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第三十五章 肾上腺皮质激素类药.doc

第三十五章 肾上腺皮质激素类药

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2018-09-05 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《第三十五章 肾上腺皮质激素类药doc》,可适用于医药卫生领域

第三十五章肾上腺皮质激素类药基本要求重点难点讲授学时内容提要基本要求TOP掌握糖皮质激素的药理作用、临床应用、不良反应、应用注意事项及禁忌证。熟悉糖皮质激素抗炎作用的作用机制。了解盐皮质激素类药的药理作用促皮质素及皮质激素抑制药。重点难点TOP重点糖皮质激素的药理作用、临床应用、不良反应、应用注意事项及禁忌证。难点糖皮质激素的药理作用及作用机制。讲授学时TOP建议学时内容提要TOP肾上腺皮质激素按其生理作用可分为糖皮质激素(glucocorticoidsGCs)和盐皮质激素(mineralocorticoids)两大类。GCs在大剂量时所呈现的抗炎和免疫抑制效应是其发挥治疗作用的主要药理学基础而它对物质代谢的影响则是其不良反应和并发症的主要原因。应用GCs必须严格掌握适应证。此外若用于治疗感染性疾病必须与大剂量有效抗菌药物联合使用。(一)GCs的药理作用及其机制.对代谢的影响①蛋白质代谢:加速蛋白质分解代谢增高血清氨基酸和尿中氮的排泄量造成负氮平衡大剂量还能抑制蛋白质合成②糖代谢:减少葡萄糖的利用促进糖原异生增加肝、肌糖原含量升高血糖③脂质代谢:长期大剂量使用可促使皮下脂肪分解、重新分布形成向心性肥胖④核酸代谢:可诱导某种特殊的mRNA合成表达出抑制细胞膜转运功能的蛋白质从而使细胞合成代谢抑制分解代谢增强⑤水和电解质代谢:影响较弱但也有一定保钠排钾作用。.允许作用对有些组织细胞无直接效应但可给其他激素发挥作用创造有利条件称为允许作用(Permissiveaction)。.抗炎作用及机制在急性炎症初期抑制毛细血管通透性、白细胞浸润及吞噬反应减少各种炎性介质的释放从而减轻渗出及局部水肿在炎症后期抑制毛细血管和纤维母细胞的增生及胶原蛋白的合成防止粘连及瘢痕形成。抗炎机制:()基因效应:是GCs发挥作用的基本机制。热休克蛋白(heatshockproteinsHSP)可与GC受体(GR)结合使受体处于失活状态。一旦GC进入细胞与GR结合使GR构象发生改变则HSP与GRα分离且GR发生磷酸化转变为活性态。活化的GCGR复合物快速地转位进入细胞核在细胞核内与特异性DNA位点即靶基因的启动子(promoter)序列的GCs反应元件(GRE)或负性GCs反应元件(nGRE)相结合影响基因转录相应地引起转录增加或减少改变介质相关蛋白的水平进而对炎症细胞和分子产生影响而发挥抗炎作用。具体表现如下:①诱生炎症抑制蛋白脂皮素l抑制诱生型NO合成酶和环氧化酶②抑制细胞因子及粘附分子的表达③诱导炎细胞的凋亡。()快速效应:是GCs发挥作用的另一重要机制。主要包括非基因的受体介导效应和生化效应两类。其主要特点表现为起效迅速对转录和蛋白质合成抑制剂不敏感。.抑制免疫与抗过敏作用()对免疫系统的抑制作用:随动物种属不同而有明显差异。大鼠、小鼠、家兔等较敏感而豚鼠、猴和人的敏感性则较差。GCs能干扰淋巴组织在抗原作用下的分裂和增殖阻断致敏T淋巴细胞所诱发的单核细胞和巨噬细胞的募集从而抑制皮肤迟发性过敏反应。其机制与①诱导淋巴细胞DNA降解②影响淋巴细胞的物质代谢③诱导淋巴细胞凋亡④抑制核转录因子NFκB活性。()抗过敏作用:能减少过敏介质的产生因而减轻过敏性症状。.抗休克作用常用于严重休克特别是中毒性休克的治疗。其机理为:()稳定溶酶体膜减少心肌抑制因子(myocardialdepressantfactor,MDF)的形成。()抑制某些炎性因子的产生减轻全身炎症反应综合症及组织损伤使微循环血流动力学恢复正常改善休克状态()提高机体对细菌内毒素的耐受力()兴奋心脏、加强心脏收缩力和扩张痉挛收缩的血管。.其他作用()退热作用:用于严重的中毒型感染及晚期癌肿的发热常具有迅速而良好的退热作用。()中枢神经系统:可使中枢的兴奋性提高偶可诱发精神失常大剂量可致儿童惊厥。()血液与造血系统:大剂量可使血小板、红细胞及中性白细胞数增多但却降低中性白细胞功能。此外可使血液中淋巴细胞减少但存在明显的动物种属差异。()骨骼:大剂量长期应用可出现骨质疏松尤其是脊椎骨甚至发生压缩性骨折、楔形及鱼骨样畸形。(二)GCs的临床应用.严重感染或炎症()主要用于中毒型感染或同时伴有休克的严重急性感染者:其目的在于迅速消除机体的过度炎症反应减轻症状以防止心、脑等重要器官的严重损害争取时间以利于抗菌药物控制感染。宜在有效、足量抗菌药物治疗感染的前提下给予GCs进行辅助治疗。病毒性感染一般不用GCs。但其对流行性腮腺炎、严重传染性肝炎、乙型脑炎和麻疹等也有缓解症状作用。对于多种结核病的急性期尤其是以渗出为主的结核病如结核性脑膜炎、心包炎、胸膜炎、腹膜炎等在早期应用抗结核药物治疗的同时辅以短程GCs可迅速退热、减轻炎症渗出使积液消退减少愈合过程中纤维增生及粘连的发生。()防止某些炎症的后遗症:应用GCs可减少炎性渗出防止组织过度破坏抑制粘连及疤痕的形成从而防止某些炎症后遗症的发生。.自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性疾病()自身免疫性疾病:如严重风湿热、全身性红斑狼疮和肾病综合征等应用GCs后可缓解症状。对多发性皮肌炎GCs为首选药。不宜单用一般采用综合疗法以免引起不良反应。()过敏性疾病:如血管神经性水肿和过敏性休克等此类疾病一般发作快消失也快主要应用肾上腺素受体激动药和抗组胺药物治疗。对严重病例或其它药物无效时可应用GCs作辅助治疗。()器官移植排斥反应:若与免疫抑制剂如环孢霉素A等合用疗效更好并可减少两药的剂量。.抗休克治疗在有效的抗菌药物治疗下可及早、短时间突击使用大剂量GCs用于感染中毒性休克在补液补电解质或输血后效果不佳的低血容量性休克者可合用超大剂量的GCs进行治疗。可与首选药肾上腺素合用用于过敏性休克的治疗。.血液病对急性淋巴细胞性白血病、粒细胞减少症、再生障碍性贫血、血小板减少症和过敏性紫癜等均有一定疗效。.局部应用局部用药即可对湿疹、肛门搔痒、接触性皮炎、牛皮癣及眼前部炎症等产生疗效。.替代疗法适用于急、慢性肾上腺皮质功能不全者。(三)GCs的不良反应.大剂量长期应用引起的不良反应()医源性肾上腺皮质功能亢进:又称类肾上腺皮质功能亢进综合征是过量GCs引起物质代谢和水盐代谢紊乱所致。()其他:如诱发或加重感染、诱发或加剧胃、十二指肠溃疡、可致动脉粥样硬化和高血压以及骨质疏松、伤口愈合迟缓、肌肉萎缩等。.停药反应()医源性肾上腺皮质功能不全:长期大量用药可导致肾上腺皮质萎缩若减量过快或突然停药时可诱发肾上腺皮质机能不全。临床表现为低血压、休克、恶心、呕吐和乏力等需及时抢救。防治措施如下:停药须经缓慢的减量过程不可骤然停药停用GCs后应连续应用ACTH天左右在停药年内如遇应激情况应及时投予足量的GCs。()反跳现象:指突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。其发生可能与病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制有关。常需加大剂量再行治疗待症状缓解后再缓慢减量、停药。.禁忌证严重的精神病(过去或现在)和癫痫、角膜溃疡、活动性消化性溃疡病、新近胃肠吻合术、骨折、创伤修复期、肾上腺皮质机能亢进症、糖尿病、严重高血压、孕妇、抗菌药物不能控制的感染如麻疹、水痘、霉菌感染等。()小剂量替代疗法:适用于治疗急、慢性肾上腺皮质功能不全症(包括肾上腺危象、阿狄森氏病)、肾上腺次全切除术后及脑垂体前叶(腺垂体)功能减退。一般维持量可的松每日~mg,或氢化可的松每日~mg。()一般剂量长期疗法:多用于结缔组织病和肾病综合征等。常用泼尼松口服开始每日~mg一日次获得临床疗效后逐渐减量每~天减量次每次按左右递减直到最小维持量。最小维持量应比生理上分泌的GCs量稍高按泼尼松计算生理量应为mg(相当于氢化可的松mg)。维持量用法有两种:①每日晨给药法即每晨~时次给药用短时间作用的GCs如可的松氢化可的松等。②隔晨给药法即每隔一日早晨~时给药次。皮质激素的分泌具有昼夜节律性每日上午~时为分泌高峰随后逐渐下降午夜时为低潮这是由ACTH昼夜节律所引起。临床用药可随这种节律进行即长期疗法中对某些慢性病采用隔日一次给药法将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予此时正值皮质激素正常分泌高峰对肾上腺皮质功能的抑制性影响较小。此法应当用中效的GCs如强的松、强的松龙而不用长效的GCs以免引起对下丘脑垂体肾上腺轴的抑制。在长时间使用GCs治疗过程中遇下列情况之一者应撤去或停用GCs:①维持量已减至正常基础需要量(如泼尼松每日~mg)且经长期观察病情确已稳定不再活动者②伴有严重副作用或并发症难以继续用药者③治疗效果差不宜再用GCs需改药者。()大剂量冲击疗法:适用于急性、重度、危及生命的疾病的抢救常用氢化可的松静脉给药首剂~mg一日量可超过g以后逐渐减量疗程不超过~天。例如抑制器官移植急性排斥危象时可采用氢化可的松静脉给药天序贯用量为、和g必要时加用环磷酰胺常可迅速见效。大剂量应用时宜并用氢氧化铝凝胶等以防止急性消化道出血。(五)盐皮质激素类药的药理作用、机制及临床应用盐皮质激素类(Mineralocorticoids)主要有醛固酮(aldosterone)和去氧皮质酮(desoxycorticosterone)两种因其对水、盐代谢有较强的作用而对糖代谢的作用很弱而得此名。醛固酮主要促进远曲小管中Na、Cl的重吸收和K、H的排出其中潴Na的作用是原发的。此外醛固酮对唾液腺、汗腺、肌肉和胃肠道粘膜细胞也同样有潴Na、排K的作用。故醛固酮分泌过多可使唾液、汗液和粪中Na+降低而K增高。醛固酮潴钠排钾机理是:通过与肾远曲小管上皮细胞内特殊受体相结合转位进入细胞核作用于染色质DNA引起某种特异mRNA的合成生成一类醛固酮诱导蛋白质(aldosteroneinducedprotein,AIP)使上皮钠通道(epithelialsodiumchannelENaC)活性增强表现为ENaC开放频率及开放数目增加从而促进肾小管细胞膜对Na的重吸收。去氧皮质酮在机体内分泌量微具有与醛固酮相似的潴钠排钾作用。但对糖代谢几无影响。临床上去氧皮质酮与GCs(如可的松或氢化可的松)合用作为替代疗法治疗慢性肾上腺皮质机能减退症以纠正病人失钠、失水和钾潴留等从而恢复水和电解质的平衡。替代疗法的同时须每日补充食盐~g。如伴有其他疾病如活动性结核病者尚需积极进行抗结核等原发疾病的治疗。(六)促皮质素及皮质激素抑制药.促皮质素天然的促皮质素(AdrenocorticotrophicHormoneACTH)由垂体前叶嗜碱细胞合成分泌受下丘脑促皮质素释放激素(corticotropinreleasinghormone,CRH)的调节对维持机体肾上腺正常形态和功能具有重要作用。ACTH缺乏将引起肾上腺皮质萎缩、分泌功能减退。ACTH口服后易在胃内被胃蛋白酶破坏而失效因此只能注射应用。其主要作用是促进GCs分泌但只有在皮质功能完好时方能发挥治疗作用。临床上可用于诊断脑垂体前叶肾上腺皮质功能水平状态及长期使用皮质激素的停药前后的皮质功能水平以防止因盲目停药而发生皮质功能不全。.皮质激素抑制药皮质激素抑制剂可代替外科的肾上腺皮质切除术临床常用的有美替拉酮和米托坦等。美替拉酮(metyrapone又称甲吡酮)能抑制β羟化反应干扰去氧皮质酮转化为皮质酮抑制去氧氢化可的松转化为氢化可的松而降低它们的血浆水平。临床用于治疗肾上腺皮质肿瘤和产生ACTH的肿瘤所引起的氢化可的松过多症还可用于垂体释放ACTH功能试验。可引起消化道反应、眩晕等不良反应。米托坦(mitotan又称双氯苯二氯乙烷O,P`DDD)为杀虫剂滴滴涕(DDT)一类化合物。它能相对选择性地作用于肾上腺皮质细胞对肾上腺皮质的正常细胞或瘤细胞均有损伤作用尤其是选择性地作用于肾上腺皮质束状带及网状带细胞使其萎缩、坏死但不影响球状带故醛固酮分泌不受影响。用药后血、尿中氢化可的松及其代谢物迅速减少。主要用于不可切除的肾上腺皮质癌、切除后复发癌以及肾上腺皮质癌术后辅助治疗。可有厌食、腹泻、恶心、皮疹、眩晕、头痛、乏力、中枢抑制及运动失调等不良反应。氨鲁米特(aminoglutethimide,又称氨基苯哌啶酮)能抑制胆固醇转变成α羟胆固醇而阻断类胆固醇生物合成的第一个反应从而对氢化可的松和醛固酮的合成产生抑制作用。能有效减少肾上腺肿瘤和ACTH过度分泌时氢化可的松的增多。它也能与美替拉酮合用治疗由垂体所致ACTH过度分泌诱发的柯兴综合征。PAGE

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