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药剂学讲义yjx_jy0801.doc

药剂学讲义yjx_jy0801

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2018-09-05 0人阅读 举报 0 0 0 暂无简介

简介:本文档为《药剂学讲义yjx_jy0801doc》,可适用于医药卫生领域

执业药师资格考试辅导 药剂学                       第八章 注射剂与滴眼剂第一节 概 述  一、注射剂的分类和特点  注射剂:是指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液乳状液和混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的灭菌制剂。  (一)注射剂的分类  按分散系统分类分为四类注射剂类型溶剂适用范围例溶液型水、油非水溶剂稳定、溶解性好的药物氯化钠黄体酮右旋糖酐混悬型水、油难溶性药物醋酸可的松药物混悬剂乳剂型水(做外向)脂类或脂溶药物静脉脂肪乳剂无菌粉末水不稳定的各类药物蛋白、多肽类抗生素  (二)注射剂特点  药效迅速、剂量准确、作用可靠  适用于不宜口服的药物  适用于不能口服给药病人  可以产生局部作用  可以产生定向作用  不足之处:  使用不便  注射疼痛  安全性不及口服制剂  制造过程复杂。  二、注射剂的给药途径与质量要求  (一)给药途径  静脉注射(推注与滴注):推注时ml滴注数千ml非水溶液、混悬注射液不能静脉注射静脉注射不得添加抑菌剂。  椎管(脊椎腔)注射:与脊椎液等渗pH与脊椎液相当不得含微粒等异物注射不超过ml。  肌内注射:一次剂量一般为ml除了水溶液油溶液、混悬注射液、乳剂注射液均可刺激性大的注射液不适于肌注。  皮下注射:注射剂量一般为ml。  皮内注射:一次剂量在ml以下。  (二)质量要求  无菌:不得含有任何活的微生物  无热原:注射剂的重要指标用量大的静脉注射及脊椎腔用注射剂应进行热原检查应符合规定  可见异物(澄明度):在规定的条件下检查不得有肉眼可见的混浊或异物  安全性:不能引起对组织刺激或发生毒性的反应  渗透压:输液与血浆体液等渗或稍高脊椎腔注射液必须与血浆等渗其他注射剂适当放宽  pH:最好为约可允许值为~  稳定性  降压物质  澄清度  不溶性微粒  第二节 注射剂的溶剂与附加剂  一、注射用水  (一)纯化水、注射用水和灭菌注射用水  纯化水:原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的方法制得的供药用的水不含任何附加剂。不得用于注射剂的配制。  注射用水:纯化水经蒸馏所制得的水。也称无热原水。可用于注射剂的配制。  灭菌注射用水:注射用水经灭菌所制得的水是无热原、无菌的水。主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。  (二)质量要求  注射用水与一般蒸馏水的区别主要是无热原注射用水必须进行细菌内毒素(热原)和微生物限度的检查。  (三)原水处理  (四)蒸馏法制备注射用水:  蒸馏水器:  )塔式蒸馏水器(很难保证无热原目前不常用)  )多效蒸馏水器  )汽压式蒸馏水器。  注射用水的收集与保存:弃去部分初馏液检查合格后方可收集收集时应防止空气中灰尘及其他污染物的落入注射用水应在℃以上或灭菌后密封保存、℃以上保温循环存放。  注射用水的检查:生产过程中检查几个主要项目如氯化物、重金属、pH、铝盐。热原一般定期检查。具体参照年版药典。  二、注射用油  常用注射用油:大豆油、芝麻油、茶油等  年版中国药典收载了注射用大豆油的具体规定为:  碘值:控制不饱和脂肪酸含量  酸值:控制游离脂肪酸含量  皂化值:控制油中游离与结合脂肪酸含量。  参照年版药典关于注射用油的具体规定:碘值为皂化值为酸值不大于过氧化物应符合规定。  三、其他注射用溶剂  乙醇(可供肌内与静脉注射浓度不超过)  甘油(可供肌内与静脉注射浓度一般为~)  丙二醇(可供肌内与静脉注射常与水制成复合溶剂常用浓度为~)  聚乙二醇(PEG)(常作注射溶剂)  苯甲酸苄酯:脂溶性溶剂  二甲基乙酰胺(DMA):中性液体连续使用注意毒性。  四、附加剂  选择附加剂应注意的几个问题:  附加剂的溶解性能:如以水为溶剂的注射剂若需加入抑菌剂应选水溶性抑菌剂反之也如此。  抗氧剂应与注射剂介质的极性与pH相适应如:  亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠用于偏酸性液  亚硫酸钠、硫代硫酸钠用于偏碱性液  抗氧剂应与注射剂的介质的极性相适应即脂溶性与水溶性  抗氧惰性气体如N碱、酸溶液均可用  CO也适用偏酸溶液  附加剂的药用规格:如:聚山梨酯(吐温)仅可用于肌内注射而泊洛沙姆(F)、磷脂可用于静脉用注射剂(输液)。  抑菌剂的使用:只有在必要时才加入一般绝大多数注射剂不需要加抑菌剂大于ml的注射剂应慎重选择填加抑菌剂供静脉或椎管用注射剂一般不得加入抑菌剂。  注射用附加剂应符合药典或药政部门颁布的标准要求并有相应的质量标准。第三节 热 原  一、热原的概念  定义:是微生物的代谢产物是微生物产生的一种内毒素主要成分为:脂多糖分子量一般约为×。    二、热原性质  耐热性好:在℃~小时、℃分钟、℃分钟才能破坏  滤过性:不能被一般滤器除去可被活性炭等吸附剂吸附是目前药液除热原主要方法  水溶性:热原溶于水  不挥发性:热原溶于水但不挥发据此可采用蒸馏法制备无热原注射用水。热原易被水雾带入蒸馏水注意防止  其他:可被强酸碱强氧化剂破坏据此可采用酸碱处理旧输液瓶除掉热原。    三、污染热原的途径  溶剂带入:蒸馏器结构不合理操作不当注射用水贮存时间过长  原辅料带入:糖、蛋白质、抗生素类药品易被污染  容器、用具、管道和设备等带入:管理及操作不严格  制备过程中的污染:室内洁净度差操作时间过长  输液器带入:输液器具不合要求。    四、热原的除去方法  高温法:℃加热分钟以上可以破坏热原。  酸碱法:玻璃容器用重铬酸钾硫酸清洗液或稀氢氧化钠处理可破坏热原。  吸附法:活性炭对热原有较强的吸附作用同时兼有助滤与脱色作用。  超滤法:一般用~nm的超滤膜能除去热原  离子交换法:#弱碱性阴离子交换树脂﹪与#弱酸性阴离子交换树脂﹪成功地除去丙种球蛋白注射液中的热原。  凝胶滤过法:二乙氨基乙基葡聚糖凝胶和交联葡聚糖等可除去热原。  反渗透法:三醋酸纤维素膜可除去热原。  第四节 药物的溶解度与溶解速度  一、溶解度及其影响因素  溶解度定义及其表示方法  溶解度:是指在一定温度下一定量的溶剂中溶解药物的最大量。中国药典年版的提法:极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、及乎不溶或不溶。一般以一份溶质(g或ml)溶于若干毫升溶剂中表示。  影响因素  ()药物的极性:极性相似者相溶。  ()溶剂的极性(溶剂化与氢键缔合)  ()温度影响:温度对固体药物在溶剂中的溶解度影响很大溶解度与温度的关系可表示为:  lnX=ΔHfRT(TFT)  式中X为溶质的溶解度(摩尔分数)  T为溶解时的温度  ΔHf为摩尔溶解热  R为气体常数。  由公式可见药物的溶解度与温度成正比。但应注意溶解过程是吸热还是放热过程。当ΔHf>时溶解度随温度升高而增加ΔHf<时温度升高溶解度反而下降。一般来说药物的溶解度是一个吸热过程所以升高温度有利于增大药物的溶解度。  ()晶型:药物晶型不同,其物性不同如mp、bp、S等。稳定晶型表现为高的mp、bp而S(溶解度)小。亚稳晶型或无定型一般mp、bp低而S大,但亚稳晶型不稳定溶解同时加入抑晶剂。  ()粒子大小:药物微粉化(μm级)后可增加溶解度  ()加入第三种物质:增加溶解度原因:络合、复盐形成或改变溶剂极性。减小溶解度原因:同离子效应。    二、增加药物溶解度的方法  制成可溶性盐  如难溶性弱酸或碱制成盐可增加药物溶解度。  引入亲水基团  加助溶剂  助溶机理:药+助溶剂→复盐或络合物(溶解度大且不稳定)→释放药物。例如难溶于水的碘(l:)可用碘化钾作助溶剂与之形成络合物(IKI→KI)使碘在水中的浓度达咖啡因在水中的溶解度为:若用苯甲酸钠助溶形成分子复合物苯甲酸钠咖啡因溶解度增大到:。  常用的助溶剂:一类是无机化合物如碘化钾、氯化钠等一类是某些有机酸及其钠盐如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等。  使用混合溶剂:混合溶剂是指能与水以任意比例混合能与水分子形成氢键结合并能增加它们介电改常数、增加难溶性药物的溶解度的混合溶剂。混合溶剂在某一比例时药物的溶解度比在各单纯的溶剂中溶解度出现极大值这种现象称为潜溶这种溶剂称为潜溶剂。  常用于组成潜溶剂的有:乙醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇或与水等。  加入增溶剂  ()增溶:在水中加入表面活性剂可增加难溶性药物溶解度这种现象称为增溶加入的表面活性剂为增溶剂。  ()影响增溶因素  a增溶剂的种类:增溶剂种类或同系物的分子量不同影响增溶效果同系物的C链↑增溶量↑。  b药物的性质:分子量↑增溶量↓。  c增溶剂加入顺序  药  增溶剂→加水形成溶液易达到增溶平衡  药  水→药物溶液增溶剂 → 不易平衡  d增溶剂用量:比例不当“起浊”增溶剂的用量应通过实验来确定。    三、溶解速度及影响因素  溶解速度:单位时间内溶解溶质(药物)的量。  影响溶解速度因素  溶解过程符合Noyeswhitney方程:  dCdt=(DSh)(CsC)  D:扩散系数D=f(T)T↑D↑dCdt↑。  S:与溶液接触面积粒子r↓S↑dCdt↑。  h:扩散层厚度搅拌速度V拌↑h↓dCdt↑。  Cs:饱和层浓度(药物溶解度)。  C:扩散层浓度。第五节 滤 过  一、概述  滤过:系指将固液混合物通过多孔性介质使固体沉积或截留在多孔性介质上而使液体通过从而达到固液分离的操作过程称为滤过。    二、滤过机理与影响因素  滤过机理  ()介质滤过与滤器有关  ①表面(筛析)截留作用:  ②深层截流作用:沉积粒子形成架桥。  ()滤饼滤过:聚集在滤过介质上的固体粒子层起拦截作用。  滤过的影响因素  由Poiseuille公式:V=Pπγtηl可知:  ()操作压力越大滤速越快故常采用加压或减压滤过法  ()滤液粘度大则滤速慢故采用保温滤过。  ()滤材中毛细管半径越小滤过阻力越大常采用活性炭打底(滤饼)减少阻力。  ()滤速与滤层厚度成反比滤饼量越厚阻力越大。采用预滤过方式减少滤渣厚度  提高滤过效率使用助滤剂  常用的助滤剂有:纸浆、硅藻土、滑石粉、活性碳等。  助滤剂的加入方法:①先在滤材上铺上一层助滤剂然后开始过滤。②将助滤剂混入待滤液中。    三、滤过器  砂滤棒  ()硅藻土滤棒:质松适用于高粘液。  ()多孔素瓷棒:适于低粘液体。  砂滤棒易脱沙对药液吸附性强改变药液pH难清洗。  垂熔玻璃滤器  形状:漏斗、球、棒  型号:G~G孔径由大→小  用途:精滤或膜滤前预滤号多用于常压滤过号常用于减压或加压滤过号用于除菌过滤。  优缺点:化学性质稳定无脱落吸附药液量少不影响药液pH易清洗。  微孔滤膜滤器  优点:理化性质稳定耐热吸附性小不影响药液pH滤速快避免交插污染等。  缺点:易堵塞破碎等  ()微孔滤膜种类:  )醋酸纤维素膜:适用于无菌滤过、检验分析测定低分子量的醇类、水溶液、酒类、油类等。  )硝酸纤维素膜:适用于水溶液、酒类、油类等除去微粒和细菌。可在℃、分钟但不耐酸碱溶于有机溶剂。  )聚酰胺(尼龙):适用于滤过弱酸、稀酸、碱类和普通溶剂。  )醋酸纤维素和硝酸纤维素混合酯膜:与硝酸纤维素膜性质相同  )聚四氟乙烯膜:用于酸性、碱性溶液与有机液体的滤过可耐℃高温。  )耐有机溶剂的专用微孔膜:具有耐溶剂性也可用与酸性、碱性溶液及一般溶液的滤过。  )聚偏氟乙烯膜:(PVDF)滤过精度μm~μm具有耐氧化性和耐热性能适用pH值为~。  )其他微孔滤膜。  ()微孔滤膜滤过器:耐压、密封性好、耐受灭菌  ()滤膜在医药方面的应用  )滤除药液中的微粒作为终端滤器(孔径:~μm)。  )用于热敏性药物溶液的除菌(孔径:μm)。  )作为注射针头微孔滤膜滤过器。  板框压滤机:常用于滤过黏性、颗粒较大的浸出液。滤过面积大截留固体多经济耐用滤材可任意选择适于大生产。  压滤器使用方便操作简单。但面积小效率低。  第六节 注射剂的制备  工艺流程:原辅料的准备→配制→滤过→灌封→灭菌→检漏→质检→包装等  环境区域化分:洁净区与控制区。    一、注射剂的容器和处理方法  (一)注射剂容器的种类和式样  容器的材质:硬质中性玻璃与塑料容器。  式样与容积:有颈安瓿、粉末安瓿与曲颈安瓿安瓿多为无色琥珀色可滤除紫外线容积为、、、、ml。  (二)安瓿的质量要求与注射剂稳定性的关系  安瓿的质量与注射剂稳定性有关药液与玻璃表面长期接触过程中能相互影响使注射剂发生变质如:pH改变、出现沉淀与变色等。  玻璃安瓿:①应无色透明②具有低膨胀系数、具有耐热、耐洗涤性等③有足够的物理强度④化学性质稳定、不改变药液的pH、不易被注射液所溶蚀⑤熔点低易于熔封⑥不得有气泡、麻点和沙粒等。  (三)安瓿的检查  (四)安瓿的切割与圆口  (五)安瓿的洗涤  甩水洗涤法  加压喷射气水洗涤法  (六)安瓿的干燥与灭菌  干燥温度~℃  干热灭菌温度℃h辐射元件组成的远红外干燥装置温度可达℃~℃一般在℃下经分钟可达到灭菌目的。干热灭菌后在层流环境下保存存放时间不应超过小时。    二、注射液的配制与滤过  (一)注射液的配制  原辅料的质量要求与投料计算  ()注意原辅料的规格、批号及生产厂家  ()投料两人核对  配制用具的选择与处理  配制方法  ()稀配法(原料质量好):一次加溶剂至全量  ()浓配法(易产生澄明度问题的原料)  ()活性炭在酸性溶液中吸附作用较强在碱性溶液中出现“胶溶”现象  ()配制油溶性注射液注射用油应在℃℃温度下加热小时冷却后配制。  (二)注射液的滤过  滤器的选择:根据滤过目的选择适宜的滤器。  滤过装置:  ()高位静压滤过装置:较少使用。  ()减压滤过装置:适应于各种滤器操作不当易使滤层松动影响质量。  ()加压滤过装置:药厂生产多采用此方法。    三、注射液的灌封  (一)灌封与通气  岗位洁净度级别:灌封(灌注与封口)岗位环境应为百级净化  装量准确:装量应稍多于标示量(小针)输液检查装量  惰性气体:(氮气、二氧化碳气)净化后方可使用  注意灌封质量:应严密、颈端圆整光滑、无尖头、焦头与小泡。  (二)注射剂生产的联动化问题    四、注射剂的灭菌与检漏  (一)灭菌  根据具体产品的性质确定灭菌方法、温度与时间。也可几种方法联合使用。  在避菌条件较好的情况下一般ml的安瓿可用流通蒸汽℃、分种灭菌~ml℃、分种灭菌。凡是耐热产品可采用℃、分种灭菌。灭菌效果可用F控制  需灭菌的产品应在灌封后的h内灭菌  不耐热需要采用流通蒸气灭菌的产品尽最大限度避菌操作  (二)检漏    五、注射剂的印字与包装:注射剂的名称、规格与批号    六、注射剂的质量检查  (一)可见异物(澄明度)检查  检查要求:黑色和白色背景下检查无色样品检查的光照度为~Lx目视检查有色样品检查的光照度为~Lx混悬剂光照读为Lx目视检查。  (二)热原检查:家兔法(药典方法)与鲎试验法(内毒素法)  鲎试验法原理:利用鲎的变形细胞溶解物与内毒素间的凝集反应  凝固酶原经内毒素的激活成为具有活性的凝固酶具有活性的凝固酶使凝固蛋白原变为凝固蛋白而成为凝胶状。  试验方法:将一定量的鲎试剂(~ml)加入一定量的供试品(~ml)至洁净的无热原试管中于℃水浴培育分钟观察结果。  要求:应用已知浓度的标准内毒素分别用以注射用水和样品稀释并加入一定量的热原试剂作阳性对照同法测定。注射用水稀释者用于考察热原试剂的敏感性样品稀释者用于考察检品是否对鲎试验有干扰。另应有阴性对照。  结果判断:从水浴中轻取出试管缓缓倒置°o  管内凝胶不变形不从管壁滑脱者为阳性()  凝胶不能保持完整从管壁滑脱者为阴性()应有两管结果且相同  灵敏度与使用范围:灵敏度是家兔法的倍使用于不能用家兔法进行热原试验的品种。  (三)无菌检查  (四)不溶性微粒:显微镜记数法检查肉眼不可见的微粒。  为了保证检查的准确性所用溶剂使用前须经不大于μm的微孔滤膜滤过。  光阻法:  标示装量ml或ml以上的静脉注射剂除另有规定外每ml中含μm以上的微粒不得过粒含μm以上的微粒不得过粒  标示装量ml以下的静脉注射剂、静脉注射无菌粉末及注射用浓溶液除另有规定外每个供试品容器中含μm以上的微粒不得过粒含μm以上的微粒不得过粒  显微镜记数法:  标示装量ml或ml以上的静脉注射剂除另有规定外每ml中含μm以上的微粒不得过粒含μm以上的微粒不得过粒  标示装量ml以下的静脉注射剂、静脉注射无菌粉末及注射用浓溶液除另有规定外每个供试品容器中含μm以上的微粒不得过粒含μm以上的微粒不得过粒  (五)装量与装量差异(见指南页)  (四)降压物检查:以猫为实验动物  (五)其他检查:    七、注射剂的举例  例:维生素C注射剂  要求:  说明处方中各组分的作用  制备过程中是否通惰性气体为什么通入何种气体?为什么?  溶液的pH为何值时适宜?  该制剂应选择何种灭菌方式  是否可用硫代硫酸钠代替焦亚硫酸钠?为什么?第七节 注射剂的灭菌与无菌技术  一、概述  灭菌法:是指用热力或其他适宜方法将物质中的微生物杀灭或除去的方法。灭菌是生产灭菌制剂的重要过程之一。  灭菌标准:微生物包括细菌(致病与非致病菌)、真菌、病毒这些微生物无所不在且繁殖速度惊人。其中细菌的芽胞具有较强的抗热性不易杀死因此灭菌效果以杀死芽胞为灭菌标准。  注意区分灭菌、防腐、消毒、概念的区别。  ()灭菌:是制用物理或化学方法将所有致病或非致病的微生物以及细菌的芽孢全部杀灭。  ()防腐:是指用低温或化学药品防止和抑制微生物生长和繁殖。  ()消毒:是指用物理和化学的方法将病原微生物杀死。  灭菌方法可分为:  ()物理法  a干热灭菌法    c射线灭菌法  d滤过灭菌法  ()化学灭菌法(环境灭菌)  a化学气体灭菌法  b化学药剂灭菌法  ()无菌操作法  灭菌方法的选择:根据灭菌的要求及制剂的稳定性两个方面来选择。    二、物理灭菌法  (一)湿热灭菌法  本方法特点:由于蒸气潜热大穿透力强容易使蛋白质变性或凝固灭菌效率高。  热压灭菌法:是用大于常压的饱和水蒸汽加热杀灭微生物的方法是最可靠的灭菌方法。  ()常用的几个压力与温度及时间的对应关系  ℃~kpa~min  ℃~kpa~min  ℃~kpa~min  ()灭菌设备灭菌柜操作注意事项  A必须使用饱和蒸气  B必须将柜内空气排净  C压力回零后再开启柜门防止带压操作  D防止过早全部开启柜门造成骤然降温瓶子破裂  ()影响灭菌效果因素  A细菌的种类与数量  B药物性质与灭菌时间  C蒸气的性质  D介质的性质  流通蒸气灭菌法:指在常压下℃流通蒸汽加热杀灭微生物的方法。杀灭时间为:~min。  特点:  )适用于对热不稳定的药品  )不能杀灭所有细菌  )需加入抑菌剂或避菌操作、无菌操作  煮沸灭菌法:把灭菌物品放入沸水中加热灭菌的方法。灭菌时间为:~min。灭菌效果差。  低温间歇灭菌法:  作法:  a温度~℃ hr 灭菌  b室温或℃下放置hr再进行上述条件下的灭菌  c反复操作~次  (二)干热灭菌法  干热灭菌法分为:火焰灭菌法、干热空气灭菌法※  细菌对热敏感性:杀灭繁殖型细菌需℃、干热hr杀死芽胞菌:按药典规定:℃~℃需hr以上、℃~℃需hr以上、℃需min。  热原:需经℃min、℃以上min才能破坏、破坏大肠杆菌内毒素℃时F值为分。  方法适用性:适用于耐高温的玻璃、金属器皿以及不允许湿气穿透的油脂类、耐高温的固体粉末药物。  存在问题:穿透力差温度不均匀橡胶及塑料不适用。  (三)射线灭菌法  包括辐射灭菌法、紫外线灭菌法和微波灭菌法  辐射灭菌法如Co 或Cs γ射线杀菌  特点:不升高灭菌产品的温度穿透性强。  适用范围:  )不耐热但对光稳定的药品如:维生素、抗生素、激素、重要制剂、医疗器械、高分子材料等。  )包装材料、器具、机械等  紫外线灭菌法  灭菌最强的波长:nm  适用范围:空气、表面即环境灭菌或器具灭菌  微波灭菌法  作用原理:利用微波产生的热杀灭微生物  (四)过滤除菌法  是一种机械除菌方法。适用于对热不稳定的药物。      三、F与F值  灭菌过程中存在的问题:  )灭菌温度测量的不是被灭菌物体内部的温度  )现行的菌检方法难以检出极微量微生物  因此对现行的灭菌方法进行可靠性验证F与F可作为法可靠性参数。  (一)D值与Z值  微生物致死时间曲线与D值  D定义:在一定温度下杀死被灭菌体系中的微生物所需的时间:D=t=k  D=f(x)(T、介质、菌的类别等)  Z值  Z值为灭菌温度系数系指某一微生物的D值下降一个对数单位所需升高温度的度数。也就是灭菌时间减到原来的所需升高温度的度数通常为℃。  Z值在一定的温度范围内(℃~℃)lgD与T之间呈线性关系即  Z=(T–T)(lgD–lgD)或DD=(T–T)Z  设:Z=℃T=℃T=℃则:DD=  即DD= 所以D=D  上式物理意义为:℃灭菌分钟与℃灭菌分钟的效果相同。  也即当Z=℃时温度每升高℃灭菌效率提高  (二)F值与F  F  F=Δt∑(T-T)Z  Δt:测量温度的间隔时间(一般为~分钟)  T:每个时间间隔灭菌温度(用热电偶插入灭菌溶液中测定)  T:参比温度(热压灭菌时为℃干热灭菌时为℃)  F值定义:为干热灭菌过程的可靠性参数。即F为一定温度(T)、Z值为℃所产生的灭菌效果与℃灭菌效果相同时所相当的时间。  F值  F=Δt∑(TT)Z  F:为热压灭菌过程的可靠性参数。F为一定温度(T)、Z值为℃所产生的灭菌效果与℃灭菌效果相同时所相当的时间。即把所有温度下的灭菌效果都转化成℃下灭菌的等效值。因此F为标准灭菌时间(分钟)F仅限于热压灭菌。  F具有时间物理量的量纲并不是真正意义上的时间。  影响F因素  ()容器大小、形状、热穿透系数  ()灭菌产品溶液的黏度、容器填充量  ()药品的染菌程度与产品排列方式  生物F  生物F值等于D值与微生物数量的对数降低值的乘积。说明微生物的F由D和微生物的初始数及残留数所决定。  由F=D(lgN–lgNt)可知:①N↑F↑即灭菌t↑所以应尽量避菌操作②应考虑安全因素一般增加。  例:F=(lg-lg)=分    四、化学灭菌法  化学灭菌法是指用化学药品直接作用于微生物而将其杀死的方法。化学杀菌剂不能杀死细菌芽胞仅对繁殖体有效。因此化学杀菌的目的在于减少微生物数目以控制无菌状态至一定水平。  气体杀菌法:环氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油与过氧乙酸的蒸气。  药液法:苯扎溴铵、酚或煤酚皂溶液、的乙醇等。    五、无菌操作法和无菌检查方法  是把整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。无菌操作所用的一切用具、材料及环境均按前述的灭菌法灭菌,操作须在无菌操作室或无菌柜内进行。  灭菌操作室的灭菌:  无菌操作:安瓿℃~℃~小时干热灭菌橡皮塞℃小时热压灭菌等。    六、无菌检查法第八节 输 液  一、概述  输液定义:指由静脉滴注输入体内的大剂量注射剂。  输液的分类:电解质输液、营养输液与胶体输液。  质量要求:基本上同注射剂但更为严格注意以下几点:  除无菌外必须无热原  pH值尽量与血液pH值一致或在~范围内  渗透压与血浆或体液等渗或稍高渗不能用低渗液静滴  不得添加抑菌剂  可见异物应符合要求。    二、输液的一般生产工艺及质量检查  (一)输液车间的要求(净化要求)  一般洗涤、配液罐封、室内洁净度为级温度为℃~℃相对湿度为~室内正压﹥Pa。  洗瓶机、传送机、罐封机、盖膜、盖胶塞等关键部分采用局部层流净化。洁净度要求级或级。  (二)输液瓶的质量要求和清洁处理  输液瓶的质量要求  ()光滑圆整、大小合适、瓶口内径必须符合要求  ()输液瓶应采用硬质中性玻璃理化性质稳定符合国家标准  ()塑料输液瓶应耐水、耐腐蚀无毒、质轻、耐热性好、机械强度高、化学稳定性好、可热压灭菌。  输液瓶的清洁处理  通常有直接水洗、酸洗、碱洗等方法一般认为用重铬酸钾清洁液洗涤效果较好。  胶塞与隔膜的质量要求与清洁处理  ()胶塞的质量要求:①富于弹性与柔软性②针头刺入与拔出后应立即闭合③具有耐溶性不增加药液的杂质④可耐受高温灭菌⑤有高度化学稳定性⑥对药液中药物或附加剂的吸附作用达最低程度⑦无毒性无溶血作用。  ()涤纶膜的特点:①对电解质无通透性理化性质稳定用稀酸或水洗无脱落物②耐热性好并有一定的机械强度灭菌后不易破碎。  ()涤纶膜的处理:逐张分散用药用乙醇浸泡或放入蒸馏水中于℃~或煮沸分钟。再用滤清的注射用水动态飘洗备用。  (三)输液的配制  注射用水必须新鲜、无热原pH、铝盐符合要求  原料应选用优质的注射用原料  输液可采用~针用活性炭吸附热原、色素及其他杂质并有助滤作用。  (四)输液的滤过  滤过装置与注剂基本相同。精滤目前多采用微孔滤膜。  (五)输液的灌封  由药液灌注、加膜、盖橡胶塞和轧铝盖四步组成严格控制室内洁净度等。  (六)输液的灭菌  及时灭菌:一般从配制药液至灭菌在h内完成  瓶体积~ml灭菌时需预热~分钟  灭菌温度℃时间min塑料袋灭菌温度℃时间min  F大于分常用分钟。  (七)输液的质量检查  可见异物  不溶性微粒检查  热原、无菌检查  酸碱度、渗透压及含量测定  (八)输液的包装    三、输液存在的问题及解决方法  (一)染菌  (二)热原反应  (三)可见异物(澄明度)与微粒的问题  异物与微粒的危害  微粒产生的原因及解决方办法  ()空气洁净度差  ()工艺操作中的问题  ()胶塞与输液容器质量不好在贮存期间污染药液  ()原辅料质量的原因。    四、输液举例  例:葡萄糖注射液  、葡萄糖注射液的处方解析  配制方法  pH值  除热原的方法  灭菌温度与时间    五、营养输液  (一)复方氨基酸注射液  (二)静脉脂肪乳剂  质量要求  ①微粒直径<μm微粒大小均匀不得有大于μm的微粒②成品耐受高压灭菌在贮存期内乳剂稳定成分不变③无副作用无抗原性无降压作用与溶血作用。  原料和乳化剂的选择  脂肪油:大豆油、麻油、红花油、棉籽油等应符合药典要求。  乳化剂:常用的有卵磷脂、豆磷脂及普朗尼克等  处方及制法  (三)维生素与微量元素    六、血浆代用液  (一)右旋糖酐  (二)羟乙基淀粉注射液  第九节 注射用无菌粉  一、概述  注射用无菌粉末简称粉针凡是在水中不稳定的药物对湿热十分敏感的抗生素类、一些医用酶制剂及血浆等生物制剂均需制成注射用无菌粉末才能保证药物的稳定性临用前以灭菌注射用水或其他溶剂溶解后注射。  注射用无菌粉末的制备方法可分两种一种是将原料精制成无菌粉末另一种是将药物制成水溶液再进行无菌分装然后进行冷冻干燥在无菌条件下制成注射用粉末即冻干制品。    二、注射用冷冻干燥制品  冷冻干燥是将含需要干燥的药物溶液预先冻结成固体然后在低温低压条件下从冻结状态下不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。  该方法的优点是:①不耐热药物可避免因高热而分解变质②所得产品质地疏松加水后迅速溶解恢复药液原有的特性③含水量低一般在~范围内同时由于干燥在真空中进行故不易氧化有利于产品的长期保存④产品中微粒比用其他方法生产少⑤产品剂量准确外观优良。  (一)冷冻原理与设备  冷冻干燥原理:可用水的三相(气、固、液)图加以说明。参见图~图中OA、OB、OC线分别为固液、液气和固气共存线O点为气、液、固三相共存点该点所对应的温度为℃压力为Pa(mmHg)。在冷冻干燥操作过程中只要控制压力低于Pa固态的水就可以直接升华为水蒸气。升高温度(在共熔点以下)降低压力可使固气平衡向生成水蒸气的方向移动这就是冷冻干燥原理。  冷冻干燥机 冷冻干燥过程通过冷冻干燥机来完成。  (二)冷冻干燥制品的制备工艺  测定产品低共熔点  冷冻干燥工艺过程  ()预冻(一般低于共熔点温度℃~℃)  ()升华干燥(视产品情况可分为一次升华干燥与多次升华干燥)  ()再干燥(除去残余水分一般在~℃)。  (三)冷冻干燥过程中常出现的异常现象及处理方法  含水量偏高  主要原因:液层过厚超过mm~mm干燥过程中热量供给不足是蒸发量减少真空度不够冷凝器温度偏高等。  解决方法:可采用旋转冷冻及及其他相应的方法解决。  喷瓶  主要原因:预冻温度过高产品冻结不实升华是供热过快局部过热部分制品熔化成液体在高真空条件下少量液体从已干燥的固体界面下喷出而形成喷瓶。  解决方法:控制预冻温度在共熔点以下℃~℃同时加热升华温度不要超过共熔点。  产品外形不饱满或萎缩成团粒  主要原因:可能是冻干时开始形成的已干外壳结构致密升华的水蒸气穿过阻力大水蒸气在已干层停滞时间较长使部分药品逐渐潮解以致萎缩外形不饱满或成团粒。黏度较大的样品跟容易出现此类现象。  解决方法:加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂或采用反复预冷升华法改善结晶状态和制品的通气性使水分顺利逸出。  (一)冷冻干燥制品举例    三、注射用无菌分装产品  (一)注射用无菌粉末物理化学性质的测定  主要测定:  物料热稳定性的测定:测定目的是确定产品最后能否灭菌处理。如结晶青霉素。  临界相对湿度测定:测定目的是生产上分装室的相对湿度必须控制在分装产品的临界相对湿度以下以避免吸潮。  粉末的晶型检查:不同的晶型其流动性不同为解决分装装量问题。  粉末的松密度(比容)测定:分装易控制。  (二)生产工艺  原材料的准备:安瓿或小瓶的灭菌,净化空气下保护及存放时间(不超过小时)无菌原料采用灭菌结晶法、喷雾干燥法制备必要需进行粉碎、过筛。  分装:分装必须在高度洁净的无菌室中按无菌操作法进行。  灭菌与异物检查:耐热产品应进行补充灭菌不耐热产品必须严格无菌操作。异物检查一般在传送带上进行。  印字包装:抗生素车间必须专用防止交叉污染。  第十节 注射剂的设计  一、注射剂处方与工艺设前的基础工作  调研内容:  原料药物的分子结构、相对分子量、是否有结晶水、有无异构化、溶解度与溶解速度、化学稳定性。  分析方法、分解产物的分析方法。  体内吸收、分布、消除规律。    二、注射剂类型、注射途径与剂量的确定    三、处方与工艺的试验研究  溶解度的测定与增加溶解度方法  稳定性的考察与稳定化    四、注射剂的安全性和渗透压的调节  注射剂的安全性  安全性包括毒性、溶血性、过敏性与刺激性。刺激性、疼痛性产生的原因:  ()药物本身具有刺激性。  ()多数由于pH与渗透压不适引起使用低渗输液可造成溶血。  渗透压的调节  人体渗透压与的生理盐水及的葡萄糖溶液等渗的生理盐水叫做一个渗度浓度为氯化钠溶液为个渗度。渗透压的调节方法有:  ()冰点降低法:  血液与泪液的冰点为℃凡冰点为℃的药物溶液均为与血液等渗故可利用冰点降低法来调节药物溶液的等渗。计算公式:  W=(-a)b  W:每ml溶液中需要加入调渗剂的量  a:需调等渗的药物溶液的冰点降度数  a值由药物溶液冰点降低数(查表或给出)乘以药物溶液浓度得到如:盐酸普鲁卡因冰点降低数为浓度为时a=×=  b:的调渗剂的冰点降低数  例:配制ml的盐酸普鲁卡因溶液需要加入多少氯化钠使成等渗溶液。  解:盐酸普鲁卡因溶液浓度为时a=×=  的氯化钠调渗剂的冰点降低数b=  需要加入氯化钠的量W=()=  即ml需要加入g氯化钠,或以表示。  ()氯化钠等渗当量法  氯化钠等渗当量法:指与g药物呈等渗效应的氯化钠的量  X=V-E·W  X:配成体积为V的等渗溶液需加入氯化钠的量(g)  V:欲配药液体积(ml)  E:g药物的氯化钠等渗当量(查表或给出)  W:配制体积为V的药物溶液需加入药物的量  例:已知头孢噻吩钠的氯化钠等渗当量为欲配制头孢噻吩钠溶液ml需加入多少氯化钠使成等渗溶液。  解:V=mlE=W=E·W=×=  X=×–=g即需加入g氯化钠。  ()等渗溶液与等张溶液  等渗溶液是指溶液的渗透压与血浆的渗透压相等等渗是一个物理概念等张溶液是指与红细胞膜张力相等的溶液在等张溶液中不会发生溶血现象。等张是个生物学概念。  许多药物溶液的等渗浓度与等张浓度相等或相近但有些药物的溶液虽然与血浆等渗但不等张故仍有溶血现象。这类药物一般加入适量的氯化钠或葡萄糖后可避免溶血。  注射剂的无痛化  除调解适宜的渗透压外可加入止痛剂如:苯甲醇、利多卡因或的三氯叔丁醇。第十一节 滴眼剂  一、概述与质量要求  滴眼剂为直接用于眼部的外用液体制剂以水溶液为主包括少数水性混悬液。滴眼剂虽是外用剂型其质量要求与注射剂类似对pH值、渗透压、无菌、澄明度等都有一定要求。  pH值:pH值范围为:~。  渗透压:~氯化钠的渗透压调渗剂:氯化钠、硼酸、葡萄糖等  无菌:  ()眼部外伤用药(包括术后用药):应绝对无菌一般灭菌后立即使用单剂量包装不得加抑菌剂。 ()一般性眼病用药:无致病菌不得有绿脓杆菌、金黄葡萄球菌等为多剂量制剂用药过程易染菌需加入抑菌剂要在~小时内达到无菌。  可见异物(澄明度):稍低于注射剂要求在照度~lx下用眼检视溶液应澄明不得检出可见异物特别不得有玻璃屑。混悬剂在照度为lx下用眼检视不得检出色块、纤毛等可见异物。  黏度:合适的黏度应在cPa·s之间。  稳定性:同注射剂类似。  二、眼用药物的吸收途径与影响吸收的因素  (一)吸收途径  ①角膜→前房→虹膜  ②结合膜→巩膜  (二)影响吸收的因素  药物从眼睑缝隙的损失:  药物的外周血管消除:结膜内含有许多血管与淋巴管外来物引起刺激性时血管扩张药物在外周血管消除快并有可能引起全身的副作用。  pH与pKa:  ()能溶于水又能溶于油的药物易透过角膜。  ()生物碱类物在泪液pH的环境中其分子态与离子态共存因此易透过角膜  ()滴眼剂的pH值与药物的pKa会影响药物的吸收。  刺激性:刺激性大是血管与淋巴管扩张增加药物从外周血管的消除且由于泪液分泌↑药物流失量↑。  表面张力:降低滴眼剂的表面张力有利于药液与角膜的接触使药物入膜。  粘度:增加药液粘度(MC溶液的黏度cPa·s)延长滞留时间有利于吸收。  三、滴眼剂的处方设计与附加剂的选用  (一)pH值的调整:主要从刺激性、溶解度与稳定性考虑pH调节剂应尽量选用缓冲体系泪液pH为~  常用缓冲体系:  磷酸盐缓冲液:pH在~范围适用药物有阿托品、毛果芸香碱等。  硼酸盐缓冲液:pH在~可用于磺胺类药物。  pH调节剂具有一定的渗透压在调节渗透压时应考虑此因素。  (二)渗透压调节剂  常用调渗剂为氯化钠  (三)无菌度的保持  滴眼剂是多剂量制剂在使用过程中无法始终保持无菌因此选择适当、有效抑菌剂十分必要。  选择要点:  )作用迅速(在h内能将绿脓杆菌与金葡球菌杀死)无刺激、性质稳定。  )不与主药与辅料发生配伍禁忌。  )不同抑菌剂联合使用效果好。  常用抑菌剂  ()有机汞类()季铵盐类()醇类()酯类()酸类  (四)粘度调节剂  合适的粘度为~CPa·S(厘泊)常用MC、PVA、PVP调节。  (五)稳定剂、增溶剂、助溶剂等添加  (六)刺激性  新的滴眼剂必须进行此项试验。  四、滴眼剂的制备工艺  制备工艺:  药物性质稳定:配液→滤过→灭菌→分装(无菌环境)  药物性质不稳定:全部无菌操作  外伤性眼用制剂:按输液剂处理  (一)容器的处理  (二)药液的配滤与灌装  五、滴眼剂的包装  练习题  A型题  注射用水是(B)  A纯化水  B纯化水经蒸馏所得的水  C蒸馏水  D去离子水  E制药用水  【答疑编号】  注射用水和一般蒸馏水的检查项目的主要区别是(B)  A氯化物  B热原  C酸碱度  D重金属  E硫酸盐  【答疑编号】  下列对热原性质的正确描述是(A)  A耐热性  B不溶于水  C挥发性  D不能被吸附  E耐强酸、强碱、强氧化剂  【答疑编号】  乙酰水杨酸制成钙盐增大药物的溶解度是利用的哪种增加药物溶解度的方法(A)  A制成可溶性盐  B引入亲水基团  C加入助溶剂  D使用潜溶剂  E加入增溶剂  【答疑编号】  苯甲酸钠的加入可使咖啡因的溶解度增大苯甲酸钠的作用是(C)  A絮凝剂  B亲水基团  C助溶剂  D潜溶剂  E增溶剂  【答疑编号】  用于描述影响滤过影响因素的方程是(A)  APoiseuille方程  BNoyesWhitney方程  CMichaelisMenten方程  DFick第一定律  EHiguchi方程  【答疑编号】  注射用油的灭菌方法是(B)  A干热灭菌℃  B干热灭菌℃  C湿热灭菌℃  D湿热灭菌℃  E流通蒸气灭菌  【答疑编号】  处方:维生素Cg      碳酸氢钠g      亚硫酸氢钠g      依地酸二钠g      注射用水加至ml  下列有关维生素C注射液的叙述正确的是(A)  A维生素C为烯二醇结构的药物易氧化  B碳酸氢钠用于调节等渗  C亚硫酸氢钠用于调节pH  D依地酸二钠为抗氧剂  E采用°C、min热压灭菌  【答疑编号】  关于灭菌法的叙述错误的是(D)  A灭菌法是指杀死或除去所有微生物的方法  B微生物包括细菌、真菌、病毒等  C在药剂学中选择灭菌法与微生物学上不完全相同  D灭菌效果应以杀死细菌繁殖体为准  E热压灭菌法在制剂生产中应用最广泛  【答疑编号】  作为热压灭菌法灭菌可靠性的控制标准是(D)  AD值  BZ值  CF值  DF值  ENt值  【答疑编号】  注射用无菌粉末物理化学性质的测定项目不包括(C)  A物料热稳定性的测定  B临界相对湿度的测定  C流变学的测定  D粉末晶型的检查  E松密度的测定  【答疑编号】  与血浆等渗的氯化钠溶液的冰点下降度数为(D)  A  B  C  D  E  【答疑编号】  有关滴眼剂错误的叙述是(C)  A滴眼剂是直接用于眼部的外用液体制剂  B正常眼可耐受的pH值为~  C滴眼剂的无菌度要求与注射剂相同  D滴人眼中的药物首先进入角膜内通过角膜至前房再进入虹膜  E滴眼剂有黏度的要求  【答疑编号】  B型题  ~(BCD)  AG垂熔玻璃滤器  BG垂熔玻璃滤器  C砂滤棒  Dμm的微孔滤膜  E板框式压滤机  注射剂的除菌滤过  【答疑编号】  粗滤  【答疑编号】  精滤  【答疑编号】  ~(DABC)  A干热空气灭菌  B流通蒸汽灭菌  C热压灭菌  D紫外线灭菌  E滤过除菌  无菌室的空气  【答疑编号】  注射用植物油  【答疑编号】  维生素C注射剂  【答疑编号】  生理盐水  【答疑编号】  X型题  关于注射用水的收集与保存正确的叙述是(ABC)  A接收蒸馏水时初馏液应弃去  B注射用水应在°C以上或灭菌后密封保存  C注射用水在制备小时内使用  D注射用水在制备小时内使用  E注射用水是无菌的水可长期保存  【答疑编号】  注射用油的质量检查项目有(ABCDE)  A酸值  B碘值  C皂化值  D过氧化物  E味道  【答疑编号】  可作注射剂溶媒的(ABCD)  A注射用水  B注射用油  C乙醇  D甘油  E二甲基亚砜  【答疑编号】  污染热原的途径包括(ABCD)  A溶剂  B原料  C容器及用具  D制备过程  E灭菌过程  【答疑编号】  影响药物溶解度的因素有(ABCE)  A药物的极性  B溶剂的极性  C温度  D药物的色泽  E药物的晶型  【答疑编号】  营养输液包括(BCDE)  A右旋糖酐输液  B糖类输液  C氨基酸输液  D脂肪乳剂输液  E维生素输液  【答疑编号】  关于安瓿的干燥和灭菌正确的说法有(ABDE)  A安瓿干燥条件为℃~℃  B盛装无菌操作的安瓿用前须干燥并灭菌  C盛装低温灭菌的安瓿用前须干燥无须灭菌  D大量生产多采用隧道式烘箱干燥隧道内平均温度℃  E采用远红外干燥装置、经分钟能达到安瓿灭菌的目的  【答疑编号】  葡萄糖注射液常出现澄明度不合格问题解决措施有:(ABDE)  A滤过、灌装、封口在级洁净度下进行  B浓配先配成的浓溶液  C加适量氢氧化钠调pH  D加针用活性炭吸附色素和杂质  E煮沸分钟趁热滤过脱炭  【答疑编号】  冷冻干燥的特点是:(ACDE)  A可避免药物因高热而分解变质  B可随意选择溶剂以制备某种特殊的晶型  C含水量低  D产品剂量准确外观优良  E所得产品质地疏松加水后迅速溶解恢复药液原有特性  【答疑编号】  新产品冷冻干燥的工艺过程包括(ABCD)  A测定产品低共熔点  B预冻  C升华干燥  D再干燥  E再灭菌  【答疑编号】      第页

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