体与微生物直接接触极为重要，应采取预防措施，以避免微生物被包藏在晶体或干燥的蛋白质内。包装材料的性质和数量对灭菌效果有明显的影响。 第89条 被灭菌物品达到灭菌工艺所规定的温、湿度条件后开始通气灭菌，应尽可能缩短灭菌的等待时间。 第90条 每次灭菌时，应将适当的、一定数量的生物指示剂安放在被灭菌物品的不同部位，用以监控灭菌工艺，所获得的监控结果应归入相应的批记录。 第91条 每次灭菌记录的内容应包括：完成整个灭菌过程的时间、灭菌过程中腔室的压力、温度和湿度、环氧乙烷的浓度及总消耗量。应用仪表记录整个灭菌过程的压力和温度，灭菌曲线应归入相应的批记录。 第92条 灭菌后的物品应存放在受控的通风环境中，以便将残留的气体及反应产物降至规定的限度内。该工艺过程应经过验证。 第十三章 非最终灭菌产品的过滤 第93条 对可最终灭菌的产品而言，不得以除菌过滤工艺替代最终灭菌工艺。如果药品不能在其最终包装容器中灭菌，可用孔径为0.22μm（或更小）的除菌过滤器（或除菌效果更好的材料）将药液滤入预先灭菌的容器内。由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，可采用某种程度的热处理方法来弥补除菌过滤的不足。 第94条 与其它灭菌方法相比，除菌过滤的风险最大，因此，宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再过滤一次药液。最终的除菌过滤滤器应尽可能接近灌装点。 第95条 过滤器应尽可能不脱落纤维（接近零）。严禁使用含石棉的过滤器。 过滤器不得吸附药液的组份或向药液中释放其它物质，影响产品质量。 第96条 使用除菌过滤器前、后，应采用适当的方法对其完整性进行检查并记录。常用的方法有起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。 验证中，应测定正常过滤的滤速和过滤器两侧的压差。在常规生产中，如果明显偏离上述数据，均应记录并调查原因。调查结果应归入批记录。 第97条 同一规格和型号的过滤器，应经过验证确定其使用时限。 第十四章 无菌药品的最终处理 第98条 应采用经验证的方法密封包装产品的容器，以避免无菌药品再次遭受污染。 熔封的包装产品（如玻璃或塑料安瓿瓶）应作100%的检漏试验。其它包装容器的密封性应根据适当的规程进行抽样检查。 第99条 在抽真空状态下密封的产品包装容器，应在预先确定的适当时间后，检查其真空度保持水平。 第100条 非经肠道用药品在灌装后，应逐一对其外部污染或其它缺陷进行检查。如采用灯检法，应在照度和背景均受控条件下进行灯检。应定期检查灯检人员的视力（佩戴眼镜的员工可戴镜检查），并允许他们在眼睛疲劳时，暂停灯检并进行休息。如果采用其它检查方法，该方法应经过验证并定期检查设备的性能，并记录。 第十五章 质量控制 第101条 成品的无菌检查只能视为确保无菌的一系列控制措施中的最后一项措施。产品的无菌检查法应进行验证。 第102条 在批准实施参数放行条件下，应特别注意验证及生产全过程的监控。 第103条 应从批产品中抽取具有代表性的样品作无菌检查，尤其应从该批污染风险最大的那部分产品中取样，例如： 1） 对无菌灌装产品而言，所取的样品必须包括最初、最终灌装的产品以及灌装过程中发生较大偏差后的产品； 2） 对最终灭菌产品而言，应考虑从可能的灭菌冷点处取样； 3） 同一批产品经多个灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，样品应从各个/次灭菌设备中抽取。 第104条 注射剂的细菌内毒素检验方法应进行验证。 附录2：原料药 第1章 范围 第1条 本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。 第2条 原料药生产起始点必须按注册批准的工艺执行。 第2章 厂房与设施 第3条 非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应按照无菌药品附录中D级标准设置。 第4条 原料药的质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应特别注意防止微生物污染，如应根据工艺要求设定相应厂房的洁净度级别。 第5条 质控实验室区域通常应与生产区分开。当生产操作对检验结果的准确性无不利影响，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。 第3章 设备 第6条 设备所需的润滑剂、加热液或冷却剂等，应避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。当任何偏离上述要求的情况发生时，应进行评估，以确保对产品的质量和用途无不良影响。 第7条 原料药生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染的措施。 第8条 使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应说明设备可以共用的理由，并有防止交叉污染的措施。 第9条 难以清洁的设备或部件应专用。 第10条 设备的清洁 1） 同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间定期对设备进行清洁，以防止污染物（如降解产物或达到有害程度的微生物）的出现和遗留。如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。 2） 非专用设备更换品种生产前，必须对设备进行彻底的清洁，以防止交叉污染。 3） 对残留物的可接受标准、清洁规程和清洁剂的选择，应有明确规定并说明理由。 第11条 非无菌原料药精制工艺用水应至少符合纯化水的质量标准。 第4章 验证 第12条 关键的工艺参数或特性通常应在研发阶段或根据历史的资料和数据确定，应规定工艺参数的必要范围，以确保工艺操作的重现性，包括： 1）确定产品的质量特性； 2）确定影响产品质量特性的关键工艺参数； 3）确定常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围。 第13条 验证应扩展到对原料药质量，尤其对纯度和杂质有重要影响的关键操作。 第14条 验证的方式 1） 原料药生产工艺的验证方法一般应为前验证。因原料药生产批数不多、原料药不经常生产，或用验证过的工艺生产原料药，但该生产工艺已有变更等原因，难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时，可进行同步验证。 2） 如生产工艺没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺改变而对原料药质量有影响的重大变更时，可例外进行回顾性验证。该验证方法适用于下列情况： · 关键质量属性和关键工艺参数均已确定； · 已设定合适的中间控制项目和合格标准； · 除操作人员失误或设备故障外，从未出现较大的工艺或产品不合格的问题。 · 已明确原料药的杂质情况。 3） 回顾性验证的批次应当是验证阶段中所有的生产批次，包括不合格批次。应有足够多的批次数，以证明工艺的稳定。必要时，可用留样检验获得的数据作为回顾性验证的补充。 第15条 验证计划 1） 应根据生产工艺的复杂性及工艺变更的大小决定工艺验证的运行次数。前验证和同步验证通常采用三个连续的、成功的批次，但在某些情况下，需要更多的批次才能保证工艺的一致性（例如复杂的原料药生产工艺，或周期很长的原料药生产工艺）。回顾性验证一般需审查10 ~ 30个连续批次的数据，方可评估工艺的一致性，但如有充分的理由，审查的批次数可以减少。 2） 工艺验证期间，应对关键的工艺参数进行监控。与质量无关的参数，例如与节能或设备使用相关控制的参数，无需列入工艺验证中。 3） 工艺验证应证明每种原料药的杂质都在规定的限度内，如可能与以往数据相比，应比工艺研发阶段确定的杂质限度或者关键的临床和毒理研究批次的杂质数据更好。 第16条 清洁验证 1） 清洁规程通常应进行验证。原料药生产的非专用设备必须进行清洁验证。清洁验证一般应针对污染及物料夹带易给原料药质量带来最大风险的状况及工艺步骤。如后续的纯化步骤可去除残留物，生产初始阶段的设备清洁规程可不必验证。 2） 清洁规程的验证应当反映设备实际的使用情况。如果多个原料药或中间产品共用同一设备生产，且采用同一规程进行清洁的，则可选择有代表性的中间产品或原料药作为清洁验证的参照物。应根据溶解度、难以清洁的程度以及残留物的限度来选择清洁参照物，而残留物的限度则需根据活性、毒性和稳定性确定。 3） 清洁验证方案应详细描述需清洁的设备、规程、所用清洁剂、合格标准、需监控的参数以及检验方法。该方案还应规定需取样品的类型、如何取样及贴签。 4） 取样方法应包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以同时对不溶性和可溶性残留物进行检测。 5） 应采用经验证的、检测残留物或污染物灵敏度高的分析方法。每种分析方法的检测限必须足够灵敏，能检测残留物或污染物的限度标准。应确定分析方法可达到的回收率。残留物的限度标准应切实可行、可以检验、可以验证，并根据最有害的残留物来确定，可根据原料药最低的药理、毒理或生理活性来确定，也可根据原料药生产中最有害的组分来确定。 6） 对需控制微生物、热原或细菌内毒素污染水平的生产工艺，应在设备清洁和消毒验证文件中有详细阐述。 7） 清洁规程经验证后应按验证中设定的检验方法定期进行监测，以保证日常生产中规程的有效性。 第5章 文件 第17条 企业可根据生产工艺要求、对产品质量的影响程度、物料的特性以及对供应商的质量评估情况，合理确定物料的质量标准。 第18条 中间产品或原料药生产中使用的某些材料，如工艺助剂、垫圈或其它材料，可能对质量有重要影响时，也应当制订相应材料的质量标准。 第19条 如果设备专用于一种中间产品或原料药的生产，且该中间产品或原料药的批号有可追踪的顺序，则不需有单独的设备记录。如果使用专用设备，清洁、维护及使用记录可以作为批记录的一部分保存，也可单独保存。 第20条 原料药的生产工艺规程应包括： 1） 所生产的中间产品或原料药名称和文件编号； 2） 标有名称和特定代码（足以识别任何特定的质量特性）的原料和中间产品的完整清单； 3） 准确陈述每种原料或中间产品的投料量或投料比，包括计量单位。如果投料量不固定，应注明每种批量或产率的计算方法。如有正当理由，可制定数量合理变动的范围； 4） 生产地点及主要设备； 5） 生产操作的详细说明，包括： · 操作顺序； · 所用工艺参数的范围； · 取样方法说明，所使用原料、中间产品及成品的质量标准； · 完成单个步骤或整个工艺过程的时限（如适用）； · 按生产阶段或时间计算的预期收率范围； · 必要时，需遵循的特殊预防措施、注意事项或有关参照内容； · 可保证中间产品或原料药适用性的贮存要求，包括标签、包装材料和特殊贮存条件以及时限。 第21条 在决定批放行前，所有偏差及 调查报告 行政管理关于调查报告关于XX公司的财务调查报告关于学校食堂的调查报告关于大米市场调查报告关于水资源调查报告 都应作为批记录的一部分予以审核。 第22条 不上市销售的中间产品，质量管理部门经评估后可将决定中间产品放行的职能委派给生产部门。 第6章 物料 第23条 进厂物料与现有的库存（如储槽中的溶剂或物料）混合前，应有正确标识，经检验合格后才可予以放行，应有防止将物料错放到现有库存中的书面规程。 第24条 采用非专用槽车运送的大宗物料，应采取适当措施避免来自槽车所致的交叉污染。 第25条 大的贮存容器及其所附配件、进料和出料管都应有适当的标识。 第26条 工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其它特殊物料或转移到本公司另一部门的物料可以免检，但必须取得供应商的检验报告，且检验报告显示这些物料符合规定的质量标准，还应对其容器、标签和批号进行目检，以确认这些物料。免检应说明理由并有正式记录。 第27条 除第26条确定的免检物料外，应对每批物料至少做一项鉴别试验。如原料药生产企业有供应商审计系统时，供应商的检验报告可以用来替代其它项目的测试。用于精制的物料应该进行全检。 第28条 供应商的批准应有审核和评估的资料，该资料应有足够的证据（如以往的质量情况）证明该供应商能始终如一地提供符合质量标准的物料。至少应对三批物料做全检后，方可减少全检的次数，但至少应定期进行一次全检，并与供应商的检验报告比较。应定期评估供应商检验报告的可靠性。 第29条 如果识别标签保持清晰，容器在开启和使用前能适当清洁，某些装在适当容器中的物料可在室外存放。 第30条 必要时（如长期存放或贮存在热或潮湿的环境中），应根据情况重新评估物料的质量，以确定其适用性。 第7章 生产管理 第31条 生产操作 1） 用于生产原料药的原料应在适宜的条件下称量，以免影响其适用性。称量的装置应具有与使用目的相适应的精度。 2） 如将物料分装后用于生产的，应使用适当的分装容器。分装容器应有标识并标明以下内容： · 物料的名称或代码； · 接收号或控制号； · 分装容器中物料的重量或数量； · 必要时，标明复检或重新评估日期。 3） 关键的称量或分装操作应有复核或有类似的控制手段。使用前，生产人员应检查该物料确是中间产品或原料药批记录中规定的物料。 4） 应将生产过程中指定步骤的实际收率与预期收率比较。预期收率的范围应根据以前的实验室、中试或生产的数据来确定。应对关键工艺步骤收率的各种偏差进行调查，以确定偏差对相关批次产品质量的影响或潜在影响。 5） 需返工或重新加工的物料应严加控制，以防止未经批准即投入使用。 6） 应遵循工艺规程中有关时限控制的规定，以保证中间产品和原料药的质量。发生偏差时，应作记录并进行评价。时限控制并不适用于加工至某一目标值（例如pH调节、氢化、干燥至预设标准）的情况，因为反应终点或加工步骤的完成是根据中间控制的取样和检验来确定的。 7） 需进一步加工的中间产品应在适宜的条件下存放，以确保其适用性。 第32条 中间产品的取样和控制 1） 应综合考虑所生产原料药的特性、反应类型、该工艺步骤对产品质量影响的大小等因素来确定控制标准、检验类型和范围。前期生产的中间产品控制可以松一些，越接近成品，中间控制应越严（如分离和纯化）。 2） 生产过程控制可由有资质的生产部门人员进行，并可在质量管理部门事先建立的允许范围之内对生产过程进行调控。 3） 应制订书面规程，详细阐述物料、中间产品和原料药的取样方法。应根据科学合理的取样操作来制订取样计划和取样规程。 4） 应按规程进行取样，防止污染所取的样品、污染其它中间产品或原料药。应制订各种规程，保证取样后样品的可靠性。 5） 中间控制的目的是为了监控和调整工艺，中间控制结果超标通常不需要进行调查。 第33条 病毒的去除或灭活步骤 1） 病毒去除和灭活是某些工艺的关键步骤，应按经验证的规程操作。 2） 应采取必要的措施来防止去除和灭活病毒操作后可能的病毒污染。敞口操作区应与其它操作区分开，并设独立的空调净化系统。 3） 同一设备通常不能用于不同的纯化操作。如果使用同一设备，应采取适当的清洁和消毒等必要的措施来防止病毒通过设备或环境由前次纯化操作带入后续纯化操作。 第34条 原料药或中间产品的混合： 1） 本附录中，混合是指将符 合同 劳动合同范本免费下载装修合同范本免费下载租赁合同免费下载房屋买卖合同下载劳务合同范本下载 一质量标准的原料药合并以得到均一的原料药的工艺过程。将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批号的中间产品分数次离心）中间混合，或将几个批次的中间产品合并在一起作进一步加工可作为生产工艺的组成部分论处，不视为混合。 2） 不得将不符合质量标准的批次与其它批次相混合，以使混合后的批次符合质量标准。拟混合的每批产品均应按规定的工艺生产、单独检验并符合相应质量标准后，方可混合处理。 3） 认可的混合操作包括（不限于此）： · 将数个小批混合以增大批次量； · 将同一原料药的多批尾料混合成为一个批次。 4） 混合过程应加以控制并有完整记录，混合后的批次应进行检验，以确认符合质量标准。 5） 混合的批记录应能追溯到参与混合的每个单独批次。 6） 如果原料药的物理性质至关重要（例如：用于口服固体制剂或混悬剂的原料药），混合工艺应进行验证，以证明混合批次的质量是均一的。因混合可能对关键特性（如粒径分布、松密度和堆密度）产生影响，验证还应包括对这些特性的检测。 7） 如混合可能对产品的稳定性产生不利影响，则应对最终混合的批次进行稳定性考察。 8） 混合批次的有效期应根据参与混合的最早批次产品的生产日期来确定。 第35条 批的划分原则 1） 连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。 2） 间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。 第36条 污染的控制 1） 如有充分的控制，同一中间产品或原料药的残留物可以带入后续的数个批次中，带入的残留物不得引入降解物或微生物污染，不得对原料药的杂质分布有不利影响。 2） 生产操作应防止中间产品或原料药被其它物料污染。 3） 原料药精制后的操作，应特别注意防止污染。 第37条 原料药或中间产品的包装 1） 容器应能保护中间产品和原料药，使其在运输和规定的贮存条件下不变质、不受污染。容器应进行清洁，如中间产品或原料药的性质有要求时，还应进行消毒，以确保其适用性。 2） 容器应不与产品发生反应、不释放物质或不具有吸附性，以免影响中间产品或原料药的质量。 3） 可以重复使用的容器，应按书面规程清洁，并去除或涂毁容器上原有的标签。 4） 需外运的中间产品或原料药的容器应密封，一旦密封破损或遗失，能使收货者警觉地意识到内容物可能已有变动。 第8章 不合格中间产品或原料药 第38条 不合格的中间产品和原料药可按第40、41条的要求进行返工或重新加工。不合格物料的最终处理情况应有记录。 第39条 返工 1） 通常可以将不符合质量标准的中间产品或原料药返回工艺过程，按既定生产工艺中的步骤重结晶或进行其它化学或物理处理（如蒸馏、过滤、层析、粉碎）。但如果大多数批次都要返工，则此类返工操作应作为一个工艺步骤列入常规的生产工艺中。 2） 经中间控制检测表明某一工艺步骤尚未完成，从而继续进行该步骤的操作属正常工艺，不属于返工。 3） 将未反应的物料返回至某一工艺步骤并重复进行化学反应的操作应属返工，除非此步骤已列入常规的生产工艺中。应对此类返工仔细加以评估，以确保中间产品或原料药的质量未因可能生成副产物和过度反应物而受到不利影响。 第40条 重新加工 1） 应对重新加工的批次进行评估、检验及必要的稳定性考察，并有完整的文件和记录，以表明重新加工后的产品与原工艺生产的产品质量相同。同步验证往往是验证重新加工规程的适当手段，可用一个方案同时确定重新加工的规程和预期结果。 2） 应按书面规程将重新加工的每个批次的杂质分布与正常工艺生产的批次进行比较。如常规检验方法不足以说明重新加工批次的特性，还应采用其它的方法。 第41条 物料和溶剂的回收 1） 如有经批准的回收方法，且回收的物料符合与预定用途相适应的质量标准，则可以（从母液或滤液中）回收反应物、中间产品或原料药。 2） 溶剂可以回收，并在同品种相同或不同的工艺步骤中重新使用，应对回收过程进行控制和监测，以确保回收的溶剂符合适当的质量标准。 3） 新鲜的和回收的溶剂和试剂混合后，如果有足够的检验数据表明其可适用于生产工艺，则两者可以混合。 4） 回收的溶剂、母液和其它回收物料的使用应有完整的记录。 第9章 质量管理 第42条 应根据生产工艺的可接受标准及其一致性来制订合适的原料药质量标准。质量标准应当包括对杂质的控制（如有机杂质、无机杂质、残留溶剂）。如原料药有微生物控制的要求或细菌内毒素控制的要求，应制订相应的限度标准。 第43条 每一种原料药都应有杂质分析资料，用以描述常规产品中存在的已知和未知的杂质情况，这些产品应由受控的生产工艺制备得到。杂质分布图应注明观察到的每一杂质的鉴别或其定量分析指标（如保留时间）、杂质范围，以及已确认杂质的类别（如有机杂质、无机杂质、溶剂）。杂质分布一般与原料药的生产工艺和所用起始原料有关。从植物或动物组织制得的原料药通常不一定要有杂质分布图。 第44条 应定期将杂质分析资料与注册申报中的杂质情况，或与以往的杂质数据比较，以查明原料、设备运行参数和生产工艺的修订所致原料药的变化。 第45条 原料药的持续稳定性考察 1） 稳定性考察样品的包装方式和包装材质应当与上市产品相同或相仿。 2） 最初上市销售的三批产品应列入持续稳定性考察计划，以进一步确认有效期。 3） 此后，应每年至少将一批（除非当年不生产）产品列入持续稳定性考察计划并检验，以确认稳定性。 4） 有效期短的原料药，应特别加强对稳定性的考察，如增加检验频次。 第10章 采用发酵工艺生产原料药的特殊要求 第46条 利用天然或重组有机体发酵生产的原料药，除应符合本附录其它部分的要求外，还应符合本项下的要求。 第47条 对于采用发酵工艺生产的原料药，由于其所用的原料（培养基、缓冲组分）可能为微生物污染创造条件，应在生产过程中特别注意防止微生物污染。 第48条 生产工艺的所有阶段都应确立必要的控制，以保证原料药的质量。 第49条 应采用适当的设备和环境控制手段将污染的风险降低到最低程度。环境控制的合格标准和监控频率应根据生产步骤和生产条件（敞口、密闭或封闭系统）确定。 第50条 工艺控制应考虑以下内容： · 工作菌种的维护； · 接种和扩增培养； · 发酵过程中关键操作参数的控制； · 菌体生长、生产能力的监控； · 收集和纯化工艺过程 —— 此工艺去除菌体、菌体碎片、培养基组份，需保护中间产品和原料药不受污染（特别是微生物学特征），避免质量下降； · 在适当的生产阶段进行生物负荷控制，必要时进行细菌内毒素控制。 第51条 必要时，应当验证培养基、宿主微生物蛋白、其它与工艺有关的杂质、与产品有关的杂质和污染物的去除效果。 第52条 菌种的维护和记录的保存 1） 只有经授权的人员方能进入菌种存放的场所； 2） 菌种的储存条件应能保持菌种活力并防止污染； 3） 小瓶菌种的使用和储存条件应有记录； 4） 应对菌种定期监控，以确定其适用性。 第53条 菌种培养或发酵 1） 需在无菌操作条件下添加细胞基质、培养基、缓冲液和气体时，应采用密闭或封闭系统。如果初始容器接种、转种或加料（培养基、缓冲液）使用敞口容器操作，应有控制措施和规程将污染的风险降低到最低程度。 2） 当微生物污染可能危及原料药质量时，敞口容器的操作应在生物安全柜或相似的控制环境下进行。 3） 操作人员应穿着适宜的工作服，并在处理培养基时采取特殊的防护措施。 4） 应对关键的运行参数（如温度、pH、搅拌速度、通气量、压力）进行监测，确保与规定的工艺一致。菌体生长、生产能力（必要时）也应当监控。 5） 菌种培养设备使用后应清洁和灭菌。必要时，发酵设备应清洁和消毒或灭菌。 6） 菌种培养基使用前应灭菌，以保证原料药的质量。 7） 应有适当规程以监控发酵及之前各工序是否染菌并确定相应措施。该规程应包括确定污染对产品质量的影响、消除污染使设备恢复到可用于后续批次生产的条件。应对发酵工艺中检出的外来有机体进行鉴别，并在必要时评估外来有机体对产品质量的影响。在处理所生产物料时应考虑此评估结论。 8） 染菌事件的所有记录均应保存。 9） 更换品种生产时，对多产品共用设备应在清洁后进行必要的检测，以便将交叉污染的风险降低到最低程度。 第54条 收获、分离和纯化 1） 无论是在破坏后除去菌体或菌体碎片，还是收集菌体组分，收获步骤的操作所用的设备以及操作区的设计，应能将污染风险降低到最低程度。 2） 灭活繁殖中的有机体、去除菌体碎片或培养基组分（应当注意减少降解和污染、防止质量受损）的收获及纯化规程，应足以确保所得中间产品或原料药具有持续稳定的质量。 3） 所有设备使用后应适当清洁，必要时应消毒。如果中间产品和原料药的质量能得到保证，所用设备也可连续多批生产不用清洁。 4） 如果使用敞口系统，分离和纯化操作的环境条件应能保证产品质量。 5） 如果设备用于生产多组分产品，需要采用必要的控制手段，如使用专用的层析树脂或进行附加检测。 第11章 术语 1、 非无菌原料药 法定药品标准中未列有无菌检查项目的原料药。 2、 传统发酵 指利用自然界存在的微生物或用传统方法（如辐照或化学诱变）改良的微生物来生产原料药的工艺。用“传统发酵”生产的原料药通常是低分子量的产品，如抗生素，氨基酸、维生素和糖类。 3、 工艺助剂 在原料药或中间体生产中起辅助作用、本身不参与化学或生物学反应的物料（例如，助滤剂、活性炭，但不包括溶剂）。 4、 母液 结晶或分离后剩下的残留液。母液可能含有未反应的物料、中间体、不同量的原料药和/或杂质。它可用于进一步加工。 附录3：生物制品 第1章 范围 第1条 生物制品的制备方法是对其进行相应控制的关键因素。按照下类方法制备的生物制品属本附录适用的范围： · 微生物培养物，不包括重组DNA制品； · 微生物和细胞培养物，包括由DNA重组或杂交瘤技术制备的制品； · 生物组织提取物； · 通过胚胎或动物体内的活生物体繁殖。 第2条 采用上述方法制备的生物制品包括：细菌类疫苗（含类毒素）、病毒类疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、细胞因子、生长因子、酶、按生物制品管理的体内和体外诊断试剂以及其他活性制剂（如毒素、抗原、变态反应原、单克隆抗体、重组DNA制品、抗原抗体复合物、免疫调节剂及微生态制剂等）。 第3条 人血浆蛋白制品不属于本附录适用的范围。 第2章 原则 第4条 应根据生物制品下列产品和工艺的特殊性对其生产过程和中间产品的检验进行特别的控制，以确保产品的质量和安全性： · 生物制品的生产涉及生物过程和生物材料，如细胞培养、活生物体材料提取等。这些生产过程存在固有的可变性，因而其副产物的范围和特性也存在可变性，甚至培养过程中所用的物料也是污染微生物生长的良好培养基； · 生物制品质量控制需采用比理化测定可变性更大的生物学分析技术； · 为提高产品效价（免疫原性）或维持生物活性，常需在成品中加入佐剂或保护剂，致使部分检验项目不能在制成成品后进行。 第3章 人员 第5条 从事生物制品生产的全体人员（包括清洁人员、维修人员）均应根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业（卫生学、微生物学等）和安全防护培训。培训记录应归入个人培训档案，培训效果应进行考核评估和定期回顾。 第6条 生产和质量管理负责人应具有相应的专业知识（细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、生物化学、免疫学、医学、药学等），并有丰富的实践经验，以确保其能够在生产、质量管理中履行职责。 第7条 根据所生产制品的生物安全评估结果，应对生产、维修、检验、动物饲养的操作人员、管理人员接种相应的疫苗并定期体检。以人血或血浆为原料的生产企业，建议接种可预防经血传播疾病的疫苗（如乙型肝炎疫苗）。 第8条 患有传染病、皮肤病、皮肤有伤口者和对制品质量和安全性有潜在不利影响的人员，均不得进入生产区进行操作或质量检验。参观人员一般不得进入生产区。 第9条 从事卡介苗或结核菌素生产的人员应定期进行肺部X光透视或免疫状态检查。 第10条 同一生产日内，未经明确规定的去污染措施，生产人员不得由操作活微生物或动物的区域到操作其他制品或微生物的区域。 第11条 从事生产操作的人员应与动物饲养人员分开，不得兼任。 第4章 厂房与设备 第12条 生物制品生产环境的空气洁净度级别应与产品和生产操作相适应。生物制品生产的厂房与设施不应对原料、中间体和成品有潜在的污染。 第13条 制品生产过程中涉及高危致病因子的操作，其空气净化系统等设施还应符合特殊要求。 第14条 生物制品的生产操作应在符合下表中规定的相应级别的洁净区内进行，未列出的操作可参照下表在适当级别的洁净区内进行： 洁净度级别 生物制品生产操作示例 B级背景下的局部A级 灌装前不经除菌过滤的制品其配制、合并、灌封、冻干、加塞、添加稳定剂、佐剂、灭活剂等 C级 灌装前需经除菌过滤的制品其配制、合并、精制、添加稳定剂、佐剂、灭活剂、除菌过滤、超滤等 体外免疫诊断试剂的阳性血清的分装、抗原与抗体的分装 深部组织创伤用制品和大面积体表创面用制品的配制、灌装 D级 原料血浆的合并、非低温提取、分装前的巴氏消毒、轧盖及制品最终容器的精洗等 口服制剂其发酵培养密闭系统环境（暴露部分需无菌操作） 酶联免疫吸附试剂的包装、配液、分装、干燥；胶体金试剂、聚合酶链反应试剂（PCR）、纸片法试剂等体外免疫试剂 第15条 当存在交叉污染风险时，特别是生产过程中使用某些特定活生物体阶段，应根据产品特性和设备情况，采取相应的预防措施，如使用专用厂房和设备、阶段性生产方式、使用密闭系统等。 第16条 各种灭活疫苗（包括基因重组疫苗）、类毒素和细菌提取物等，灭活后可与其他无菌生物制品交替使用同一灌装间和灌装、冻干设施。但在一种制品分装结束后，必须进行有效的清洁和消毒。 第17条 卡介苗和结核菌素生产厂房必须与其它制品生产厂房严格分开，生产中涉及活有机体的生产设备应专用。 第18条 致病性芽胞菌操作直至灭活过程完成前应使用专用设施。炭疽杆菌、肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞杆菌制品须在相应专用设施内生产。 第19条 其他种类芽孢菌产品，如设备专用于生产孢子形成体，当加工处理一种制品时应集中生产。在某一设施或一套设施中分期轮换生产芽胞菌制品时，在规定时间内只能生产一种制品。 第20条 使用密闭系统生物发酵罐生产的制品可以在同一区域同时生产，如单克隆抗体和重组DNA制品。 第21条 无菌制剂生产加工区域应符合洁净度级别要求，并保持相对正压；操作有致病作用的微生物应在专门的区域内进行，并保持相对负压；采用无菌工艺处理病原体的负压区或生物安全柜，其周围环境应是相对正压的洁净区。 第22条 有菌（毒）操作区与无菌（毒）操作区应有各自独立的空气净化系统。来自病原体操作区的空气不得再循环，来自危险度为二类以上病原体的空气应通过除菌过滤器排放，滤器的性能应定期检查。 第23条 用于加工处理活生物体的生产操作区和设备应便于清洁和去污染（如可采用熏蒸消毒法）。清洁和去污染的有效性应经验证。 第24条 用于活生物体培养的设备，其设计应能防止培养物受到外源污染。 第25条 管道系统、阀门和呼吸过滤器应便于清洁和灭菌。应尽量采用在线清洁、在线灭菌系统。密闭容器（如发酵罐）的阀门应能用蒸汽灭菌。呼吸过滤器应为疏水性材质，且使用效期应经验证。 第26条 涉及菌毒种或产品直接暴露的隔离、封闭系统应定期证明其无泄漏风险。 第27条 生产过程中污染病原体的物品和设备均要与未用过的灭菌物品和设备分开，并有明显标志。 第28条 生产区内可存放少量生产过程中需要测量或称量的储备物（如缓冲液）。根据生产工艺要求，洁净室（区）内设置的称量室或备料室，空气洁净度等级应与生产要求一致，并应有捕尘和防止交叉污染的措施。 第29条 生产用气体（如氮气）均应进行除菌过滤后，方可进入洁净室（区）内。 第30条 洁净区内设置的冷库和恒温室，应采取必要、有效的隔离或防止污染的措施，避免对生产区造成污染。 第5章 动物房及相关事项 第31条 用于生物制品生产的动物房、质量检定动物房必须与制品生产区各自分开。动物房的设计、建造及动物饲养管理要求，应符合实验动物管理的相关规定。废物和死动物应予焚烧。 第32条 应对生产及检验用动物的健康状况进行监控并有相应详细记录，内容至少包括动物来源、动物繁殖和饲养条件、动物健康情况等。 第33条 生产和检定用动物应符合《中华人民共和国药典》的要求。 第34条 动物饲养房内工作人员应配备专用的服装、更衣及淋浴设施。 第6章 生产管理 原辅料 第35条 生物制品生产用物料须向合法和有质量保证的供应商采购，应对供应商进行评估并与之签订较固定供需合同，以确保其物料的质量和稳定性。 第36条 应明确规定原辅料的供货渠道、货源及适用范围。生产用的主要原辅料必须符合质量标准，并由质量管理部门检验合格放行后方可发放使用。 第37条 当原辅料的检验周期很长时，允许检验完成前投入使用，但只有全部检验结果符合标准时，才能放行相应的成品。 种子批和细胞库系统 第38条 生产和检定用细胞需建立完善的细胞库系统（原始细胞库、主代细胞库和工作细胞库）。细胞库系统应包括：细胞原始来源（核型分析、致瘤性）、群体倍增数、传代谱系、细胞是否为单一纯化细胞系、制备方法、最适保存条件等。细胞库系统的建立、维护和检定应符合《中华人民共和国药典》的要求。 第39条 生产和检定用菌毒种应建立完善的种子批系统（原始种子批、主代种子批和工作种子批）。种子批系统应有菌毒种原始来源、菌毒种特征鉴定、传代谱系、菌毒种是否为单一纯微生物、生产和培育特征、最适保存条件等完整资料。菌毒种种子批系统的建立、维护、保存和检定应符合《中华人民共和国药典》的要求。 第40条 应通过连续生产批次产品的一致性确认种子批和细胞库的适用性。种子批和细胞库建立、保存和使用的方式，应能最大限度降低污染或变异的风险。 第41条 种子批或细胞库与成品之间的传代数目（倍增次数、转代次数）应与已批准注册资料中的规定一致，不应随生产规模变化而改变。 第42条 应在适当受控环境下建立种子批和细胞库，以保护种子、细胞库和操作人员。在建立种子批和细胞库的过程中，不应在同一区域或由同一人同时处理其它活性或传染性物料（如病毒、细胞系或细胞株）。 第43条 只有经批准的人员才允许从事种子批和细胞库操作，且需在主管人员监督下进行。接触种子批和细胞库的人员应受控。 第44条 种子批和细胞库稳定性和复苏情况应有记录。储藏容器应密封，贴有明确的标签，并于适当温度下保存。库存台帐应妥善保存。冷藏库的温度应有连续记录，液氮储藏条件应有适当的监测。任何偏离储藏条件的偏差及纠正措施都应记录。 第45条 不同种子批或细胞库的储藏方式应能避免差错、混淆或交叉污染。生产用种子批和细胞库应在规定的储藏条件下分别存放于不同专库，只允许指定人员进入，以避免全部丢失的风险。 第46条 装有主代种子批、主代细胞库或工作种子批、工作细胞库的全部容器在储藏期间应同等处理。从种子批和细胞库中取出使用的任何容器，不得再返回库内储藏。 生产操作 第47条 应按照《中华人民共和国药典》中的“生物制品分批规程”对生物制品分批并编制生产批号。 第48条 生产用培养基不得含有可能引起人体不良反应的物质，应检查培养基灵敏度，证明其促进生长的特性。 第49条 向发酵罐或其它容器中加料或从中取样时，应检查并确保管路连接正确，并在严格控制的条件下进行，确保不发生污染和差错。 第50条 产品的离心和混合过程可能会产生悬浮微粒，应采取隔离措施，防止活性微生物的迁移。 第51条 培养基应尽可能在线灭菌。应尽可能使用可在线灭菌的过滤器，向发酵罐、反应罐中通气、添加培养基、酸或碱、消泡剂等成分。 第52条 应对任何病毒去除或灭活工序进行充分验证，并采取措施防止生产过程中已完成病毒去除或灭活处理的产品被再次污染。 第53条 使用二类以上病原体强污染性材料进行制品生产时，对其排出污物和可疑污染物品应有有效的原位消毒设施，单独灭菌或完全灭活后，方可移出工作区。 第54条 不同产品的纯化应使用专用的层析分离设备，并应在不同批次之间进行灭菌或消毒。不得将同一设备用于生产的不同阶段。应明确规定分离柱的合格标准、清洁或灭菌方法及使用寿命。 第55条 对用于实验取样、检测或日常监测（如空气采样器）的用具和设备，应制定严格的清洁和消毒程序避免引起交叉污染。有些用具或设备要根据生产的风险等级进行评估，必要时做到专物专区专用。 第7章 质量管理 第56条 对生物制品原辅料、原液、半成品及成品应严格按照《中华人民共和国药典》或国家药品监督管理部门批准的质量标准进行检定。 第57条 生物制品国家标准品应由国家药品检验机构统一制备、标化和分发。生产企业可根据国家标准品制备其工作标准品。 第58条 中间产品的检验应在适当的生产阶段完成，当检验周期较长时，允许先进行后续工艺生产，但结果合格后方可放行成品。 第59条 必要时，中间产品的留样数量应充足，并在适宜条件下贮存，以满足复试或对中间控制确认的需要。某些原辅料根据其自身特点（如用于配制培养基的组分）可不必留样。 第60条 应对生产过程中某些工艺（如发酵工艺）的相关参数进行连续监控，连续监控数据应纳入批记录。 第61条 应对采用连续培养工艺（如微载体培养）生产的制品制定特殊的质量控制要求。 第8章 术语 1、原料 指生物制品生产过程中使用的所有生物材料和化学材料，不包括辅料。 2、辅料 指生物制品在配制过程中所使用的辅助材料，如佐剂、稳定剂、赋形剂等。 附录4：血液制品 第1章 范围 第1条 本附录的规定适用于人血液制品的生产、质量控制、储存和运输。 第2条 血液制品的管理还应符合国务院《血液制品管理条例》的规定。 第3条 原料血浆的采集、检验、贮存和运输应符合卫生部《单采血浆站质量管理规范》和《中华人民共和国药典》中“血液制品原料血浆规程”的规定。 第4条 本附录中的血液制品特指各种人血浆蛋白制品。 第5条 本附录中的血液制品生产包括从原料血浆接收、入库储存、复检、血浆分离、血液制品制备、检定到成品入库的全过程。 第2章 原则 第6条 由于生产血液制品用的原料血浆可能含有经血液传播疾病的病原体（如HIV、HBV、HCV），为确保产品的安全性必须对原料血浆及其来源进行严格控制，必须对生产工序进行严格控制，特别是病毒的去除和灭活工序。 第3章 人员 第7条 企业法人代表和企业负责人应具有血液制品相关法规和专业的知识。 第8条 生产管理负责人应具有相应的专业知识（如细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、免疫学、生物化学、化学、医学、药剂学、药理学等），至少具有五年从事血液制品生产或质量管理的实践经验，并至少经过一年血液制品生产管理的实践培训。 第9条 质量管理负责人应具有相应的专业知识（如细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、免疫学、医学、药学、化学等），至少具有五年血液制品质量管理的实践经验，从事过血液制品定性、定量分析以及与血液制品质量保证相关的检验和检查工作，并至少经过一年血液制品质量管理的实践培训。 第10条 从事血液制品生产、质量检验及所有相关人员（包括清洁、维修人员）应接受生物安全防护的培训，特别是预防经血液传播疾病的知识培训。 第11条 从事血液制品生产、检验和其他相关人员应接种预防经血液传播疾病的疫苗（如乙型肝炎疫苗）。 第4章 厂房与设备 第12条 血液制品的生产厂房应为独立建筑物，不得与其他药品共用，并使用专用的生产设施和设备。 第13条 为防止经血液传播疾病病原体的污染，原料血浆、血液制品检验用实验室应符合国务院《病原微生物实验室生物安全管理条例》、国家标准《实验室生物安全通用要求》的规定。 第14条 原料血浆检验实验室应独立设置，具有独立的空气净化系统和专用检验设备，并应有原位灭活或消毒的设备。 第15条 血浆破袋、合并、分离区域应与后续生产区域严格分开，并有独立 的空气净化系统，生产设备应专用。 第16条 为尽可能减少用于分离的血浆受微生物污染或带入异物，原料血浆解冻、破袋、合并、分离、提取、分装前的巴氏灭活等工序应在D级区域内进行。 第17条 血液制品生产中，应有病毒的去除或灭活工序，应采取措施防止病毒去除或灭活前、后制品的交叉污染，病毒去除或灭活后的制品应使用专用和独立的生产区域、空调净化系统与设备。 第5章 原料血浆 第18条 企业对每批接收的原料血浆，应检查以下各项内容： · 来源与经质量管理部门批准的合法的单采血浆站一致； · 运输过程中的温度监控记录； · 血浆袋的包装； · 血浆袋上的标签内容； · 血浆的检测记录。 第19条 原料血浆投料生产前，企业应对每一人份血浆进行全面复检，并有复检记录。原料血浆的质量应符合《中华人民共和国药典》中《血液制品原料血浆规程》的要求。复检不合格的原料血浆应按规定销毁，不得用于投料生产。 第20条 每袋血浆上的标签应符合《中华人民共和国药典》中的《血液制品原料血浆规程》的要求，至少包括供血浆者姓名、卡号、血型、血浆编号、采血浆日期、血浆重量及单采血浆站名称。 第21条 应建立原料血浆检疫期，规定原料血浆自采集至投料生产的时限。检疫期应不少于90天，即将采集并检测合格的原料血浆放置90天后，经对供血浆者的血浆样本再次进行病毒检测并合格后，方可将90天前采集合格的原料血浆投入生产。如果对原料血浆进行病毒核酸PCR检测，其检疫期可由90天缩短至60天。 第22条 应对每批接收的原料血浆进行质量评价，确保至少符合下列要求： · 来源与经质量管理部门批准的合法的单采血浆站一致； · 运输过程中的温度监控符合规定要求； · 血浆袋的包装完整、密封； · 已按既定规程、质量标准和检验方法，采用合格的体外诊断试剂对每袋血浆进行复检； · 复检中出现的偏差，已有解释或说明，或已经过彻底调查、适当处理和审核，并有相关记录； · 已达到检疫期所要求的贮存时限； · 血浆袋破损或复检不合格的血浆已剔除并按规定处理。 第23条 企业应建立原料血浆的追溯系统，记录每份血浆的来源，确保可向前追溯至供血浆者、向后追溯至血液制品的使用单位。 原料血浆的追溯系统应可向前追溯到供血浆者最后一次采集的血浆呈阴性之前至少6个月内所采集的血浆。 追溯中应注意充分尊重供血浆者的隐私。 第24条 企业应建立与单采浆站交换信息的系统，确保在出现下述情况时可交换信息： · 发现供血浆者不符合相关的健康标准； · 以前病毒标记为阴性的供血浆者，在随后采集到的原料血浆中发现任何一个病毒标记为阳性； · 发现未按既定规程检测原料血浆中的特定病原体； · 供血浆者患有经血液传播的疾病（如感染HBV、HCV、HAV和其它非甲、非乙、非丙型肝炎病毒、HIV-1、HIV-2及目前所知的其他病原体）； · 供血浆者患有克-雅病或变异型新克-雅病（CJD或vCJD）。 企业应制订规程，明确规定发生以上情况时所采取的措施。 第25条 如出现24条中任何一种情况，应对使用相关原料血浆生产的血液制品批记录进行再评估。再评估应根据下列因素，如涉及的病原体、投料量、检疫期、制品特性和生产工艺，仔细考虑是否需要召回已发放批次的制品。 如发现已投料血浆中的某份血浆被HIV、HBV、HCV感染，应立即向当地药品监管部门通报，并提供处理意见，决定是否将已投料的血浆继续进行生产或从市场召回已生产的血液制品。 第26条 质量管理部门应定期对单采血浆站进行现场质量审计，至少每半年一次，并有质量审计报告。 第6章 生产和质量控制 第27条 原料血浆、血浆分离组分、中间产品、成品的储存，以及从单采血浆站到企业、或企业内不同生产场地之间、企业到销售商或用户的运输过程中，应检查和验证规定的储存温度。 第28条 用于特定病原体（如HIV-1、HIV-2、HBV、HCV）标记检查的体外诊断试剂应具有适当的灵敏度和特异性，经药品监督管理部门批准并经国家药品生物制品检定机构逐批检定合格，应视同原辅料进行验收入库、储存、发放和使用。检验方法应经过验证。 第29条 血浆破袋、合并后，应对均质的混合血浆（如冷沉淀物分离之后）取样、检验。经检验，下列特定疾病病原体标记应呈阴性： · HBsAg； · HIV-1和HIV-2抗体； · HCV抗体。 如检验结果呈阳性，则混合血浆不得继续用于生产，应予以销毁。采用阳性混合血浆生产的血液制品不得放行销售。 第30条 应根据已知的经血液传播疾病病原体和检测方法的有效性，考虑病毒或其它病原体的检测要求。 第31条 原料血浆解冻、破袋、化浆的操作人员应穿戴适当的防护服、面罩和手套。 第32条 应采用微生物限度检查的方法定期监控解冻、破袋、化浆的方法。 第33条 已经过病毒去除或灭活处理的产品或中间产品与尚未处理的产品应有明显区分和标识，并应采用适当的方法防止两者混淆。 第34条 对血液制品进行病毒去除或灭活的方法应经过验证。不得用生产设施和设备进行病毒去除或灭活方法的验证，以避免常规生产受到验证用病毒污染的风险。 第35条 血液制品的放行应符合《生物制品批签发管理办法》的要求。 第7章 留样 第36条 每批混合血浆的样品应在适当条件下至少储存至最长的成品有效期后一年。 第8章 不合格原料血浆、中间产品、成品的处理 第37条 应有安全、有效地处理不合格原料血浆、中间产品、成品的操作规程和相应处理记录。 第9章 术语 1、 单采血浆站 是指根据地区血源资源，按照有关标准和要求并经严格审批设立，采集供应血液制品生产用原料血浆的单位。 2、 原料血浆 是指由单采血浆站采集的专用于血液制品生产原料的血浆。 3、 供血浆者 是指提供血液制品生产用原料血浆的人员。 附录5：中药制剂 第1章 范围 第1条 本附录适用于中药材前处理、中药提取和中药制剂的生产、质量控制、储存和运输。 第2章 原则 第2条 中药制剂的质量与中药材的质量、中药材前处理和中药提取工艺密切相关，应对中药材的质量以及中药材前处理、中药提取工艺严格控制，防止在中药材前处理、中药提取和储存过程中的微生物污染和变质。 第3条 厂房应根据生产工艺要求采取密闭、通风、排风、除尘、除湿、空气净化等措施。 第4条 中药材来源应相对稳定。中药注射剂生产所用中药材的产地应与注册申报资料中的产地一致，并符合中药材GAP要求。 第5条 中药制剂质量标准在法定标准的基础上可适当增加新的检验项目，以确保产品质量的控制。 第3章 机构与人员 第6条 企业的质量管理部门应有专人负责中药材的质量管理。 第7条 专职负责中药材质量管理的人员应至少具备以下条件： 1） 具有中药学、生药学或相关专业大专以上学历，并至少有三年从事中药生产、质量管理的实际工作经验，或专职从事中药材鉴别工作八年以上的实际工作经验； 2） 具备鉴别中药材真伪优劣的能力； 3） 具备中药材质量控制的实际能力； 4） 根据所生产品种的需要，熟悉相关毒性中药材的管理与处理要求。 第8条 专职负责中药材质量管理的人员主要从事以下工作： 1） 中药材的取样； 2） 中药材的鉴别、质量评价，提出中药材是否放行的意见； 3） 培训中药材处理操作人员，包括毒性中药材处理操作人员； 4） 中药材标本的收集、制作和管理； 5） 监督投料。 第4章 厂房设施 第9条 中药材的取样、筛选、称重、粉碎、混合等易产生粉尘的操作，应采取有效措施以控制粉尘扩散，避免污染和交叉污染，如安装捕尘设备、排风设施或设置专用厂房（操作间）等。 第10条 中药材前处理的厂房内应设拣选工作台，工作台表面应平整、易清洁，不产生脱落物。 第11条 中药材的提取、浓缩等厂房应与其生产工艺要求相适应，有良好的排风、水蒸汽控制及防止污染和交叉污染等设施。 第12条 中药提取的收膏应有专用设施以防止污染，其收膏开口部位的环境控制应与其相应制剂的配制岗位的洁净度级别相适应。 第13条 中药提取后的废渣暂存、处理应有专用设施。 第14条 直接入药的中药材、浸膏的配料、粉碎、混合、过筛等操作，其洁净级别应与其相应制剂的配制岗位的洁净度级别相适应。 第15条 有无菌要求的中药制剂，其最后精制工序应至少在C级洁净区内完成。 第16条 非创伤面外用中药制剂及其他特殊的中药制剂可在非洁净厂房内生产，但必须进行有效的控制与管理。 第17条 中药标本室应与生产区分开。 第5章 物料 第18条 应按批号管理的方法，对每次所接收的中药材来货按产地、采收时间、采集部位、药材等级、药材外形（如全株或切断）、包装形式等分类，分别编制批号并管理。 第19条 应设置原药材库和净药材库分别储存各类中药材；易挥发、生虫、霉变、泛油的中药材应按阴凉条件储存；储存鲜活中药材应有低温或冷藏设施。 第20条 毒性药材和易串味的中药材应分别设置专库（柜）单独存放。 第21条 贮存的中药材应定期养护管理，仓库应保持空气流通，应配置相应的设施或采取安全有效的养护方法，防止昆虫、鸟类或啮齿类动物等进入，防止任何动物随中药材带入仓储区而造成污染和交叉污染。 第22条 仓库内应配备适当的设施，同时应采取有效措施，保证中药材、中药提取物和中药制剂的储存符合其湿度、温度或照度的特殊要求，并进行实时监控。 第23条 在运输过程中，应采取有效可靠的措施，防止中药材、中药提取物和中药制剂的质量改变。 第24条 购入的中药材、中药提取物的外包装上应标明品名、产地、采收（加工）时间、加工企业名称、规格、批号等，并有合格证。 第6章 文件管理 第25条 应制定能有效控制产品质量的生产工艺规程和其他标准文件： 1） 制订中药材养护 制度 关于办公室下班关闭电源制度矿山事故隐患举报和奖励制度制度下载人事管理制度doc盘点制度下载 ，并分类制订养护操作规程； 2） 制订每种中药材前处理、中药提取、中药制剂的生产工艺和工序操作规程，各关键工序的技术参数必须明确，如：标准投料量、提取、浓缩、精制、干燥、过筛、混和、储存等要求，并明确相应的储存条件及时限； 3） 根据中药材质量、投料量等因素，制订和执行每种中药提取物的收率限度； 4） 制订每种经过前处理后的中药材、中药提取物、中药制剂的质量标准和检验方法。必要时还应制定中药制剂中间产品的质量标准和检验方法。 第26条 应对从中药材的前处理到中药提取物整个生产过程中的生产管理、生产卫生管理以及质量管理情况进行记录。 1） 当几个批号的中药材混合投料时，应记录本次投料所用每批中药材的批号和数量。 2） 中药提取物生产各工序操作记录应包括提取、浓缩、收膏、精制（纯化）等： · 确认所投中药材品种、批号及投料量的记录； · 贵细药材、毒性药材应由专职负责中药材质量管理的人员监督投料，并记录； · 设备编号、相关溶媒、浸泡时间、升温时间、提取温度、提取时间、溶媒回收等记录； · 浓缩工艺、浓缩设备编号、浓缩温度、干燥时间、干燥浸膏提取量记录； · 精制工艺、设备型号、溶剂使用情况、中药提取物收率等记录。 · 其他工序的操作记录。 第7章 生产管理 第27条 中药材使用前须按规定进行拣选、整理、剪切、洗涤、浸润或其它炮制加工，未经处理的中药材不得直接用于提取加工。 第28条 鲜用中药材采摘后应在规定的时限内投料。 第29条 在生产过程中应采取以下措施防止微生物污染： · 中药材不得直接接触地面； · 应使用流动水洗涤拣选后的中药材，用过的水不得用于洗涤其他药材，不同的中药材不得同时在同一容器中洗涤； · 处理后的中药材不得露天干燥。 第30条 提取、浓缩设备宜密闭或加盖，使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染的措施。 第31条 毒性药材的操作应有防止污染和交叉污染的措施。 第32条 中药材洗涤、浸润、提取用工艺用水的质量标准不得低于饮用水标准，无菌中药制剂的提取用工艺用水应采用纯化水。 第33条 应有经批准的回收溶媒的方法，回收后溶媒的再使用不得对产品造成交叉污染，不得对产品的质量和安全性有不利影响。 第8章 质量管理 第34条 中药材的质量应符合国家药品标准及省（自治区、直辖市）炮制规范的标准，并在现有技术条件下，根据对中药制剂质量的影响程度，在相关的质量标准中增加必要的质量控制项目。如中药提取过程中使用有机溶剂的，应在中药提取物和中药制剂的质量标准中增加残留溶剂限度。 第35条 中药材的质量控制项目应至少包括： · 鉴别； · 中药材中所含有关成分的定性、定量指标； · 已粉碎生药的粒度检查； · 直接入药的中药材粉末还应包括入药前的微生物限度检查； · 外购的中药饮片应增加相应原药材的检验项目； · 其他必要的检验项目。 第36条 中药制剂成品的质量控制项目应包含以下各项： · 根据管理可能，进行有关成分的定性、定量试验； · 微生物试验； · 理化试验； · 其它必要的检验项目。 第37条 应对回收溶媒制订与其预定用途相适应的质量标准。 第38条 应建立企业生产所用中药材的标本，如原植（动、矿）物、中药材使用部位、处理后药材、经批准的替代品、伪品等标本。 第39条 对使用的每种中药材应根据其特性和储存条件制订储存期限，定期复检。 第40条 应根据中药的特性和包装容器，对中药材、中间产品进行稳定性考察以确定储存条件和储存期限等。 第41条 每批中药材应留样，留样量应至少能满足鉴别的需要，并保存至相应制剂有效期后一年。 第42条 保存各项为保证贮存的中药材质量的操作记录。 第9章 委托生产 第43条 中药材前处理的委托生产应注意以下事项： · 委托人应负责在委托前对中药材的来源和质量进行确认； · 制定委托生产产品质量交接的检验标准，委托人应进行检验； · 交接委托生产产品时，先查阅中药材检测报告书，确认中药材的质量。 第44条 中药提取的委托应注意以下事项，并在委托生产 协议 离婚协议模板下载合伙人协议 下载渠道分销协议免费下载敬业协议下载授课协议下载 中确认： 1） 所使用中药材的质量标准； 2） 中药提取物的质量标准； 3） 中药提取物的收率范围； 4） 中药提取物的包装容器、储存条件、储存期限； 5） 中药提取物的运输： · 中药提取物运输包装容器的材质、规格； · 防止运输中质量改变的措施。 6） 中药提取物交接的确认事项： · 每批提取物的交接记录； · 受托人应向委托人提供每批中药提取物的生产记录。 第10章 术语 原药材 指未经前处理加工或未经炮制的中药材。 1