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首页 硫酸头孢匹罗申报资料第二部分:药学研究资料硫酸头孢匹罗申报资料10号

硫酸头孢匹罗申报资料第二部分:药学研究资料硫酸头孢匹罗申报资料10号.doc

硫酸头孢匹罗申报资料第二部分:药学研究资料硫酸头孢匹罗申报资料…

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2018-09-09 0人阅读 举报 0 0 0 暂无简介

简介:本文档为《硫酸头孢匹罗申报资料第二部分:药学研究资料硫酸头孢匹罗申报资料10号doc》,可适用于医药卫生领域

化学药品类硫酸头孢匹罗申报资料号化学药品类第二部分药学研究资料资料编号硫酸头孢匹罗质量研究工作的试验资料及文献资料研究机构:**********药业股份有限公司研究机构地址:研究机构电话:试验负责人:试验参加者:试验日期:年月~年月原始资料保存处:联系人:联系人电话:药品注册申请人名称:**********药业股份有限公司硫酸头孢匹罗质量研究工作的试验资料及文献资料理化性质化学结构及名称正式品名:硫酸头孢匹罗化学名:(R,R)(Z)(氨基噻唑基)甲氧亚氨基乙酰氨基(,二氢H环戊基b吡啶鎓基甲基)氧代硫杂氮杂二环辛烯羧基单硫酸盐结构式(硫酸头孢匹罗):其结构式为:分子式:CHNOS·HSO分子量:性状检验本品三批及精制对照品结果见表。表三批样品及精制品的性状测定结果批号外观白色结晶性粉末无臭味苦白色结晶性粉末无臭味苦白色结晶性粉末无臭味苦精制对照品白色结晶性粉末无臭味苦由检验结果可知本品为白色结晶性粉末无臭味苦。引湿性试验试验方法:取一定量的供试品精密称定放入已精密称重的(m)称量瓶(外径为mm高为mm)中精密称重(m)将称量瓶敞口置于适宜的人工气候箱(设定温度为℃相对湿度为)内放置小时再盖好称量瓶盖子精密称重(m)mm增重百分比=xmm判断标准极具引湿性:吸湿增重≥有引湿性:吸湿增重小于且不小于略有引湿性:吸湿增重小于且不小于潮解:吸收足量水分形成液体实验结果:人工气候箱:HPGH。设定温度为℃相对湿度为取样品按上述方法进行引湿试验结果见表。表引湿性测定结果批号吸湿增重比旋度(°)略有引湿性略有引湿性略有引湿性精制对照品略有引湿性由试验结果可知本品略有引湿性。溶解度将本品精制品研细取细粉数份精密称定分置瓶中加入一定量的溶剂每隔分钟振摇秒观察分钟内溶解情况看不到溶质颗粒即认为已完全溶解结果见表。表硫酸头孢匹罗溶解度测定结果溶剂称样量(mg)溶剂量(ml)溶解情况结论DMSO不全溶易溶溶解水不全溶溶解溶解甲醇不全溶微溶溶解乙醇不全溶几乎不溶丙酮不全溶几乎不溶molL盐酸溶液不全溶易溶溶解molL氢氧化钠溶液不全溶易溶溶解结果表明:本品在DMSO(二甲基亚砜)、molL盐酸溶液、molL氢氧化钠溶液中易溶在水中溶解微溶于甲醇几乎不溶于乙醇、丙酮。吸收系数因本品在molL盐酸中溶解而且本品的molL盐酸溶液在nm的波长处有最大吸收(光谱图见附图)故测定了本品的molL盐酸溶液在nm处的吸光系数。仪器校正、吸收池配对、溶剂检查按中国药典年版二部附录IVA要求我们进行吸光系数测定时进行了仪器校验、吸收池配对、溶剂检查结果见表表仪器校验、吸收池配对、溶剂检查测定结果仪器型号仪器校正结果狭缝选择(nm)吸收池配对溶剂检查(波长范围在nm)波长准确度波长重复性GD符合规定符合规定最大吸收为(应不得过)UV符合规定符合规定最大吸收为(应不得过)UV符合规定符合规定最大吸收为(应不得过)V符合规定符合规定最大吸收为(应不得过)UV符合规定符合规定最大吸收为(应不得过)表检查测定结果显示台仪器经仪器校验、吸收池配对、溶剂检查均符合测定要求狭缝选择为nm。吸光系数测定取本品对照品两份分别精密称定用molL盐酸溶液稀释至ml约含ug和ug(按无水物计算)的溶液。照分光光度法(中国药典年版二部附录IVA)用台不同型号的紫外分光光度计在nm的波长处分别测定其吸收度计算吸光系数结果见表。硫酸头孢匹罗在±nm波长处有最大吸收根据样品浓度和吸收值计算Eeqo(sup(),sdo(cm))值结果见表。表吸光系数测定结果仪器型号室温λ(nm)C=ugmlC=ugmlC=ugmlC=ugmlGD℃AAAAEEEEUV℃AAAAEEEEUV℃AAAAEEEEV℃AAAAEEEEUV℃AAAAEEEEEeqo(sup(),sdo(cm))::RSD:(n=)比旋度仪器型号:WZZA方法:取本品精制品及三批样品g精密称定置ml的量瓶中加乙腈ml然后加水至刻度照《中国药典》年版二部附录VIE比旋度测定法测定结果见表。表比旋度测定结果批号精制对照品比旋度-°-°-°-°实验结果表明:批样品及精制品均符合硫酸头孢匹罗质量标准中比旋度的规定。熔点()中国药典版附录ⅥC熔点测定法:仪器:YRT型熔点仪(天津大学精密仪器厂)升温速度℃min样品未经干燥在℃插入测定在测定过程中样品受热分解逐渐变色因此无明显的分解点。样品未经干燥在℃插入测定在℃分解。()热分析(TGADSC)测试单位:中国科学院化学研究所工程塑料国家重点实验室仪器型号:PEDSCTGA吹扫气:氮气升温速率:TGA:℃minDSC:℃min温度范围:TGA:℃DSC:℃TGA:TGA图谱见附图升温后样品约在℃范围内开始逐渐失重样品逐渐分解℃以后失重加剧直到℃还没有分解完全。DSC(差热分析):DSC图谱见附图样品在℃左右有一吸热峰对应于TGA中化合物分解加剧的温度与熔点测定结果相符。由于头孢类产品具有受热分解的特性我们在质量标准中未规定熔点的测定。鉴别高效液相色谱法含量测定项下记录的色谱图中供试品主峰的保留时间与对照品主峰的保留时间一致。试验结果:检验本品三批图见附图~。从色谱图中可见供试品主峰的保留时间与硫酸头孢匹罗对照品主峰的保留时间一致结果见表。表硫酸头孢匹罗保留时间测定结果批号精制对照品保留时间(分钟)红外光谱法按《中国药典》年版二部附录IVC方法测定供试品的红外光吸收图谱应与硫酸头孢匹罗对照品的图谱一致光谱图见附图~。化学鉴别法()取本品mg加水ml溶解加入盐酸羟胺(→)ml及氢氧化钠试液ml放置分钟后加入盐酸试液ml及三氯化铁试液滴溶液呈红褐色。()本品的水溶液显硫酸盐的鉴别反应(《中国药典》年版二部附录Ⅲ)。检查有关物质采用HPLC法测定本品中的有关物质。仪器系统岛津SCLAVP高效液相色谱仪DiamonsilTMC色谱柱(×mmμm)。试剂乙腈(色谱纯Merck)磷酸(分析纯天津市化学试剂三厂)三乙胺(分析纯天津市化学试剂三厂)磷酸二氢铵(分析纯北京化学试剂公司)色谱条件的确立流动相的选择根据硫酸头孢匹罗的结构特点分别以高效高纯硅胶及十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂磷酸二氢铵溶液-乙腈为流动相检测波长为nm优化条件(详见图~表)。由此可见以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂磷酸二氢铵溶液(molL用磷酸调节PH值为)-乙腈(:)为流动相保留时间适合峰型对称分离度好杂质得以充分分离可用于有关物质测定。表流动相选择测定结果图号流动相的选择结论色谱柱AA:水:乙腈=:其中含有molL磷酸二氢铵溶液三乙铵用磷酸调节PH值为Rt=min峰型好保留时间合适但与杂质分离不好。色谱柱AB:水:乙腈=:其中含有molL磷酸二氢铵溶液三乙铵用磷酸调节PH值为Rt=min峰型好保留时间合适但与杂质分离不好。色谱柱AC:水:乙腈=:其中含有molL磷酸二氢铵溶液三乙铵用磷酸调节PH值为Rt=min峰型好保留时间过长。色谱柱BD:水:乙腈=:其中含有molL磷酸二氢铵溶液三乙铵用磷酸调节PH值为Rt=min峰型好主峰出峰时间过长。色谱柱BE:水:乙腈=:其中含有molL磷酸二氢铵溶液用磷酸调节PH值为Rt=min峰型好分离好保留时间合适。柱:色谱柱A是指苯基(Alltima)柱(×mmμm)。色谱柱B是指DiamonsilTMC柱(×mmμm)。检测波长的选择本品在流动相中的UV图见图分别于nm、nm处有最大吸收故测定波长选用nm为检测波长。专属性实验()在上述色谱条件下合成本品的前步中间体头孢噻肟的色谱图见图保留时间分钟头孢匹罗氢碘酸盐的色谱图见图保留时间分钟硫酸头孢匹罗与头孢噻肟混合后色谱图见图保留时间分别为、分钟分离很好头孢噻肟经molL氢氧化钠分钟破坏后的色谱图见图降解产物的保留时间为分钟与硫酸头孢匹罗的碱降解实验结果相同(见图)。硫酸头孢匹罗粗品的色谱图见图主峰保留时间分钟有四个主要杂质、、、分钟最后一个杂质峰相对于主峰保留时间为左右主成分相对前后相邻杂质的分离度分别为、理论塔板数以硫酸头孢匹罗计为。()破坏性试验取本品适量制成mgml的溶液A分别取溶液A适量进行酸、碱、加热、光照、氧化破坏用上述色谱条件检查降解产物。强光破坏:取溶液A置于Lx的强光下照射小时。按供试品溶液测定方法测定图见附图。热破坏:取溶液Aml加ml流动相置于℃下加热破坏小时。按供试品溶液测定方法测定图见附图。酸破坏:取溶液Aml加入molL的盐酸溶液ml室温放置小时用氢氧化钠溶液中和后。按供试品溶液测定方法测定图见附图。碱破坏:取溶液Aml加入molL的氢氧化钠溶液ml室温放置分钟用盐酸溶液中和后。按供试品溶液测定方法测定图见附图。氧化破坏:取溶液Aml加入%过氧化氢浓溶液ml放置小时。按供试品溶液测定方法测定图见附图。测定结果表明本品在强光条件下未发生降解在热、酸、碱及氧化条件下有降解在此色谱条件下降解产物与与硫酸头孢匹罗分离最低检测限与定量限试验取空白基线一段测量其噪音峰高再将供试品溶液稀释成适当浓度量取μl进样使其主药峰高为噪音峰高的倍以其浓度作为其最低检出浓度并计算其最低检出量经检测其最低检出量为ng。色谱图见附图。再将供试品溶液稀释成适当浓度量取μl进样使主药峰高为噪音峰高的倍以其浓度作为定量限浓度并计算其定量限经检测其最低检出量为ng。色谱图见附图。效果较理想。有关物质测定(硫酸头孢匹罗样品主成分自身对照法)取本品约mg精密称定置ml量瓶中加流动相溶解并稀释到刻度摇匀作为供试品溶液精密量取供试品溶液ml置ml量瓶中加流动相稀释到刻度摇匀作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件量取对照溶液µl注入液相色谱仪调节仪器检测灵敏度使主成分的峰高约为记录仪满量程的%。再精密量取供试品溶液和对照溶液各μl分别注入色谱仪记录色谱图至保留时间的倍。供试品溶液的色谱图中杂质的峰面积之和不得大于硫酸头孢匹罗峰面积的倍()。测定结果见表色谱图见附图~空白流动相色谱图见附图。表三批样品有关物质测定结果批号杂质总和()酸度取本品加水制成每ml中约含mg的溶液按中国药典年版二部附录ⅥH方法测定其pH值。检查三批样品结果见表。表三批样品pH值测定结果批号酸度干燥失重取本品以五氧化二磷为干燥剂在℃减压干燥小时减失重量不得过(中国药典年版二部附录ⅧL)。检查三批样品结果见表。表三批样品干燥失重测定结果批号水分()结果表明三批样品干燥失重均符合硫酸头孢匹罗质量标准中规定。(<%)炽灼残渣此为原料药的常规考察项目按照《中国药典》年版二部附录ⅧN方法测定结果见表。表三批样品炽灼残渣测定结果批号炽灼残渣()结果表明三批样品炽灼残渣均<。重金属此为原料药的常规考察项目按照《中国药典》年版二部附录附录ⅧH第二法检查结果批样品含重金属均不过百万分之二十。溶液的澄清度与颜色取本品加水制成每ml中含mg的溶液溶液应澄清如显浑浊与号浊度标准液(中国药典年版二部附录IXB)比较如显色()与黄色标准液(中国药典年版二部附录ⅪA)比较()照分光光度法(中国药典年版二部附录ⅣA)在nm的波长处测定其吸收度检查三批样品结果见表。表溶液的澄清度与颜色测定结果批号澄清度澄清澄清澄清颜色浅于号浅于号浅于号A(nm)结果表明三批样品的溶液为澄清浊度皆小于号三批样品的溶液颜色皆小于黄色号。无菌、细菌内毒素及异常毒素异常毒素取本品加氯化钠注射液制成每ml中含mg的溶液照异常毒性检查法(中国药典年版二部附录ⅪC)检查按静脉注射法给药。检查三批样品结果小鼠均未死亡。结果见表。细菌内毒素参照日本药局收载的本品标准我们按内毒素限度Eumg进行了检查。取本品适量照细菌内毒素检查法(中国药典年版二部附录ⅪE)检查每mg含细菌内毒素不应高于EU。检查三批样品结果均阴性。结果见表。无菌取本品mg共份分别加ml无菌氯化钠溶液使溶解用薄膜过滤法处理后照无菌检查法(中国药典年版二部附录ⅪH)检查。检查三批样品结果均合格。检查结果见表。表异常毒性、内毒素和无菌测定结果批号无菌符合规定符合规定符合规定异常毒性符合规定符合规定符合规定内毒素干扰实验符合规定符合规定符合规定内毒素限度<EUml<EUml<EUml残留溶剂检测根据本品合成工艺本品可能存在的残留溶剂有乙醇、丙酮、二氯甲烷、甲苯。我们对残留溶剂进行测定。用气相色谱法按中国药典年版二部附录VE测定。仪器及色谱条件仪器:GCA气相色谱仪检测器FIDTL色谱工作站色谱柱:DM(m×mm×μm)柱温℃保持min后以℃min的速度升至℃保持min。汽化室温度℃检测器温度℃N为载气流速mlmin。进样量:μl在上述色谱条件下各组分可以得到较好的分离各组分保留时间及分离度见表系统适用性见附图。表各组分保留时间及分离度测定结果组分名称保留时间分离度乙醇丙酮二氯甲烷甲苯精密度实验分别取乙醇、丙酮、二氯甲烷、甲苯适量精密称定用NN二甲基甲酰胺制成每ml中都含ug的溶液作为对照液。精取µl注入色谱仪记录色谱图及各组分的面积计算方法的精密度。精密度测定结果见表。表精密度测定结果测定次数溶剂(保留时间)RSD(应不得大于)乙醇丙酮二氯甲烷甲苯上述结果显示我们所建立系统精密度较好。检测限在上述色谱条件下上述种溶剂的检测限见表表检测限测定结果溶剂乙醇丙酮二氯甲烷甲苯检测限(ppm)ppmppmppmppm线性与范围分别取乙醇、丙酮、二氯甲烷、甲苯适量精密称定分别用NN二甲基甲酰胺制成一定浓度的溶液每一浓度分别平行进样两次,以浓度(C)和平均峰面积(A)作直线回归四种溶剂的校正曲线如表所示。表四种溶剂的线性与范围及相关系数测定结果序号溶剂(保留时间)线性与范围及相关系数乙醇浓度(mgml)A=Cr=~mgml平均峰面积丙酮浓度(mgml)A=Cr=~mgml平均峰面积二氯甲烷浓度(mgmlA=Cr=~mgml平均峰面积甲苯浓度(mgmlA=Cr=~mgml平均峰面积回收率实验取本品适量分别加入乙醇、丙酮二氯甲烷甲苯适量作为回收率样品溶液取上述方法制备的对照液和回收率样品溶液各µl注入色谱仪记录色谱图计算回收率可接受的回收率应在测定结果见表。表回收率试验测定结果溶剂加入量(mg)测得量(mg)回收率()平均回收率()及RSD()乙醇RSD=丙酮RSD=二氯甲烷RSD=甲苯RSD=上述结果表明各组份的回收率均在之间故本法回收率较好。含量测定分别取乙醇、丙酮、二氯甲烷、甲苯适量精密称定用NN二甲基甲酰胺制成每ml中都含ug的溶液作为对照液。另取本品g精密称定用NN二甲基甲酰胺制成浓度为mgml的溶液精取µl注入色谱仪批样品的测定结果见表空白溶剂图见附图对照品色谱图见图样品图见~。表三批样品中残留溶媒测定结果批号溶剂ICH规定乙醇()未检出未检出未检出丙酮()二氯甲烷()未检出未检出未检出甲苯()未检出未检出未检出含量测定采用高效液相色谱法对硫酸头孢匹罗的含量测定进行了研究色谱条件同有关物质检查。仪器系统岛津SCLAVP高效液相色谱仪色谱条件的选择根据有关物质项下试验结果选择色谱条件如下:色谱柱:十八烷基键合硅胶柱(DiamonsilTMC色谱柱×mmμm)流动相:磷酸二氢铵溶液(molL用磷酸调节PH值为)-乙腈(:)该流动相条件下主成分峰与杂质峰分离良好理论板数按计算不得低于。流速:mlmin检测波长:nm。系统适用性实验()色谱柱的理论板数(n):照高效液相色谱法(中国药典年版二部附录VD)系统适用性方法操作量取硫酸头孢匹罗对照品溶液μl注入色谱仪记录色谱图见附图量取保留时间tR和Wh按下列公式计算:n=(tRWh)()分离度:R=(tRtR)(WW)()拖尾因子:T=Whd线性范围考察取硫酸头孢匹罗精制品约mg精密称定置ml容量瓶中加流动相溶解并稀释至刻度摇匀。精密量取、、、、、、ml分别置ml容量瓶中加流动相稀释至刻度摇匀。量取各溶液μl分别注入色谱仪记录色谱图量取峰面积由峰面积(A)对溶液浓度(C)线性回归得回归方程结果见表。表线性与范围及相关系数测定结果C(μgml)A回归方程A=CR=结果表明:在-μgml浓度间本法的线性良好。精密度、重现性及溶液稳定性实验精密度试验取本品对照品适量精密称定用流动相溶解并稀释制成每ml约含头孢匹罗μg的溶液摇匀作为供试溶液。每次进样μl重复次结果见表表精密度测定结果次数面积RSD()结果表明本法精密度良好。重现性考察取本品适量精密称定用流动相溶解并稀释制成每ml约含头孢匹罗μg的溶液摇匀作为供试溶液。每次进样μl重复次结果见表。表重现性考察测定结果次数含量RSD()=结果表明本法重现性良好。稳定性考察分别取硫酸头孢匹罗溶液于日内(、、、、、h)测定考察溶液的稳定性结果见表。表稳定性考察结果时间(h)主峰面积RSD()以上结果表明硫酸头孢匹罗溶液常温下不稳定室温放置小时溶液含量比较稳定。含量测定方法照高效液相色谱法(中国药典年版二部附录ⅤD)测定。取本品(约相当头孢匹罗)mg精密称定置ml量瓶中加流动相溶解并稀释到刻度摇匀精密量取ul注入液相色谱仪记录色谱图另取硫酸头孢匹罗对照品适量同法测定。按外标法以峰面积计算供试品中头孢匹罗的含量。结果见表色谱图见附图~表三批样品含量测定结果批号含量(以无水物计)附图附图、硫酸头孢匹罗的molL盐酸溶液的紫外光谱图附图、硫酸头孢匹罗的TGA图谱附图、硫酸头孢匹罗的DSC图谱附图、硫酸头孢匹罗精制对照品HPLC鉴别图谱附图、硫酸头孢匹罗批HPLC鉴别图谱附图、硫酸头孢匹罗批HPLC鉴别图谱附图、硫酸头孢匹罗批HPLC鉴别图谱附图、硫酸头孢匹罗精制对照品红外鉴别图谱附图、硫酸头孢匹罗批红外鉴别图谱附图、硫酸头孢匹罗批红外鉴别图谱附图、硫酸头孢匹罗批红外鉴别图谱附图、硫酸头孢匹罗流动相选择实验图谱A附图、硫酸头孢匹罗流动相选择实验图谱B附图、硫酸头孢匹罗流动相选择实验图谱C附图、硫酸头孢匹罗流动相选择实验图谱D附图、硫酸头孢匹罗流动相选择实验图谱E附图、硫酸头孢匹罗对照品于流动相中紫外吸收图谱附图、头孢噻肟的HPLC图谱附图、头孢匹罗氢碘酸盐的HPLC图谱附图、硫酸头孢匹罗与头孢噻肟混合物的HPLC图谱附图、头孢噻肟经molL氢氧化钠分钟破坏后的HPLC图谱附图硫酸头孢匹罗粗品的HPLC图谱附图、硫酸头孢匹罗光破坏样品HPLC图谱附图、硫酸头孢匹罗高温破坏样品HPLC图谱附图、硫酸头孢匹罗酸破坏样品HPLC图谱附图、硫酸头孢匹罗碱破坏样品HPLC图谱附图、硫酸头孢匹罗氧化破坏样品HPLC图谱附图、硫酸头孢匹罗最低检测限的HPLC图谱附图、硫酸头孢匹罗定量限的HPLC图谱附图、批硫酸头孢匹罗天有关物质测定HPLC图谱附图、批硫酸头孢匹罗天有关物质测定HPLC图谱附图、批硫酸头孢匹罗天有关物质测定HPLC图谱附图、空白流动相的HPLC图谱附图、硫酸头孢匹罗对照品溶液的有关物质测定HPLC图谱附图、硫酸头孢匹罗有机残留的系统适用性的GC图谱附图、硫酸头孢匹罗有机残留的空白溶剂的GC图谱附图、硫酸头孢匹罗有机残留的对照品的GC图谱附图、批硫酸头孢匹罗有机残留的GC图谱附图、批硫酸头孢匹罗有机残留的GC图谱附图、批硫酸头孢匹罗有机残留的GC图谱附图、批硫酸头孢匹罗天含量测定HPLC图谱附图、批硫酸头孢匹罗天含量测定HPLC图谱附图、批硫酸头孢匹罗天含量测定HPLC图谱

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