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FDA资料汇编美国FDA提交药品和生物制品稳定性文件的指南1987年.doc

FDA资料汇编美国FDA提交药品和生物制品稳定性文件的指南19…

longyun918
2018-09-07 0人阅读 0 0 0 暂无简介 举报

简介:本文档为《FDA资料汇编美国FDA提交药品和生物制品稳定性文件的指南1987年doc》,可适用于医药卫生领域

美国FDA提交药品和生物制品稳定性文件的指南年Ⅰ导言本指南提供:推荐稳定性研究的设计以制订适宜的有效期和储存要求(见Ⅲ部分)。推荐为新药临床试验申请(IND's)和生物制品(Ⅳ部分)、新药申请(NDA's)(V部分)和生物制品许可证申请(PLA's)(Ⅵ部分)所提交给药品和生物制品中心(CDB)的稳定性资料和数据。这个指南是根据CFRl.发布的申请人可根据指南提交用于人类药品和生物制品的稳定性文件也可遵循其他方法。当选择其他方法时劝告申请人预先与FDA讨论此方法以防止财务的支出和准备的全部工作提交后被决定不能接受。目的是提供符合规章要求的方法如下所列:新药临床试验申请CFR.(a)()新药申请CFR.简略的新药申请CFR.生物制品许可证申请CFR.增补CFR.本指南提供的制定有效期方法来自至少三个不同批次的药品以保证统计可接受的提议期限可靠。不管怎样生产者认识到通过稳定特性的不断评价来进步确定估计有效期的可靠是重要的在生产者的稳定性方案方面这样继续确定有效期将是重点考虑的事。Ⅱ定义.加速试验(Acceleratedresting):通过采用最不利的贮存条件对原料药或药物制剂的化学或物理降解增长的速率进行研究设计其目的是确定动力学参数以便预言暂定的有效期。“加速试验”又称“应力试验”。.批准的稳定性研究草案(Approvedstabilitystudyprotocol):编写详细的计划以符合批准的新药申请同时应用于产生和分析在整个有效期内的可接受的稳定性数据也可以利用所产生的相近的数据延长有效期。.批次(Batch):按照lCFR.(b)()定义“批次”的意思是一种特定质量的药品或其他物质在规定的范围内具有同一的特性和质量并且是在相同生产周期内按照相同的生产程序生产的产品。.原料药(Bulkdrugsubstance):在配制前具有药理活性组成的药品。.承诺(Commitment):由新药申请、简略的新药申请或生物制品许可证申请的申请人签署的声明在一个申请批准以后在工业生产批次实施(或完成)规定的研究。在提供的特殊产品(容器密封件)的数据没有包括其整个有效期时按承诺获得的数据来代替自身数据可以被接受但要有充分的数据和高度的把握来预测有效的结果(例当个新药申请批准时稳定性数据仅来自试验模拟或中间规模而不是生产批次或当补充件批准时其数据没有包括整个有效期时)。承诺构成个协议以:实施或完成所希望的研究。按照给FDA的规定定期提交结果。一旦发现有不符合药品批准规格的批次要从市场撤回:如果申请人能证明这偏差是单一事件且不影响药品的安全性和有效性者则申请者应立即和复检部门讨论并提供对该批次继续销售的正当理由。在销售药品中的变化或变质需要按CFR.(b)()(ii)要求报告。.药品(Drugproduct):按CFR.(b)()定义“药品”是已完成的制剂(如:片剂、胶囊、溶液剂等)。通常含有种活性药物成分与非活性成分配合但不是必需的。.有效期(Expirationdate):指在容器标签上注明的时期是表示在此期间产品能保持在规定的范围内。如果有效期只有个月或年则可认为产品直到这个月的最后天都符合规定。.有效期限(Expirationdatingperiod):药品制造后能保持在所批准规定范围内的一段时间。有效期限是被用于确定各个批次有效期的假如在批准的稳定性研究草案规定的标准与得到的数据相符合仅在年度报告中被延长否则在变动前应补充修订要求FDA认可是必要的(CFR.(b)()(ix))。.批次(Lot):按CFR.(b)()的定义是一批或一批的特定的部分在规定的限度内具有相同的性质和质量或在药品生产情况下指单位时间内生产的具有相同特性的量或在能保证具有相同性质和质量并符合规定的限度的情况下生产的数量。.原始的稳定性数据(Primarystabilitydata):在药品中在适用于市场的贮存条件下用所建议的密闭容器密闭件贮存整个所建议的有效期所得的数据。.随机样品(Randomsample):选取样品单位是从一大批的单元中选择使得样品在给定单元中包含的几率可限定。在样品中每个单元的随机样品具有同等的机会随机样品通常在许多统计学教材的随机数目附表中选择。.稳定性指示的方法学(StabilityIndicatingmethodology):定最分析的方法是根据药品每种活性组分的结构特征、化学的或生物的特性以及从它的降解产物中区分每种活性组分使得活性组分量能准确测定。.稳定性(Stability):药品保持在规格标准范围内保证其特性、含量(效价)浓度、质量和纯度的能力。.含量(效价)(Strength):活性组分要定量测定其他组分也需要定量如酒精和防腐剂(见CFR.(b)())。.应力试验(Stresstesting):见“加速试验”。.基础性稳定性数据(Supportivestabilitybata):这个数据不同于原始的稳定性数据。例如不投入市场的研究性配方的稳定性数据关于原料药物的加速研究已发表的稳定性数据由代理机构具有适当的批准信件而参考档案中其他的提交件准备投入市场药品的加速研究容器有关试验结果的报告和其他准备制订有效期和贮存条件的基础资料的科学原理的阐述。.暂定的有效期(Tentativeexpirationdatingperiod)暂定的有效期是从不是全周期的数据中设定(例加速研究)并选用准备上市药品的容器密闭件。Ⅲ.稳定性研究的设计和说明稳定性草案的设计应包含原料药和药品的稳定性测定以及与样品和分析数据有关的统计的方法学。稳定性指示方法应通过生产厂家的验证(与规定的准确度和精确度)、以及充分详细的描述以得到FDA实验室的批准验证。按CFR.(d)()部分新药申请规定的修订看更应注意严格设计稳定性研究的重要性因为只需通过提交的从批准的稳定性草案中得到的整个货架寿命的数据能申请延长有效期而不需再补充申请。A.原料药的概况在规定的贮存条件下原料药稳定性资料有助于在制定配方前对完整分子的特性变化进行鉴别。对于所有制剂的原料药当发现有不稳定特性时可在稳定性研究的设计草案中加入贮存条件。根据指南的意图对在相同生产工艺生产的每种新药研究以规定原料药稳定性概况只需一次。这些研究也可用于规定包装要求、贮存条件以及所定的效期(抗生素)。当需要充足的稳定性资料时不论是从原先的研究中还是从文献中得到原料药的稳定性研究足不可避免的。作为稳定性评价的方案应包括环境温度和加速条件下的贮存。加速试验条件般包括:温度(例℃、℃和℃)、湿度(需要时例%或更高)、以及在各种电磁辐射波长中的暴露(例:nm即紫外和可见光区)。必要时适宜于在敞开的容器中进行。对原料药的溶液或混悬液建议采用下列条件评估其稳定性研究:酸碱度pH高氧气压在研究中作为产品的配方的添加物的存在。这对检测、离析和鉴别降解产物是重要的:如果可能对降解产物应能定量并确定其反应动力学。B.药品样品稳定性研究的制订应在模拟药品成品生产条件下进行并应包括在标签注明的温度下用于市场包装的贮藏需要对有效期的说明。药品的加速试验常用于鉴别在贮存和运输期间遇到的潜在问题并提供估计的有效期。其他特殊的研究对特殊的药品是重要的(见Ⅲ.B..am)。在设计稳定性研究时应考虑以下内容。.容器密封件每种上市药品的容器密封件类型凡有不同于其他容器密闭件的组成或设计者(例可塑性容器的壁厚、扭矩等)不管其内衬如何相似应有稳定性数据包括防止儿童触及、防止损坏等等。提供给医生的药品如果与上市的包装不同也应包括在稳定性研究中。在贮存期间若在药品和容器密封件间有相互影响以及可能浸沥人在药品处方中的杂质应有灵敏的方法测定若可能应定量这是必要的即使容器密封件符合相应的检验例如在美国药典中有概述的塑料容器、橡胶或塑料密封件。对多数固体制剂稳定性数据只需得到用于市场的最大和最小容器密封件的中间尺寸的容器密封件应有完全相同的组成。稳定性数据应提交多单元的容器的所有尺寸例如非肠道药气雾剂等(详见Ⅲ.B.附录)。①①原文未见附录但此处未做处坝泽者注。在研究草案中应对包装容器密封件的完整性加以评估。宜在大于%相对湿度在℃下可做粘着性能的应力试验。.极限温度波动在选择药品储存和运输条件时应考虑温度波动的影响(即包装好的药品应经受得住模拟在药品销售过程中可能碰到的温度条件的变化)。.贮藏温度在稳定性研究期间采用的实际贮藏温度(数值)应注明。.微生物质量含有防腐剂的药品的微生物污染的控制必须监测防腐剂的含量(最少在药品有效明的开始和最后)可通过微生物挑战性试验来完成(如对未开封的药品进行美国药典的抗微生物防腐剂有效性试验)或通过防腐剂的化学含量测定法。当防腐剂的标准剂量较低时必需达到有效的微生物控制限度。若按定期性进行挑战性试验做化学含量测定就可以。对多用途的容器在使用条件下充分考虑防腐剂系统是特别重要的(如非肠道药品、糖浆剂、输液、悬浮液等)。对需控制的微生物质量和不含防腐剂的非灭菌制剂应住在有效期内按生物负荷的发放规格标准在规定的间隔时间进行试验(如美国药典的微生物限度试验)。另外建议时局部用药也要进行局部病原休试验因可鉴定潜在的危害性(如假单孢菌cepacia曲霉niger白色念珠菌)对于瓶装的局部用药和眼科用药模拟使用试验是合乎需要的。.变质药产品当发现变质产品时若可能应按以下内容呈报:名称和化学结构.有关生物作用及该浓度可能导致的重大影响的交叉参考资料分离和精制程序形成机理包括反应的顺序(见Ⅲ.C..c)物理和化学性质预期存住的水平或浓度的检验规格标准及指导所具有的标准目前浓度要求的规格和试验说明指出药理活性与否。.特殊药品可行性设计考虑的般原则a.片剂:稳定性试验应包括下列片剂特性的试验一外观易碎性、硬度、颜色、气味、含水量、含量(效价)、溶解和溶出度。b.胶囊:稳定性试验应包括下列特性试验含量(效价)、含水量、颜色、外观、外形、易裂性和溶出度(对软胶囊装填物溶剂应检查其沉淀、混浊度和pH)。c.乳剂:下列特性应检查外观(象分界面)、颜色、气味、pH、粘度和含量(效价)。另外建议贮藏时横置或倒置以评估其密闭件系统情况建议采用热(或)冷循环(如:在℃℃之间).。d.口服液和混悬剂:检查下列特性外观(沉淀、混浊)、含量(效价)、pH、颜色、气味、分散性、溶出度(混悬剂)和澄明度(溶液)。液体和混悬剂应横置或倒置贮藏以便确定密封件系统与药品接触是否影响产品的完好性。应备有贮存后的混悬剂的样品按标签注明进行含量测定。e.口服粉剂:多数口服粉剂需用药前重新配制。检查口服粉剂的下列特性一外观、含量(效价)、颜色、气味和含水量配制应按标签介绍的进行。对配制材料应检查其特殊性质包括外观、pH、分散性和在推荐的贮藏期内的含量(效价)。f.标定剂量的吸入气雾剂:所有大小规格的容器密封件内的稳定性试验应检查下列特性含量(效价)、每次动作排出剂量、剂量数、颜色、澄明度(溶液)、颗粒大小分布(混悬剂)、发射剂的损失、压力、阀门磨损及喷雾形式。因为容器内容物是处于压力下的所以在整个有效期内必须检查填充容器的重量损失对混悬剂、凝聚物(或溶化物)的形式可导致阀门阻塞或药理作用下降标定阀门的腐蚀或垫片的损坏会影响药物正确剂量。用于呼吸系统药品对初次释放药液的规格标准中保证不含致病性生物(如金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、大肠杆菌和沙门氏菌)以及每瓶总微生物限量进行规定是重要的。g.局部和眼科用制剂:此类制剂主要包括软膏、乳剂、洗剂、糊剂、凝胶剂、溶液剂及用于皮肤的非刻度的气雾剂。对于局部用的软膏、乳剂、洗剂和凝胶剂的稳定性州究应按如下特性进行检测。药品:外观、澄明度、颜色、均匀性、气味、pH、再悬浮性(洗剂)、稠度、粒度分布、含量(效价)和重量损失(塑料容器)。软膏剂、糊剂及乳剂在装置超过.g时应测定在溶器的表面、中部和底部的样品。另外对管装的应检测接近卷回打褶处的样品。对非刻度气雾剂的评估应包括:外观、气味、含量(效价)、压力、重量损失、净重、喷出速度和喷雾形式。对眼科制剂的评估(如乳剂、软膏、溶液剂和混悬剂)应包括下列药品特性:外观、气味、稠度、pH、再悬浮性、粒度、均性(混悬剂、乳剂、软膏)、含量(效价)和无菌。h.小容量非肠道药品(SVP’s):小容量非肠道药品包括含在极广泛的制品及容器密封件都应进行稳定性研究。对这些药品的评估至少应包括:含量(效价)、外观、颜色、微粒数、pH、无菌和热原(在一定的间隔内)。对粉针剂的稳定性研究应说明在可接受期限内水分的保持和产品在整个建议的贮存期内的稳定性情况。对再组成药剂的稳定性在按煦标签所推荐组成后测定。在整个预计的最长的药品组成的使用期限和在标签建议的条件下贮存按适当间隔测定的特殊参数是:外观、气味、颜色、pH、含量(效价)、散度和微粒数。对所有灭菌制剂应采用多种方法测定包括采用挑战性试验评价容器密封件的完整性防腐剂(如存在)试验和(或)无菌试验来持续确信其无菌。对最终灭菌的药品以提供最大工艺的规格标准其稳定性研究应评估并提供工艺致死率(如F、Mratls等)的最大释放规格标准的合适程度。非肠道药品(除安瓿外)应倒置或侧放以确定药品或溶剂与密封件系统对接触药品完整性的影响或是否会导致化学物质从密封材料中渗出。i.大容量非肠道药品(LVP’s):大容量非肠道药品的稳定性试验与小容量非肠道药品相似最低限度的评估应包括含量(效价)、外观、颜色、澄明度、微粒数(美国药典或相当的)pH、容量(塑料容器)、萃取物(塑料容器)、无菌、热原(在一定间隔)。对所有的灭菌产品应采取多种手段检验以保证其持续的无菌。如通过挑战性试验、防腐剂(如有)试验或无菌检验来评估容器密封件的完整性。这些产品应侧放或倒置以便确定接触药品的容器密封件系统对产品的完整性影响或从容器密封件材料中渗出的化学物质。j.栓剂:应评估其含量(效价)、软化程度、外观和溶出度。同时从栓剂的硬化法观察其老化作用以及药物的多形体转换。因此控制和稳定性试验应包含℃时的溶解时间。k.药品添加剂:对任何用作另种药品添加剂的药品都可能存在与配伍禁忌因此任何加入添加剂后的药品(如非肠道药品、气雾剂)都必须做其混合物的稳定性和相容性研究。稳定性研究草案应提供小时小时小时以上和小时间隔或其他适当的间隔的试验应包括:一一药品和添加剂含量测定pH(尤其是无缓冲的大容量非肠道药品)颜色、澄明度微粒数一一与容器的相互作用。.作为药物用于子宫内和阴道的器具。子宫器具(UD’s)的稳定性试验应包括:对非T型器具(框形)其水平管或其他部分的偏差、牵引线的抗张强度、包装的完整性(如浸入部分的密封强度和无菌性)。若器具中含有个可通过缓释膜往外释放药品的药物库应检测药品总量、分解产物并在上述试验中增加药品释放速度。阴道器具如环形硅或其他可均匀释放药品的聚合物模子必须检测药品释放速度和外来渗入物质对稳定性的影响及药品与模子的相容性。m.生物制品:除特定药品规定的参数外还应测定生物制品的生物活性。一般说来正式的活性试验(CFR部分~)或生产商对该药品申报批准材料中所述的活性试验即可。C.统计学问题根据CFR.(d)()新药申批应在批准的稳定性研究草案基础上进行如以整个货架寿命的数据为依据延长有效期。根据.(b)()在补充申请没有预先批准时应把这些变化写在下一年度的报告中。稳定性研究草案不但要描述稳定性研究是如何设计和进行的还要描述在分析数据中统计学方法的应用。采用方法在下述部分中描述。若报告人希望采用其他的统计学方法则必须在稳定性研究草案中描述。这部分的第一部分描述的是与统计学分析有关的稳定性的专门设计特征。.在周围环境下长期研究的设计(非加速数据)稳定性研究的设计是建立在以有限批次的药品试验基础上可适用于在类似环境下生产的所有批次药品的有效期。这种方法是以少量批次的试验推断到所有的批次因此试验批次必须在各方面都具有代表性(如配方、容器密封件系统、生产工艺、原材料的寿命等)并且符合所有质量标准。稳定性研究的设计应把单个剂量单位之间的差异同一批次的容器间的、批与批之间的差异考虑进去以确保每一批次的数据结果具有代表性并且能定量表示批次间的变化。变化的程度会影响以后各批次直到有效期结束仍在规定范围的能力的可靠程度。a.批抽样考虑:理想上被用于稳定性研究的批次应是生产批次中随机抽取的样品。在实际中为建立有效期而试验的批次往往是最先生产的批次但有时也可能是小试或中试批次。若采用小试或中试批次则必须具有与生产批次相同的性质包括活性成分与非活性成分的相对比例也可能在将来的生产中变化会导致最初的稳定性研究结果作废。至少要试验批或批以上才能对批与批之间的差异作出评估由此对所有批次的有效期才有合理性。单批次的试验不能估计出批次之间的差异两个批次的试验估计出的结论也不可靠尽管多一些的数据(批次)能得到更精确的估计但实际中不可能无限制的收集数据。在统计学和实际情况中最低的要求为至少批试验。b.容器密封件和药品的取样:要考虑从批中选取的容器(瓶、盒、小瓶等)用于稳定性研究应使其对整批具有代表性。这可以从成品批中随机抽取也可以在生产线上从个随机点开始起取第几个容器(n的选择应使样品能遍及整个批次)或其他可确保无偏向的选择设计。由于一个给定抽样的次数做含量测定的样品是取自预先未打开的容器中因此在稳定性研究中抽样单位的数量至少与取样次数相同。在任何情况下每次取样以至少取自两个容器为宜。一般说来从一给定容器中抽取的剂量单位是随机的抽取每个剂量单位有相同的被抽取机会如果单个的单位是被随机地装入容器中那么在已打开的容器中抽取是可接受的。对于大的容器由于在瓶盖附近的药剂与容器其他部分药剂相比具有不同的稳定性所以应从容器的各部位抽取样品(在这种方式中从容器的各个部位抽取的剂量单位应进行鉴定并记录在最后的结果中)。混样检验可代替单个单位的如果在一个给定抽样单位中抽取的容器不止一个则在每个容器中抽取相同数量的单位进行混合。建议在整个稳定性研究过程中采用相同形式混合的样品。例如如最初的试验使用片混合那么以后也使用片混合如果在一个给定抽样次数中要求较多的样品则可重复片的混合进行试验而不是单抽取超过片的量进行混合的试验。如果是使用混样进行的则要在稳定性研究报告中补充说明混合方法。c.抽样时间:取样时间的选择应足以反映样品的降解情况(即以足够频率的测定来保证降解曲线的真实、合理)。通常这种关系能适当的用数学的线性、二次或三次函数或按对数比例绘制表明(Ⅲ.B.部分)。稳定性试验一般第年每隔个月进行次第二年每隔个月进行次以后每年次。对预计会迅速降解的药品(如某些放射物质)增加抽样频次是必要的。降解曲线估计最精确的是在抽样时间平均值周围包括研究在内(根据置信区间宽度大约估计曲线说明见插图)。因此在较近的抽样时间特别是最后的抽样时间应增加检验次数因为这将增加对于要求的有效期的平均抽样时间。.分析数据和说明的长期研究这部分描述方法是用于以较高度、可信度来确定在整个有效期间这批药品特性的般水平(如含量与效价)仍保持在规格标准范围内这个有效期应适合这个工艺药品的所有批次。如果多数独立批次水平在提出的有效期末不符合规格标准那么保证生产过程水平在规定范围内提出的有效期是不充分的。如果申请人选择的有效期使单个药剂的大部分的特性保持在规定范围内那就需要采用下面提出的不同的统计方法。例如见。同时还需要个别单元的试验而不是混合的然而如前所述以下面内容代表一种可接受的方法。a.决定每批允许的有效期:一批样品保持在规格标准范围内的时间不仅取决于降解速率而且取决于其最初的评价。这样此批最初评价的任何资料如最初的实验报告是与允许的有效期的测定有关并应写入稳定性研究报告中。同样签上标明的百分率(不是最初平均值的百分率)是重要的变量。当确定独立批次有效期时其依据可在从对定量药品特性研究中(含量与效价)观察到的降解模式中研究而获得并且对其精确度进行评价。用于药品特性的种可接受方法是期望随时间下降的测定在%单侧置从下限(有时被称为低置信范围)上这意味平均降解曲线在可接受的规格下限交叉。Carstensen和Nelsen提出了个等效的可行方法并在他们论文中对平均数置信下限进行了描述而且在图罗马数Ⅰ中进行说明。但要注意Carstensen和Nelsen提出有效期应根据不同曲线测定(所谓“预测极限”在图罗马数字Ⅱ)并进行描述在图所示的例子中(假设要求规格下限是)年有效期限是允许的对于随时间增加的药品的特性应采用单侧置信上限(例降解产物应有一定数量作为上限)。对于规定上、下限的药品可能有特殊情况则可采用%双侧置信限。例如假设重要的药品特性是溶液。活性组分的浓度没有变化活性组分的化学降解使浓度降低另方面溶剂的蒸发(可能是密封件特性造成的)使浓度增加这两种可能都必须考虑到双侧置信限才适用(如果两种机理起作用浓度可能最初降低然后增加。在这种情况下降解型式可能不是线性的并需要复杂的统计方法)。如果使用这部分方法我们有的把握使各批药品特性在整个有效期均符合规格标准。通过测定适合的最小二乘方线与适宜的规格限度相交确定可允许的有效期是不合理的这种方法很可能过高或过低评估有效期(例如使用适合的最小二乘方线仅有%把握使正常批次在有效期满后符合规格标准)。上面描述基础规程的统计学假设(例如在批次中经数次抽样个别单元的变化性般水平保持在恒定的假设几个抽样单元以上)是众所周知的并在许多统计学教材中论述既使这些假设有定偏差但以上规程将仍是有效的。在数据中若假设有严重明显的偏差则替代的方法应在高可信度厂完成测定观察整个有效期在药品仍符合规定期间不要过高估计其真实期限。有这样的情况从数据观察几乎无降解.而且数据无偏差那么所提出的有效期可确定。在这种情况下可不需要上述分析中的整个有效计算。但是这种情况与其说是规定不如说是例外而且最后判定是否计算需由药品和生物制品中心的评审员确定。因而如果评审员认为需要计算那么上面分析结果的失败描绘可能导致稳定性复查的推迟所以建议定期进行分析。b.以所有批次的资料为基础确定有效期:如果批与批之间差异不大(即重要的药品特性间关系例如批与批之间的含量与效价和时间基本一致)那么将有助于混合资料进行全面的评估。混合资料应通过相似批次的初步试验进行证实通过应用相等的斜率和零时截距的统试验对每试验批次的降解曲线的相似性进行评估。试验的显著性水平应选择唯有有利于结果的强力的证据才能决定混合。Bancroft和他的合作者建议初步的与此类似的统计试验显著性是。如果对于相等的斜率和某截距试验没有舍弃的显著性那么应集中这些批次的资料如果这些试验结果的P值低于那么应由药品和生物制品中心的评审员判断是否允许集中。如果最初的统计试验因为截距不相等而否定了批次相似性的假设但仍可能是平行线(即斜率相同)那么在这种情况下应集中这些数据以判断其共通的斜率。在稳定性研究中通过考虑最初的数值并使用适当的统计方法可确定每批可允许的有效期如果数据来自可以混合的几个批次则批次愈多愈可行因为降解曲线的置信限随着批数的增加变得更窄这样会产生一个较长的可允许的有效期。如果将几个批次的数据混合不合适则整个的有效期依赖于可允许限度范围内最短的批次而定。.用外推法推出的在实测以外期间应注意事项这种统计学方法用来确定有效期即适用于超出实际观察到的贮存时间以适用于同样测定在观察范围内的有效期间。可是在对超出观察范围采用外推法情况时优先校正作为时间函数的降解假设形式是决定性的。在建立超出数据观察范围假没的降解线或曲线时数据本身就提供检验这一假没关系的修正。而统计学方法可提供对假设降解线或曲线数据合适与否的实验对超出观察数据的范围是没有内部的检查方法。例如假设含量与效价的对数值和时间之间的关系是条直线而实际上这种关系是一条曲线对于超出观察数据范围的实际曲线十分接近直线这样可以将降解关系近似为条直线就不会有严重误差。但由于最后的观察数据点和估计有效期时间二者之间实际的曲线可能偏离直线对估计的有效期足以有重要的影响假设的降解关系必须适用于整个估计的有效期才能作为推断超出观察范围外的根据因此根据外推法假设的有效期应经常以实际的稳定性数据进行核实直到此假定的有效期能适用为止。D.稳定性研究草案的选择变更如果由于某限定的原因使在这些指南中提出的方法不适用于开发中的新药或生物制品那么在临床研究阶段期间创始人应设计另种稳定性研究草案(Ⅲ.C.)。创始人应保证这稳定性草案能被药品和生物制品的评审员通过。Ⅳ.新药临床试验申请(IND’s)在开发新药或生物制品期间进行研究不需严格区分、、个阶段但下述作为般的新药临床试验申请开发程序目的是在调查阶段为产品开发的稳定性资料提供指导。A.新药临床试验申请第期原料药的稳定特性应尽早测定有助于原料药在毒性研究(即预先新药临床试验申请研究、饲料的混合等)中的使用条件以及在临床药理研究中有助最初制定配方时药物的稳定性研究。这些资料应放人提交给FDA的最初的新药临床试验申请调查中稳定性资料要求证实用于临床的产品在调查持续期间是稳定的。如果需要可提交在临床研究过程中得到的附加数据。B.新药临床试验申请第期将试验处方的稳定性研究放在第期末进行。在第期(和第期)中开发的药品或生物制品的处方应以在原料或在实验研究中的处方稳定性研究中得到的稳定性资料为依据在第期、第期中稳定性实验的目的是:(a)评价用于临床试验的实验处方稳定情况(b)为产生最终处方而得到所需的补充资料(例如药物和系统中其他组分潜在的相互作用的配伍研究。在需要时这些资料应进行总结并提交给新药临床试验申请。C.新药临床试验申请第期在第期小稳定性实验的重点为用于市场包装的最终处方、有效期和对出现的降解产物的研究。在第期中应完成整个提出的有效期的基础资料可能时应写入最初的新药申请或生物制品的生物制品许可证申请中。V.新药申请(NDA’s)A.最初的呈递书一般最初的新药申请提呈应包括整个提出的有效期的原始稳定性数据及相应的统计学分析(图)。同时提供的其他稳定数据必须有清楚地证明所指定的时间期限和标签注明贮存条件的根据。而且必须提出继续稳定性研究的标准的承诺(见Ⅱ..承诺)。作为批准的条件期望采用生产的最初三个批次的样品进行整个有效期的稳定性研究以证实给定的期限。对原料药稳定性的完整报告应提供本指南Ⅲ.A和Ⅲ.B.的关于般稳定性和降解产物所述的内容。对在临床试验期间使用的所有处方进行实施的稳定性研究提呈按本指南Ⅲ的B、C及Ⅶ进行描述。稳定性试验使用的批次应完全符合商品包装中提出的产品规格标准。在指定的贮存条件下使用于销售的具有代表性的几批样品进行整个有效期的研究应在新药申请前尽早地开始。由于评审者不可能与其他申请中所包含数据比较所以稳定性数据的提呈必须完整。如果在新药申请批准前希望更选设备请参考V.D.的内容。B.有效期的计算上市包装的新药品批次的有效期计算应从该批检验合格的时间开始从生产日期到这个日期般不超过天不考虑包装日期。如果产品批次中含有返工产品的有效期应从最早返工的、且符合新药申请中所制定的特性、含量(效价)、质量和纯度的质量标准批次的生产、日期计算。般来说对长期稳定性数据相应的统计学分析按Ⅲ.C..a和图所示收集及图示必须支持至少一年的有效期。C.简略的新药申请(ANDA’s)对已批准销售的药品在简略的新药申请中其资料诸如加速试验涉及公开发表的或其他描述药物稳定性概况的原始资料以及对所建议的药物和新药发明者药物的稳定性数据比较(特别是此对比数据是用于生物利用度/生物平衡研究时资料)是可接受的。当在建议的贮存条件下缺少足够数据时加速试验可用来制定暂定的有效期并提供足够的涉及药物稳定性资料。我们建议的加速试验的条件是:℃或接近药物特性的适宜温度%相对温度(如适宜者)。样品应进行开始时和、、个月的分析。在收集各种药物的稳定性数据时应考虑在Ⅲ.B部分的参数描述。报告中应包括取得的长期稳定性数据并按照本指南Ⅶ所述内容。如果结果是满意的暂定的有效期在个月内是可以的。如果在简略的新药申请批准前打算更选设备请参考V.D.部分。呈递书还应包括下列承诺。.稳定性试验应采用工业生产的最初三个批号的产品在Ⅱ.C.部分①有明确说明。试验应在推荐的贮存条件下进行开始时在第、、、、和个月以后每年次直到到达产品要求的有效期。如果上市的包装规格不止种则应取最大和最小规格的头三个工业生产批号进行试验。同样如果使用特殊尺寸的不止种的容器密封件则应提交每种容器密封件的稳定性数据。以后至少每年有一个生产批次增加到稳定性计划中。.结果应在下一个定期报告中提呈或按FDA的规定。.对超出标准的批次。任何批次发现超出所批准的规格标准的药品允许从市场撤回。对不影响产品的安全性和有效性的偏差应立即由申请人和审查部门进行讨论并且必须按CFR.(b)()(ⅱ)报告给FDA(也可见“承诺”规定)。D.新药申请的补充补充材料应按下面几个种类进行分类。l.处方供应商和容器密封件的改变对提供的关于药品处方、原料供应商或用于销售药品的容器密封件的改变的补充材料要求有这种变化对稳定性无不良影响的数据。通常加速数据说明和先前批准的药品比较因加以继续稳定性研究的标准承诺就够了对于被认为是相对不稳定的重大变化的产品要求有个月的在常规贮存温度和加速条件下的数据。如果数据不能证明提出的变化将改变产品的稳定性则原批准的有效期仍可适用。.聚乙烯容器的互换性对符合美国药典的规格标准及检验方法的胶囊和片剂聚乙烯容器的互换性是一种特殊情况。此时如果不具有预先的稳定性数据而提供个准备按原批准的稳定性研究草案或按FDA规定做稳定性试验的承诺的补充材料可被批准。.新的生产设施对同产品将用同类的设备而仅改变新的生产设施根据其产品的性质、工艺的过程和原先的稳定性数据需个月的加速数据并提交个以已批准的稳定性研究草案为基础对最初至少三个工业生产批进行稳定性研究的承诺。通常在这些条件下已批准的有效期可适用。.返工原料对使用返工原料的补充材料应包括返工原料的特性、含量(效价)、质量和纯度与新药申请批准指定的有效期比较的数据说明同时应提交继续稳定性研究的标准承诺。.新的容器加工厂当提出新的塑料容器加工厂时而材料或规格标准没有变化申请人应把容器的详尽规格提供给新加工厂而新加工厂应提交生产资料给申请人(或直接给FDA)并且当树脂牌号或供应商有任何变化时应立即通知药品生产厂。申请人应提供提出稳定性研究的标准承诺以开展在新加工厂生产的容器包装的至少前三个工业生产批的稳定性研究。在这些情况下不需要加速或原始的稳定性数据可使用原批准的有效期。Ⅵ.生物制品许可证申请(PLA’s)A.生物制品稳定性研究的一般准则生物制品的组分通常是蛋白质衍生物或其他有机物这样的物质般具有热敏性并且需要冷藏或冷冻以保护产品的效价:因此对用于测定药品稳定特性和有效期的套统计学分析方法不适用于生物制品。因为生物制品组成复杂具多样化。对不同类型的产品测定稳定性的要求可能明显的不同。对于新的生物制品和最近批准的生物制品当其组分或容器密闭件发生重大变化时要求有生物制品稳定性的文献资料。有关生物制品稳定性数据要求按下面提供的指导进行描述。不论是在最初提交的许可证申请中完成产品许可证还是对现有产品许可证申请提交一份修正件其建议和提呈都与生物制品的稳定性有关。每个提呈将根据产品的组成和特性考虑。B.最初的提呈.与申请起提交的研究生物制品有效期的研究应使用至少三批用于销售并且有代表性的产品并在规定的贮存条件下进行而且应和许可证申请资料同时提呈。这些批次应完全符合销售包装的产品的规格标准通常许可证的批准要求至少三批稳定性资料。.基础性数据生物制品有效期是以基于在标签中所规定的条件下贮存下定的时间得到数据。对于产品散装贮存(灌装前)的稳定性研究可考虑为成品有效期提供基础。另外应测定在产品运输过程中可能遇到的激烈温度的影响。.附有承诺的有效期在有些情况下稳定性数据可能不包括所要求的整个期间。若提供的所付数据和资料能清楚地证明这结论并且从产品设计到实际投产有足够的时间进行涉及要求有效期数据的开发那么要求的有效期是准许的。在建议的贮存条件下继续稳定性研究的标准承诺也必须提交以便证实。C.修订.处方和密闭密封件的改变由于产品处方的改变包括用于活的有机体生长的培养基或用于销售产品的容器密封件而要修订已批准的生物制品许可证申请通常要求数据能显示出所提交的变化对产品的稳定性无有害的影响。在某种情况下加速贮存数据能证明与已批准产品相似加上标准承诺就可以。对于某些具有相对不稳定性的生物制品要求有最少个月的在正常建议的贮存温度下的数据并与加速条件的数据起提供。.新的生产设备对具有相同产品许可证使用相似设备的而提出改变一个新的生产没备。如果可能应提交加速数据同时应提呈用新设备生产的至少前批的稳定性研究。通常在这些条件下可采用已批准的有效期。.有效期的延长有效期需要延长的修订件应与最新的稳定性数据一起提供。.返工原料在恰当时候返工原料使用的修订件应包括确证该返工的产品符合成品规格标准的数据以及对返工原料所生产的任何批次稳定性试验的标准承诺。Ⅶ.稳定性报告的内容建议稳定性报告应包括下面的资料和数据以便制定有关稳定性方案。A.产品的一般资料.原料药、药品或生物制品的名称。。剂型和含量(效价)包括处方(当研究的处方不止一种时应提供所研究的各种处方的表格)。.标签。.组成、类别和容器密封件的尺寸。B.规格标准和检验方法的资料.物理、化学和微生物的特性及最先呈报的规格标准(或详见新药申请或美国药典)。.每种样品检验方法(或详见有关的新药申请最先的呈报件或美国药典)。.有关准确度、精确度和方法适用性方面资料(引用有关的部分)。.对于生物制品测定生物活性效价试验的描述包括效价测定的规格标准。C.研究设计和研究条件.抽样计划的描述、包括:a.选择的批次和数目b.选择的容器密封件和数量c.抽取的剂量单位数目以及是单独单位还是将单独单位混合后进行检验d.抽样时间.研究的期望持续时间。.在研究(温度、湿度、光照)情况下产品的贮存条件。D.稳定性数据(资料).批号(研究、中型试验、生产)及生产日期。.对抗生素药物在生产批中使用的活性原料药的出厂时间长短。.分析数据以及每个数据点的来源(例批、容器、化合物等)。如果独个的数据点已提供还应提交汇总的判断。.在产品开发期间得到的原先处方的资料摘要(如已提呈可作为参考)摘要应包括容器密封件的调查。E.数据分析和结论.在分析中采用的适宜的统计学方法和公式的文件。.数据的评估包括计算、统计分析、标绘图或图解。.用于微生物效价评估的统计学试验的结果。.所提出的有效期及其证明。.产品发放的规格标准(建立在最初发放时考虑到保证整个有效期合格的最低效价)。参考资料.DebesisE.J.P.BoehlertT.E.Givand‘andJ.C.Sheridan“SubmittingHPLCmethodstotheCompendiaandRegulatoryAgencies”PharmaceuticalTechnological()()。.ConnorsK.A.G.LAmidonandL.Kennon“ChemicalStabilityofPharmaceuticals”JohnWileyandSonsNewYork..MooreD.E.JournalofPharmaceuticalSciences()()()..SanvordekerD.R.JournalofPharmaceuticalSciences()..LachmanL.C.J.SwartzandJ.CooperJournaloftheAmericanPharmaceuticalAssociation()..Kaufman.J.E.“IESLightingHandbood”()..BankerG.S.andC.T.Rhodes“ModernPharmaceutical”MarcelDekkerInc.NewYorkandBasel()..CooperM.S.“QualityControlinthePharmaceuticalIndustry”AcademicPressNewYork()..LachmanL.H.A.LiebermanandJ.L.Kanig“TheTheoryandPracticeofIndustrialPharmacy”ndEditionLeaandFebigerPhiladelphiaP.()..ZografiG.“PhysicalS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