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廖二元内分泌学第1篇第01章 序 激素

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廖二元内分泌学第1篇第01章 序 激素绪 论 激素(hormone)的原意是“兴奋”、“激动”。hormone一词来源于希腊文hormon(意即“压力”或“逼迫”)和hormao(意即运动的途径或方式)。因而,最初的“激素”定义是指在某器官生成,分泌进入血液中或进入另一器官(或器官的某部分),改变其功能和/或形态结构的微量化学物质。激素一般在无导管的腺体中合成,但也可由其他组织细胞产生[1],激素的本质可以是蛋白质、小分子肽类、脂类、胺类或类固醇类化合物。 根据生物学所界定的涵义,内分泌(endocrine)是指内在性分泌(相对于外分泌腺的分泌...

廖二元内分泌学第1篇第01章  序 激素
绪 论 激素(hormone)的原意是“兴奋”、“激动”。hormone一词来源于希腊文hormon(意即“压力”或“逼迫”)和hormao(意即运动的途径或方式)。因而,最初的“激素”定义是指在某器官生成,分泌进入血液中或进入另一器官(或器官的某部分),改变其功能和/或形态结构的微量化学物质。激素一般在无导管的腺体中合成,但也可由其他组织细胞产生[1],激素的本质可以是蛋白质、小分子肽类、脂类、胺类或类固醇类化合物。 根据生物学所界定的涵义,内分泌(endocrine)是指内在性分泌(相对于外分泌腺的分泌特征而言,分泌的活性物质主要进入循环血液)或具有类似分泌特征的现象。显然,这是指激素的无导管性分泌,但事实上“内分泌”也包括了腺体的内在性非激素性物质的分泌。 内分泌学(endocrinology)由endo(内部的)、crine(Krine, 分泌)和希腊文logos(意即study)组合而成[1]。因此,内分泌学的最早研究对象是内源性分泌的高活性物质。现一般认为,内分泌学是研究与体液性因子(激素)调节有关的一门学科。因此,内分泌学不同于一般的临床医学,它既是一门基础医学学科,又是一门临床学科, 其中的临床内分泌学是临床医学和内科学的一门分支学科。 【内分泌学研究范围和学科分支】 生物个体的各种生命现象和活动均在神经、体液和免疫的调节下进行,三种调节机制的相互配合与密切联系是完成所有细胞、组织和器官功能的必备条件。内分泌学就是研究与机体内的激素调节有关的学科,它包括的范围十分广泛,从激素基因表达、激素合成、分泌、转运到激素受体作用与靶部位(器官、组织、细胞)的反应,以及各种结构或功能变化引起的异常都属于内分泌学研究的内容, 临床内分泌学则主要研究相关情况引起的疾病。近代内分泌学在研究激素的作用机制和疾病发病机制时,一方面与分子生物学、免疫学、细胞化学等已融为一体,另一方面又产生了分子内分泌学(molecular endocrinology)和免疫内分泌学(immunoendocrinology)等新型学科。随着各临床学科的发展,从经典的内分泌学中派生出各学科的内分泌学分支,如神经内分泌学(neuroendocrinology)、妇产科内分泌学(endocrinology in gynecology and obstetrics)、儿童内分泌学(pediatrical endocrinology)、老年内分泌学(geriatrical endocrinology)、男性学(andrology)等。内分泌学还因为研究的内容广泛、涉及的问 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 复杂,出现了甲状腺病学(thyroidology)、糖尿病学(diabetology)、代谢病学(metabolism)及营养学(nutrition)等学科。 传统内分泌学 (classical endocrinology) 根据内分泌疾病的表型特征(phenotypic characterisation)来研究疾病的病理与病理生理机制; 基因组学(genomics)和蛋白组学(proteomics)的研究程序则刚好相反。因此,以基因组学和蛋白组学技术为指导所进行的内分泌学研究又称为反向内分泌学(reverse endocrinology),它为内分泌疾病的诊疗提供了崭新的分子途径和药物的分子靶位(如PPARs),传统内分泌学和反向内分泌学的有机结合,基因组学和蛋白组学的深入发展, 使现代内分泌学成为生物学研究的前沿学科。 【内分泌学发展史】 一、远古时代对内分泌疾病的描述和见解 内分泌学的启蒙最早源于中华民族。在我国的医学文献和其他著作中,有关内分泌疾病的研究与临床资料十分丰富。约在公元前16世纪,在商殷王朝的甲骨文中已有关于动物阉割去势的记载[2]。早在2500年以前,《黄帝内经》就已记述了阉人丧失第二性征的临床表现(见《灵枢·五音五味篇》)。同样,在《内经》中,就已有1型和2型糖尿病的症状之分,如“多饮而渴不止为上消,多食而饥不止为中消,多溲而膏浊不止为下消”;而“肥美之所发也,此人必数食甘美,而多肥也”。至公元6世纪,我们的祖先们已经认识到“诸山水里土中,出泉流者,不可久居,常食令人作瘿病”的地方性甲状腺肿的流行病学特点。当然,在古希腊和古印度的有关史料中,也有关于阉禽、甜尿(honey urine)的描述,但时期晚于我国。限于当时的科技水平,此一时期的内分泌疾病只是描述性的(描述内分泌学),也未能将内分泌疾病的症状体征与相关的内分泌腺联系起来。但应用现代科学技术发掘中医药学宝库,可大力促进内分泌的发展。 二、内分泌腺和激素作用的认识与深化 Thomas Addison可能是第一个认识到皮肤色素沉着与肾上腺有关的临床学家。他于1849年报道了肾上腺皮质功能减退症的临床表现和病理变化[3]。此后,人们又发现了甲状腺、睾丸等腺体的内分泌功能。激素(hormone)一词首先由英国生理学家Bayliss和Starling提出(1902年),而内分泌(endocrine)一词最先由Penole等应用。20世纪,内分泌学的重大发现主要有[2]: eq \o\ac(○,1)1901年制备出结晶肾上腺素; eq \o\ac(○,2)1919年,从孕妇尿中提取了雌激素(雌酮); eq \o\ac(○,3)1921年,胰岛素由Benting首先用于治疗1型糖尿病; eq \o\ac(○,4)1928年,进行了垂体前叶组织移植术; eq \o\ac(○,5)1937年,纯化出泌乳素,以后又陆续纯化了生长激素、加压素、催产素等肽类激素; eq \o\ac(○,6)1953年成功分离纯化了醛固酮; eq \o\ac(○,7)1954年,Conn报道了原发性醛固酮增多症病例; eq \o\ac(○,8)1954年,确定了胰岛素的A、B链和氨基酸数目; eq \o\ac(○,9)1961年发现PTH,1962年提出受体学说,1963年发现降钙素; eq \o\ac(○,10)1965年,上海生化研究所首先人工合成胰岛素;1966~1969年,除发现TRH外,李卓浩等分离出ACTH、生长激素和泌乳素并确定了全部氨基酸序列; eq \o\ac(○,11)在此期间,临床上分别确认了Zollinger-Ellison综合征(胃泌素瘤),Verner-Morrison综合征(VIP瘤)、胰高糖素瘤、肾素瘤等病种; eq \o\ac(○,12)1968年,Pearse等提出弥散性APUD细胞系统学说; eq \o\ac(○,13)1977年,建立了放射免疫分析(RIA)激素测定法; eq \o\ac(○,14)1982年发现前列腺素; eq \o\ac(○,15)1984年发现心钠素。 几乎每一次的生物学重大发现都深刻地影响着内分泌学的发展。近30年来,生物学的诺贝尔奖集中在遗传学和分子生物学领域,而内分泌学的重大研究成果屡屡介于其中。例如第二信使cAMP、AVP和OT的结构、放射免疫、受体机制、蛋白质分子中的信号结构域、G蛋白结构与功能、血管紧张素转换酶抑制剂和一氧化氮系统等都是内分泌学领域中以诺贝尔奖为标志的发展里程碑。 三、内分泌学的最新成就 20世纪80年代以来,先后发现、鉴定和纯化了胸腺素 XE "胸腺素" \y "xiong1xian4su4" (thymosin)、活化素(activin XE "activin" )、抑制素(inhibin XE "inhibin" )、松弛素(relaxin XE "relaxin" )、胰淀粉样肽(IAPP,amylin)、胰高糖素样肽-1(GLP-1)、瘦素 XE "瘦素" \y "shou4su4" (leptin XE "leptin" )、卵泡抑制素(folliculostatin)、促红细胞生成素(erythropoietin)、骨钙素(osteocalcin XE "osteocalcin" )、ACTH样垂体中叶肽(CLIP XE "CLIP" )、降钙素基因相关肽(CGRP)、食欲素(orexin XE "orexin" )、甘丙素(galanin)、肾上腺髓质素(AM)、IGF-1、IGF-2及数十种细胞因子、生长因子、免疫因子、旁分泌/自分泌激素以及各种信号传导元件(详见第一篇第一章)。此外,激素的作用机制和激素受体研究也都取得了突破性进展,并用重组基因工程技术人工合成了大量的已知结构的激素、激素类似物、激素受体的激动剂和拮抗剂等。 最近十多年来的发展更快,先后弄清了GH、PRL、阿片肽的作用机制,发现了激素信号的各种传递途径与作用方式。基本阐明了激素受体的调节机制,发现和鉴定了膜受体激素的核作用途径和核受体激素的膜作用途径,对激素作用的串语(cross-talk XE "cross-talk" )进行了深入研究,由不同的激素与信号转导途径组成的具有点-线式作用(非垂直作用)方式的信号网络日益受到重视。串语现象的发现与深入研究证明,无论是经典的内分泌激素,还是旁分泌/自分泌激素以及局部组织的细胞因子,都只不过是细胞间、组织间和器官间复杂信号网络中的一些成员,绝不代表整个网络系统。蛋白质分子中含有调节蛋白转运和在细胞内定位的内源性信号结构域(Gunter Blobel,1999年诺贝尔奖)的发现迎来了后基因组时代,目前,人们正在探讨体内140 000种蛋白质与无数核酸和脂质间的细胞内信号网络的特征和功能,回答细胞在接受不同的信号(如激素)刺激后,将如何启动细胞内的信号转导途径,又如何产生最终的生理或病理反应等问题。 近代内分泌学的另一显著成果是发现并确定了局部肾素-血管紧张素-醛固酮系统、肾上腺皮质的非ACTH调节途径及ANP的渗透压调节途径,鉴定了Na+/I-同向转运体、水孔蛋白(aquaporin)、KIR6.X/SUR K+通道、离子转运体、离子协同转运体(cotransporter)、同向转运体(symporter)、反向转运体(countertransporter)和抗转运体(antiporter),鉴定了一大批多基因遗传病的易感基因及HLA类型和表达特点,代谢产物、离子、小分子营养素和药物的受体也逐渐被认识。并且,建立了动物的分子病理模型或基因模型(如转基因动物模型和基因敲除动物模型),内分泌代谢疾病的诊断已经进入微量化、自动化和分子水平时代。开辟了太空航天内分泌学[4]和深海潜水内分泌学研究的新领域;内分泌学的研究已从生物整体深入到基因和蛋白质分子;从器官、组织定位到细胞和亚细胞器;从出生后个体上溯到胎儿和胚胎;从一维、二维发展到三维和四维;从地球表层进入太空,深入海底……。其范围之广、程度之深、成果之多都远远超过了20世纪中叶以前人类在该领域里数千年的文明积累。 【现代内分泌学的主要特征】 内分泌学和其他生命科学一样,自20世纪80年代以来,其发展是以加速度方式前进的。目前,每天有关内分泌学的论文已达数百篇之多,并正在以更快的速度向纵深发展。知识更新的周期已由数年、数月缩小到了更短的时间,一些沿用数十年的理论或学说被推翻或被加进崭新内容,新的学说和理论日新月异。现代内分泌学的基础研究与临床发展有如下一些特点。 一、分子内分泌学成为研究的热点与发展的方向 从最早的表型(phenotype)观察到内分泌激素作用机制和生理作用的确定经历了漫长的时期,主要研究手段是切除某个腺体(如早期胰腺、睾丸、卵巢、垂体、肾上腺等)来观察出现的病理生理变化。例如,切除狗的胰腺引起1型糖尿病,切除睾丸出现性腺功能减退症等。从20世纪70年代开始,人们用激素抗体、激素受体抗体或激动剂、拮抗剂来摸拟或取消某激素的作用,以观察激素的生理效应。近一、二十年来,应用转基因动物、基因打靶[5]和基因敲除(gene knockout XE "gene knockout" )技术[6],将研究手段精细到了具体的激素或激素受体基因,从而准确复制出单个激素或激素受体基因过表达(亢进)或无表达(低下)的动物模型。细想一下,从腺体切除到基因敲除,是一种什么样的飞跃?目前已用这些方法对许多疾病基因、激素基因和危险因素的候选基因进行了广泛的研究,并且已将目标扩展到激素结合蛋白、激素结合蛋白的相关蛋白、受体亚型、受体调节蛋白、基因表达调节蛋白及信号传递途径中的所有成员。与此同时,还注意到了结构物质,如隙间连接(gap junction)元件,包括连接体(connexon)、连接素(connexin)以及药物受体、离子通道蛋白等基因的研究。基本弄清了隙间连接分泌和信号传导的奥秘,发现了许多新的内分泌疾病与代谢疾病,如钙受体病[7]、G蛋白病[8]、水孔蛋白(aquaporin, AQP)病[9]、分子钟(molecular clock)病和“老化钟”病等[10]。 二、内分泌-旁分泌-自分泌网络是激素调节的分子机制的研究重点 从目前的研究结果看,可以说没有一种激素的作用是单一的,也没有一种激素在靶细胞的作用无旁分泌/自分泌因子的参与。例如,肾上腺皮质和髓质激素的分泌以及类固醇类激素(糖皮质激素、雌激素等)对中枢神经系统的作用等都有众多的细胞因子、生长因子、旁分泌激素参与调节(详见第二篇第一章和第四章)。事实上,在任何激素靶组织(如骨、脑、心、肾等)内都有一套以促激素(或靶激素)为轴心的复杂的神经-体液-免疫局部调节系统。这些系统既有来源于循环血液的激素、激素结合蛋白,又有局部释放的激素(有些同时也是经典意义上的内分泌激素,如心脏的心钠素、肾素、AT-2和醛固酮)、细胞因子及免疫因子。另一方面,如肾素、醛固酮、雌二醇、糖皮质激素、T3不能再认为仅仅是内分泌激素,这是因为众多的组织也可合成、转化或释放这些激素[11,12]。相反,一些认为属于经典的旁分泌/自分泌激素(如肾上腺髓质素、GLP-1、IGF-1)又在各组织中起着不同的调节作用,尽管这些旁分泌激素主要是在局部产生的,但它们的作用绝非局限于某一种(些)组织。例如,在骨组织中,旁分泌激素、细胞因子和免疫因子在偶联成骨-破骨作用和成骨细胞-破骨细胞活性中,与PTH、降钙素和1, 25-(OH)2D3相比,似乎更为重要而明显[13](详见第三篇第八章)。 三、各学科知识向内分泌学渗透结合并推动其向纵深发展 现代内分泌学的研究往往应用各相关学科的综合知识和技术来完成。除生物化学、免疫学、遗传学与内分泌学仍紧密结合外,出现了生物物理学、模拟数学、工程学、计算机学、功能影像学、网络信息工程学等与内分泌学的融合而解决内分泌学理论与实践问题的新局面。例如,用分子生物学、工程力学、微电子学、免疫学和计算机技术制成的DNA芯片(DNA microarrays, DNA chips)出现还不到两三年时间,又紧接着推出了蛋白质芯片技术[14]。在这些技术的基础上,从DNA与药物结合的空间构象角度设计和合成新的激素受体调节剂。 在今天的知识海洋中,同类的科研文献往往很多,有时多达数百篇、数千篇论文,有时涉及数千至数万名病例,例如,有关糖尿病降压治疗预防心血管并发症的论文就多达数百篇,如仅阅读少数文献可能得出结论偏差。Cochrane Database Syst Rev将文献海洋中的同类资料汇总、统计、分析,为我们提供很有权威的结论性意见[15],这种总结前人 经验 班主任工作经验交流宣传工作经验交流材料优秀班主任经验交流小学课改经验典型材料房地产总经理管理经验 ,指导未来工作的全球性、长时间跨度的资料统计分析工作,显然是信息网络、汇后分析(荟萃分析,meta-analysis)和循证医学等结合的产物。 四、激素定量进入高敏感超微量化时代 最早的激素活性测定方法是化学比色法和生物法(biological assays),后者是注射某种激素于动物体内后,观察生物行为的变化。随着RIA的应用,20世纪50年代就逐渐用RIA淘汰了化学比色法和生物测定法。70年代末建立的免疫放射分析法(IRMA)比RIA的敏感度高10~100倍,特异性更强;不久又建立了放射受体法(RRA)、酶免疫分析法(EIA)、酶联免疫分析法(ELISA XE "ELISA" )、化学发光酶免疫分析法(chemiluminescence enzyme immunoassay, CLEIA XE "CLEIA" )[16]和时间分辨免疫荧光法(time-resorved fluoroimmunoassay, TRFIA)[17]、电化学发光免疫分析法(electrochemiluminescence immunoassay, ECLIA)、免疫多聚酶链反应法(immunopolymerase chain reaction, IPCR)[18]等。激素测定的灵敏度由原来生物法和化学比色法的10-2~10-3mol/L逐渐提高到10-9~10-12mol/L甚至10-16~10-21mol/L。正是因为激素检测技术的不断进步,才使痕量激素微小变化的观测成为可能。1992年,由Sano等首次建立的IPCR法,其检测灵敏度可达到10-21mol/L,这在理论上可检测到单个抗原(或抗体)分子的存在(详见第一篇第二章),而且特异性也相当高。ECLIA、TRFIA和IPCR法均已特异到了感兴趣的具体抗原决定簇或单个氨基酸分子(或残基),若能排除污染因素,则能基本克服了长期困扰人们的免疫交叉反应问题。 五、影像学检查在提高灵敏度和特异性的同时融进定量检测的新功能 传统的影像学检查(X线、B超甚至CT、MRI)只能为临床提供检查部位的大致形态改变,有些核素显像技术(如甲状腺131I摄取率)可用于评判腺体的功能,但因影响因素多或副作用大而被淘汰。晚近的内分泌影像学检查不再满足单纯的形态学观察,已在定量测量方面有了质的飞跃,如QCT可用于骨微结构分析,如应用μCT(micro-CT,微CT)可用于骨小梁的定量测定和立体观察,而激光共聚焦显微镜技术(详见第一篇第十一章)之所以有“细胞CT”或“光学切片”之称,是因为它能对微小组织甚至一个细胞进行不同层面的静态与动态观察,这不仅可揭示激素信号的传递途径、神经递质和受体的代谢状况、细胞内Ca2+信号的传递与分布及其他信使物质与效应体(effectors)的相互作用环节[19],而且可准确地反映细胞生物学行为(增殖、分化、凋亡的细微变化)。许多激素相关性肿瘤(如乳腺癌、前列腺癌、PRL瘤、GH瘤等)和增生性病变(如甲状腺相关性眼病、特发性醛固酮增多症、家族性婴幼儿低血糖症等)亦可用核素标记的激素受体配体(如111铟-奥曲肽,111In-octreotide)来计量激素受体的数目和结合力[20],在药物种类选择和疗效 评价 LEC评价法下载LEC评价法下载评价量规免费下载学院评价表文档下载学院评价表文档下载 中也起到了预知和可知的独到作用。而正电子断层扫描(positron emission tomography, PET)亦可动态观察肾上腺、甲状腺等的功能变化和代谢过程,具有定量和定时的突出优点[21]。影像检查与形态学观察已不再是同义词,影像检查已形成了影像医学(imaging medicine)和功能影像学等独立的学科。 六、选择性和特异性受体与受体后作用的药物迅速发展 由于激素受体分布和受体亚型等缘故,内分泌疾病治疗药物的特点是作用广泛,在获得某一治疗效果的同时也往往出现明显的副作用,而且有些副作用是必须避免的(如GH/IGF-1、TH、雌激素等可促进某种类型的肿瘤细胞增殖)。人们根据激素受体亚型和激素作用机制的不同,正在开发和发掘具有高度特异性的激素类似物、激素/激素受体激动剂和拮抗剂。内分泌药物(也包括其他药物)的研制不再采用筛选的办法,而是有目的、有分子模型的定向合成设计。例如人们用更新一代的选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator, SERM XE "SERM" )[22]或激素受体双向调节剂来治疗绝经后骨质疏松症,避免了乳腺癌和子宫内膜增生等副作用的发生。 近年来已开始用DNA芯片技术来观察不同药物对疾病的治疗反应和代谢调节影响,从而使人们能从基因表达水平来选择最适的治疗方案,使药物的种类、剂量和使用方法有可能做到真正意义上的“个体化”,在基因水平上“因人施治”。 七、以循证医学原则为指导,不断提高临床诊疗质量 没有理论的实践是盲目的实践,没有科学依据的治疗是无益的,有时甚至是有害的。近几十年来,一般由政府或学术团体组织大规模的、精心设计的流行病学调查和药物疗效评价,解决了许多悬而未决或争论不休的临床问题。例如,磺脲类药物对心血管疾病的作用(如英国的UKPDS)[23]、雌激素与高血压和老年性痴呆的关系等都经多中心研究得到澄清。这类研究虽然历时很长,耗资巨大,但它的结论是整个人类社会的财富,其指导医疗实践所产生的效益将远远超过其投入的资本,造福全人类,造福未来,从卫生经济观点看是可取的,也是必须进行的。在这些研究结论指导下的临床治疗,其疗效可靠,经济而安全。 在内分泌疾病的诊疗中,尚有许多问题没有解决,很多观念正在更新,不少方法需要进一步探索。诊疗实践必须遵守循证诊断(evidence-based diagnosis)、循证决策(evidence-based decision-making)和循证治疗(evidence-based treatment)的循证医学原则。单纯的经验内分泌学既有科学的一面,也有非循证的缺陷,这就要求在积蓄经验的同时,必须努力钻研和更新知识,不断创新,跟上科技发展的步伐。例如,长期以来,几乎没有人对糖尿病人的自我尿糖监测提出过质疑,但用循证医学的观点来分析,其中的问题不少。1995年,英国用于糖尿病尿糖自我监测的费用高达4260万英镑,这种巨额耗资不但缺少“循证”,而且还给一些病人带来心理创伤和精力与时间的浪费[24]。因此,在实际工作中,应该作出哪些病人需要作尿糖监测、何时监测以及加用或不加用血糖测定的循证选择(evidence-based options)。老的问题不断得到解决,新的问题又不断出现,随着内分泌学的迅速发展,必将根据循证原则,用新的技术和方法不断替代那些烦琐的、落后的和不经济的诊疗方法。 八、早期诊断和早期治疗倍受重视 激素检测技术的不断进步使人们对临床内分泌疾病的认识不断深化。近十余年来,认识到了许多亚临床型内分泌功能亢进或功能减退的疾病类型的存在。亚临床型功能亢进症和功能减退症事实上是疾病的早期表现,以前人们对此有过“猜想”,但因苦于技术障碍,无法确诊而告罢,现在,猜想变成了事实,而且一旦诊断可获得早期治疗。由于超敏TSH(uTSH)测定方法的建立与应用,亚临床甲亢和亚临床甲减的诊断成为可能,如早期用药物治疗亚临床型Graves病与Graves眼病,其预后良好,可防止慢性并发症的发生[25],类似的情况也见于亚临床型Cushing综合征[26]、亚临床型多发性内分泌肿瘤综合征(突变基因的携带者)等。如果我们将肿瘤(包括内分泌肿瘤)的诊断深入到对个别恶变细胞的识别,那也就等于找到了早期根治肿瘤的更有效途径。 亚临床型内分泌功能减退的诊断可以较早地提醒医师早期采取干预措施,以阻止病情的发展(如自身免疫性胰岛炎、亚临床型甲减等)。但是否需要早期药物治疗仍有不同意见,如果早期治疗能延缓或防止严重并发症的发生(如亚临床甲减者可伴有血脂谱异常,可导致动脉硬化,亚临床型胰岛炎经干预治疗是完全可逆转的,等),应该主张及早治疗。而糖耐量减退(IGT)应予积极治疗已经得到公认[27]。 九、内分泌临床研究的新趋势和基本要求 近代内分泌学的临床研究有两个显著特点,一是少见病例、特殊病例的研究以小型化、甚至个体化为单位,对某一特定的临床现象或病理生理过程进行追踪性和连续性观察,因为这种研究方法特别适合于少见的内分泌代谢性疾病。例如,研究Laron矮小症者,以自己能得到的有限病例进行系统的、多方位的、逐渐深入的研究与观察。二是策划与组织多中心研究,解决内分泌学的重大临床问题。这样的课题所动用的人力和物力非一般单位可承受,因此实验设计和实验手段要求既能坚持始终,又要严密、周到、科学。UKPDS的设计是科学的,但仍因历时太长而有较多病例流失。而在我们所阅读的文献中,有一些研究的设计存在严重缺陷,显然其结论的可信度也就可想而知了。这无疑在告诫我们,临床研究必须严密设计,实施得力,保证科研资料的随机性、对照性、可重复性和循证科学性。 十、任何内分泌代谢疾病都是可防可治的 人类基因组 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 已经完成,现又开始了后基因组计划的实施,这些工程为人类疾病的防治提供了有力武器。目前尚未完全查明病因和发病机制的一些内分泌疾病有望在“破译”人类基因图谱的前提下,用更简便快速的方法进行定位候选基因克隆,预计在不太长的时间内可将这些问题逐一解决。 疾病基因被克隆分离为疾病的早期诊断提供了基础。利用检测基因突变等分子生物学技术,可以在胚胎期、胎儿期识别基因型异常而表型正常的疾病携带者,并可对病人的严重程度及预后作出预测。如果我们用基因芯片(DNA芯片)技术对任何个体(包括胎儿)的疾病罹患机率作出科学估计(详见第一篇第四章),并实现DNA检测的常规化和自动化,那么由此带来的疾病预防效果将是非常令人鼓舞的。 内分泌功能减退症的治疗必须走出被动替代治疗的低谷,人类在这个世纪的任务是找到一种根治途径。从目前发展趋势看,转基因技术在克服技术问题、道德伦理问题和调控机制的人工操作问题后,将成为这类疾病治疗的最优选择。器官移植技术虽然仍未解决免疫排斥和供体来源问题,但如能用基因工程方法或细胞工程技术制备出细胞库、组织库甚至器官库,这一难题也就迎刃而解了。这些思路在眼下是激进的,也无法具体化,不过以目前的技术进步速度发展下去,并非空想。例如,近年来人们用基因工程和细胞工程技术在干细胞诱导定向分化方面已经取得了一些重大成就。采用主导调节因子(master regulator)的操作方法,将胰与十二指肠同源基因-1(Pancreatic and duodenal homeobox gene-1, PDX-1)导入小鼠的肝细胞,可诱导出分泌胰岛素的B细胞表型细胞(克隆细胞),这种细胞能表达胰岛素和胰岛素原转换酶基因,肝脏中的免疫反应性胰岛素升高25倍(血浆中的胰岛素升高3倍)[28,29]。这提示,我们完全可以用个体自己的细胞“克隆”出新的组织甚至器官。 伴随技术进步而来的新课题也将不断出现,人类必须及时解决。例如,分子生物学技术的广泛应用带来了非野生型基因(人造基因、突变基因)的污染问题,供胚移植和人工助孕带来的道德伦理问题和卵巢过度刺激症[30]等副反应,等等。尽管如此,这类矛盾并不能延缓或阻滞生物技术进一步向前发展的步伐,相信在生物技术造福于人类生态环境和健康的同时,必将在其自身不断完善的过程中,将矛盾一一化解。 不管是组织和细胞水平的研究,还是分子和基因水平的探讨,都不能脱离生物体整体的宏观环境和外部环境。基因、个体与环境之间 存在着密切的相互作用,人们不能忽视整体研究,不能忽视社会环境与自然环境对机体(尤其是体内调节系统)的影响。中医中药学恰恰在这方面有独到之处,应用先进的现代方法与技术,发掘中医药在内分泌疾病发病机理认识及临床治疗方面的整体观经验,将更有利于促进我国内分泌学事业的发展与提高。 【进展和展望】 1、 基础理论研究 近十多年来,先后弄清了GH、PRL、阿片肽等许多激素的作用机制,发现了激素信号的各种转导途径与作用方式。基本阐明了激素受体的调节机制,发现和鉴定了膜受体激素的核作用途径和核受体激素的膜作用途径,对激素作用的串语(cross-talk)进行了深入探讨,由不同的激素与信号转导途径组成的具有点-线式作用(非垂直作用)方式的信号网络日益受到重视。蛋白质分子中含有调节蛋白转运和在细胞内定位的内源性信号结构域的发现迎来了后基因组时代,人们正在探讨体内140 000种蛋白质与无数核酸和脂质间的细胞内信号网络的特征和功能,回答细胞在接受不同信号(如激素)刺激后,将如何启动细胞内的信号转导途径,又如何产生最终的生理或病理反应等问题。 应用转基因动物、基因打靶和基因敲除(gene knockout)技术,将研究手段精细到了具体的激素或激素受体基因,从而准确复制出单个激素或激素受体基因过度表达(亢进)或无表达(低下)的动物模型。目前已用这些技术对许多疾病基因、激素基因和危险因素的候选基因进行了广泛的研究,并且已将目标扩展到激素结合蛋白、激素结合蛋白的相关蛋白、受体亚型、受体调节蛋白、基因表达调节蛋白及信号转导途径中的所有成员。与此同时,还注意到了结构物质,如隙间连接(gap junction)元件,包括连接体(connexon)、连接素(connexin)、药物受体、离子通道蛋白等基因的研究。基本弄清了隙间连接分泌和信号传导的奥秘,发现了许多新的内分泌疾病与代谢疾病,如钙受体病、G蛋白病、水孔蛋白(aquaporin, AQP)病、分子钟(molecular clock)病和“老化钟”病等。 现代内分泌学研究的重点和难点都将集中在细胞发育与分化的信号通路和网络调节机制上。这需要应用各相关学科的综合知识来完成。除生物化学、免疫学、遗传学与内分泌学仍紧密结合外,形成了综合应用生物物理学、模拟数学、工程学、计算机学、功能影像学、网络信息工程学技术来解决内分泌理论与实践问题的新局面。例如,用分子生物学、工程力学、微电子学、免疫学和计算机技术制成的DNA芯片(DNA microarrays, DNA chips)在问世后不久又推出了蛋白质芯片技术, 而且在这些技术的基础上,人们已能从DNA与药物结合的空间构象上设计和合成新的受体调节剂和药物作用的新靶点。近年来出现的蛋白组学(Proteomics) 和代谢组学(Metabolomics)已使生物学和内分泌学得到迅速发展, 但是, 人们也认识到, 任何单一学科或单项技术的发展都难以解决生物学上的复杂问题, 尤其是网络调节问题。因此, 生物系统论(Biologic Systemoscope)和系统生物学(Systems Biology)应运而生,它们将成为分子内分泌学进展的重要里程碑,这些新兴学科和新兴技术的发展将为内分泌代谢疾病的病因与发病机制研究带来巨大进步。 2、 疾病诊断 继放射免疫法后,发展起来的新的激素测定方法使检测的敏感性和特异性不断提高。例如,免疫多聚酶链反应法(immuno-polymerase chain reaction, IPCR)的检测灵敏度可达10–21mol/L,这在理论上可检测到单个抗原(或抗体)分子的存在,而且特异到了感兴趣的具体的抗原决定簇或单个氨基酸分子(或残基)。若能排除污染因素,基本克服了长期困扰人们的免疫交叉反应问题。 在影像检查方面,许多激素相关性内分泌肿瘤(如乳腺癌、前列腺癌、PRL瘤、GH瘤等)和增生性病变(如甲状腺相关性眼病、特发性醛固酮增多症、家族性婴幼儿低血糖症等)亦可用核素标记的激素受体配体(如111铟-奥曲肽,111In-octreotide)来计量激素受体的数目和结合力,在药物选择和疗效评价中起到了预知和可知的独到作用。而PET可动态观察肾上腺、甲状腺等的功能变化和代谢过程,具有定量和定时的突出优点。 疾病基因被克隆分离为疾病的早期诊断提供了基础。利用检测基因突变等分子生物学技术,可以在胚胎期、胎儿期识别基因型异常而表型正常的疾病携带者,并可对病人的严重程度及预后作出预测。 3、 治疗 近年来,用于替代治疗的激素类药物有很大进展,在增强药物疗效、延长作用时间和提高作用的特异性方面有不少突破。激素受体拮抗剂和激动剂的研制发展迅速,疗效不断提高(如兰乐肽),而且出现了一些调节激素激素受体和受体亚型功能的药物(如他莫昔芬)。γ刀、X刀、用核素标记受体配体或激素合成底物的核素治疗已使内分泌肿瘤病人免受手术创伤。胰腺、肾上腺肿瘤的镜下摘除也得到了广泛应用。术中对血清激素的快速监测既达到迅速明确诊断,又指导具体治疗(point-of -care)的目的。 【参考文献】 1. 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J Reprod Immunol, 2001, 49(1): 71~95 (廖二元) 第一篇 内分泌学理论与技术 第一章 激 素 第一节 激素的调节意义 人体为适应不断变化着的外界环境、保持机体内环境的相对恒定,必须依赖神经系统、内分泌系统和免疫系统的共同控制与协调,使机体满足各器官、系统活动的需要,完成代谢、生长、发育、生殖、思维、运动等功能,抵御各种内在的、外界的不良因素与病理变化的侵袭,维持人体的心身健康。 人体的内分泌系统、神经系统和免疫系统是机体各种活动的调节系统,它们之间密切联系,互相配合,共同完成机体的各项功能。 【激素分泌方式】 人体内的激素和激素样物质有许多种类,分布于血液、组织液、细胞间液、细胞浆液、核浆或神经节囊泡间隙等部位。激素作用的靶点各异,因此其分泌方式也殊有不同。一般可将激素的分泌方式分为如下数种。 一、内分泌 人体的经典内分泌腺体有下丘脑(本质为神经组织)、垂体(神经垂体和腺垂体)、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺(皮质和髓质)、性腺(卵巢或睾丸)和内分泌胰腺(endocrine pancreas)。这些内分泌腺体分泌的激素首先进入毛细血管,再经腺体静脉进入体循环(下丘脑的内分泌激素先进入垂体门脉系统,胰腺的内分泌激素先进入门静脉)。内分泌激素随血液分布于机体的各种组织器官中,与靶细胞的受体结合后发挥生理作用。 二、旁分泌 有些激素(如胰腺的旁分泌激素、细胞生长因子、免疫因子等)并不进入血液,仅(或主要)在局部发挥作用,这种激素分泌方式称为旁分泌(paracrine XE "paracrine" )。旁分泌是体内细胞功能的重要调节方式,细胞的分化、增殖、移行、凋亡或免疫等过程,以及细胞所执行的生理功能与病理反应都受多种激素(或激素样物质)的调节。神经递质分泌是一种特殊的激素分泌方式,它是一个神经元的化学信息传递给另一个神经元的特殊旁分泌。在病理情形下,释放过多的旁分泌激素也可进入血循环。 三、自分泌 与旁分泌不同,自分泌(autocrine)是指激素分泌细胞分泌的激素反馈作用于自身细胞,这是细胞自我调节的重要方式之一。 四、胞内分泌 XE "胞内分泌" 在细胞浆合成的激素不出胞,直接运送至细胞核而影响靶基因的表达,这种分泌方式称为胞内分泌(intracrine XE "intracrine" ),例如睾丸和乳腺可合成雌激素,其主要作用是调节自身细胞的代谢[1]。胞内分泌的另一种概念是内分泌腺体内的激素分泌和自身调节。例如,肾上腺皮质可分泌大量的去氢异雄酮(DHEA)及其硫酸盐,经转换为雄烯二酮后进入局部组织,调节局部类固醇激素的合成和分泌[2],这一过程可仅发生于同一种细胞,但也可涉及周围的靶细胞。 肽类激素也存在胞内分泌现象。经过内陷(internalization)或在细胞内合成的肽类激素在自身细胞即表现出激素的生物作用,如调节自身细胞的活动、生物记忆(biological memory)、维持靶细胞对外来刺激的反应性以及细胞的分化等[3];其与类固醇类激素的胞内分泌的区别在于前者不一定进入自身细胞的细胞核,但有时肽类激素和类固醇类激素相似,也进入核内,调节靶基因的表达。例如,静息型树突细胞和反应型树突细胞表达的成纤维生长因子(FGF)有很大区别。静息型树突细胞可表达少量FGF-2(定位于胞浆),反应型树突细胞表达大量FGF-2(定位于胞浆和胞核两处)。神经节细胞瘤时,FGF-2的表达明显增多,而且主要定位于核内,通过活化核上的FGF-2受体(FGFR1)而将FGF-2基因激活[4]。FGFR1定位于核质内,含激酶活性,但转染FGF-2或FGFR1的细胞不能表达FGF,细胞也不会分化增殖。这就是说,细胞核内FGF-2和FGFR1的调节是控制神经节细胞自身生长和增殖的关键因素,并通过胞内分泌调节来完成。 进一步的研究发现,FGF-2有四种异构体,即一种低分子量的FGF-2(LMW FGF-2,18kD)和三种高分子量的FGF-2(HMW FGF-2,22kD、22.5kD和24kD)。LMW FGF-2主要存在于胞浆中,以自分泌方式发挥作用;HMW FGF-2存在于核内,以胞内分泌方式发挥作用;HMW FGF-2表达增多促进细胞生长,而LMW FGF-2表达增多对细胞的生长无影响。HMW FGF-2含有两个主要功能区,即18kD区和N端扩展肽,存在于核内的FGF刺激细胞的有丝分裂,而胞浆的LMW FGF-2是细胞自分泌和胞内分泌FGF-2的信息物[5,6]。 近年来,胞内分泌越来越受到重视,因为它的调节失常可导致各种内分泌疾病甚至肿瘤。非小细胞性肺癌癌细胞表达大量的FGF-2和FGF受体,且不受FGF-2的反馈抑制,使用外源性FGF-2可进一步促进细胞分化和增殖,这提示肺癌的发生与FGF-2的胞内分泌和调节失常密切相关。 五、神经分泌 神经激素(neurohormone)是神经细胞分泌的激素性物质,这些物质可沿神经轴突借轴浆流抵达所支配的组织(如神经垂体)或经垂体-门脉系统到达腺垂体,这种激素分泌方式称为神经分泌(neurocrine)或神经内分泌(neuroendocrine)。 六、隙间连接分泌 XE "隙间连接分泌" 许多激素分泌细胞(如胰岛细胞)具有特殊分化的胞膜结构,包括紧密连接(tight junction)、桥粒(desmosome)和隙间连接(gap junction)。例如,胰岛的A和B细胞间、D和A细胞间以及D和B细胞间都存在特殊的胞膜结构(主要是隙间连接),可将分子量低于1000 Da的物质由一个细胞的胞浆运送到另一种细胞,这种激素分泌方式称为隙间连接分泌(gap junction secretion)。 见后述。 七、双重分泌 XE "双重分泌" 双重分泌(amphicrine)是指腺上皮细胞或腺癌细胞具有分泌激素和外分泌物质的双重功能的一种病理现象。在正常情况下,细胞的功能是特定的,前身细胞只能向某一功能细胞定向分化,但在病理情况下,前身细胞可分化出两种或多种功能不同的细胞。前列腺干细胞存在于腺体的基底细胞层中,在一些因素的作用下,这些干细胞可分化、增殖或恶性变。在细胞的转型过程中,生长因子受体表达增多,癌基因和抑癌基因的调节失去平衡,恶变的细胞丢失基底细胞的表型特征,产生基底膜基质。癌细胞以外分泌细胞为主,但对雄激素仍有反应[7],同时,有些细胞可转型为APUD样细胞,分泌多种肽类及胺类激素,并丧失雄激素受体的表达能力。所以前列腺增生和前列腺癌可被认为是一种由外分泌细胞转型为间变型(双重分泌型)细胞的过程。同样,鼻窦、支气管、纵隔、胃肠、肾上腺、胰腺、甲状腺等组织肿瘤均可出现双重分泌现象[8,9],称为内分泌-外分泌混合瘤(mixed endocrine-exocrine tumors)。 此外,还有与旁分泌相类似的并列分泌(juxtacrine)和腔分泌(solinocrine)等的激素分泌方式,腔分泌是指激素性物质分泌进入腺腔或消化管的一种特殊现象。 【隙间连接与激素作用】[10] 激素分泌细胞的活动不是孤立的,在甲状腺、垂体前叶、卵巢、胰岛、睾丸等内分泌腺体中,细胞间存在着广泛的信息传递和相互联系。细胞间的信息传递可通过细胞膜上的特殊结构——隙间连接(gap junction, GJ XE "GJ" )来完成。 在GJ处,两相邻细胞的界膜间距约为2nm。在X线衍射图上,GJ为六聚体结构(连接体,connexon),每一单体(连接素,connexin)为一种膜蛋白分子,每6个单体组成一中空的通道(GJ通道),两个细胞的连接体突出胞膜外,并呈空间对称性排列,故GJ实际上是由来源于细胞膜的两个连接体组成的,共含12个连接素。由此12个连接素围绕而成的GJ通道与两个细胞的细胞浆相通。细胞膜上的一个GJ基本结构由很多GJ通道单位组成,GJ单位的大小与GJ通道数量呈正比。 一、GJ通道 XE "GJ通道" 现已克隆了12种连接素cDNA,各种组织和多种细胞间GJ的连接素成份各不相同。GJ通道只允许1kD(直径1.0 nm ~1.4nm)的极性分子通过,GJ通道的可通透性还与极性分子的电荷数、分子构象及通道本身的特性有关。在细胞内外多种因素的影响和调节下,GJ通道不断开放与关闭,借此调节信息物质在细胞间的交换。一般亲脂性小分子物质诱导GJ通道关闭,但目前尚未发现可诱导GJ通道开放的化合物。 二、GJ通道的调节 通过GJ结构发生的细胞间信息传递亦称细胞间的偶联或连接偶联(junctional coupling)。连接偶联在任何时间和任何条件下均依赖于GJ通道的开放和开放的GJ通道数目。pH、Ca2+和连接素磷酸化(后者又受一些蛋白激酶活性的调节)是调节GJ通道的主要因素,但各种GJ结构的调节阈值均不一样。 三、内分泌组织中的GJ结构 (一)内分泌胰腺[10-12] 内分泌胰腺中的GJ结构多与紧密连接、桥粒相连,存在于B-B、A-B、A-D、B-D等细胞间,其中以B-A细胞间的连接偶联最为明显。 在促胰岛素分泌刺激物(如葡萄糖)的作用下,B细胞间的连接偶联增多增强,而B细胞与其他细胞间的连接偶联活动变化较小,加入庚醇(heptanol)或辛醇(octanol)后,由于阻滞了B细胞间的连接偶联,葡萄糖对B细胞的作用由兴奋转为抑制。内分泌胰腺细胞间的GJ通道仅由CX43(分子量43kD的连接素)组成,磺脲类药物促进CX43表达。现证明,B细胞间连接偶联活动是胰岛素正常分泌的必要条件和基础。 (二)卵巢 卵巢的粒层细胞间、间质细胞间、黄素化细胞间和卵细胞间均存在较多GJ结构,FSH和HCG增加粒层细胞间的GJ数量。卵巢中的GJ由CX43、CX40和CX37组成,也可能还含有CX32。LH对排卵时卵细胞间的GJ通道作用分立即相和延迟相两种反应,立即相的变化是GJ通道关闭(CX43磷酸化所致),延迟相的变化使CX43基因表达减少。过氧化物酶增殖体的活性调节卵泡和卵子的CX43表达,两者呈负相关关系[13],IGF和促性腺激素对其也有调节作用[14]。 (三)睾丸[15,16] 睾丸的主质细胞间的GJ结构较复杂,Sertoli细胞间、Leydig细胞间、Sertoli细胞与生精上皮细胞间均存在GJ结构。FSH诱导Sertoli细胞间GJ结构蛋白合成、GJ结构增多,而睾酮的作用则相反。睾丸细胞间的GJ通道主要由CX43、CX33 、CX37蛋白组成。目前对睾丸内分泌细胞间GJ结构的功能了解甚少,但Leydig细胞间、Sertoli细胞和生精上皮细胞间的活动、功能调节均与GJ连接偶联有密切联系,血液-睾丸屏障、生精上皮的营养供应均依赖于GJ结构的完整性。外源性睾酮可破坏GJ结构,改变GJ构形及其功能[16]。 (四)垂体前叶[17-19] 垂体的ACTH细胞间、PRL细胞间、GH细胞间、LH细胞间、TSH细胞间、卵泡星形细胞(folliculostellate cells)间及其与PRL细胞间均存在GJ结构,但其生理意义未完全阐明,可能主要与整合神经性、体液性和免疫性作用及细胞间信息传递有关。 (五)肾上腺皮质 肾上腺皮质细胞表达CX43蛋白,另一种物质(18α-glycyrrhetinic acid)可显著抑制CX43的表达。在低浓度ACTH作用下,ACTH依赖性细胞的GJ通道对cAMP的通透性明显增加,并为肾上腺的细胞分化与增殖调节提供信息传递通道[20]。 (六)甲状腺 甲状腺细胞表达CX43和CX32蛋白,TSH增加细胞间的连接偶联,使TH的合成和分泌增加。自身免疫性甲状腺病时CX43蛋白表达减少,连接偶联现象明显减弱[21]。 (七)甲状旁腺 甲状旁腺细胞表达CX43及少量的CX26,其GJ功能未明。 (八)骨组织 能识别细胞外ATP的受体称为P2嘌呤能受体(purinergic receptor),而识别腺苷者称为P1嘌呤能受体(P1 purinoceptors)。P2嘌呤能受体分为两类(P2X和P2Y)。它们自身的结构及其对ATP的敏感性均不相同[43]。P2X为一种配体控闸的离子通道受体(ligand-gated ion channel receptors),P2X与配体结合后,靶细胞迅速去极化,细胞浆中的Ca2+浓度立即升高。P2Y属于7次穿膜的G蛋白偶联受体(GPCR),其分布远比P2X广泛。P2Y与配体结合后,激活磷脂酶C(PLC)系统,生成IP3,Ca2+从IP3敏感性细胞器中释出,胞浆Ca2+亦迅速升高。ATP和ADP为P2受体的配体,均可使成骨细胞内的Ca2+升高(成骨细胞表达P2Y2,P2X2和P2X5)[44,45]。同样,破骨细胞也表达P2X和P2Y受体。离子钙载体(A23187)可阻滞Ca2+对细胞-细胞的信息偶联作用[22],而PTH可促进隙间连接的形成,促进成骨细胞间的偶联。 (九)其他组织的GJ 从自发性隙间连接蛋白突变和基因诱变研究结果看,骨组织中的隙间连接是细胞分化、移行和组织的形态生成(tissue morphogenesis)的重要结构基础。细胞与细胞间的隙间连接是细胞间通讯联系和物质转运的重要通道,几乎普遍存在于各种组织中,并具有节律性和整合性等特点。 (九)水的转运与代谢调节[23] 水孔蛋白(aquaporins, AQPs)为一组细胞膜蛋白,其作用是构筑水转运的选择性通道,调节细胞内外的水转运。现已发现10种水孔蛋白成员,AQP0(MIP 26)的主要作用是维持晶状体的水平衡;AQP-1(主要在肾近曲小管和Henle袢的升支中表达)参与水的重吸收、脑脊液的生成和肺组织中气道的水平衡;肾集合管表达的AQP-2受AVP(ADH)的调节;AQP-3也参与肾集合管水的重吸收调节,但不依赖于AVP的作用;AQP-4的分布较广泛,参与脑脊液、肾集合管液和气道液体的调节过程;AQP-5主要与外分泌腺中分泌物的水分分泌有关;AQP-6的作用机制尚未阐明,可能主要参与了肾脏的水代谢调节;精子的冷冻保存和胰液的分泌分别与AQP-7和AQP-8有关,而肾脏至少可表达5种AQPs。AQP-9通道可通过更大的溶质性物质(详见第四篇第四章第四节)。 AVP受体有两种,AVP Ⅱ型受体和AQP-2基因突变可引起遗传性肾性尿崩症[24,25]。此外,心功能衰竭、肾衰竭、利尿药作用、老年性多尿、低血钾性多尿、妊娠水肿、肝性腹水、特发性水肿、糖尿病多尿等均与AQP的调节功能异常有关。详见第三篇第九章。 【激素与激素分泌的调节途径】 一、激素分泌细胞 20世纪60年代以来,人们从胃、肠、胆、肝、胰等消化器官中先后分离、纯化和鉴定了数十种激素性物质。这些物质的分泌细胞弥散于消化道的各组织中,激素物质的化学本质为多肽或单胺类衍化物。其中有些激素在胃、肠、脑等其他组织内都有存在,如生长抑素、肠血管活性肽、蛙皮素等,而且有些激素(如胃泌素和胆囊收缩素)在脑组织中的浓度高于胃肠组织,后证明它们也都是中枢神经递质。同样,在肺、心、肾等组织也弥散有神经分泌细胞。1968年,Pearse提出弥散性内分泌细胞系统和APUD细胞系统概念[26],从而迅速拓宽了内分泌系统的传统领域和概念。迄今,人们已发现此系统的近50种神经分泌细胞和40多种肽类与胺类激素[26~28],详见第四篇第四章第一节。 20世纪60~70年代兴起的神经内分泌研究,将内分泌系统的范围进一步扩展,继Guillemin[29]和Schally发现下丘脑肽类促垂体激素TRH后,又发现了一大批具有激素作用的下丘脑调节肽、细胞因子和免疫因子。这些因子在免疫学、生理学、病理学、药理学、肿瘤发病学等生物学领域内占有越来越重要的地位。差不多所有的促激素、靶腺激素及其分泌细胞的活动都受到来自血循环的或局部组织细胞因子的调控,而这些细胞因子不一定是由上述的激素分泌细胞合成的。因此,人们在问,是否机体的每一种细胞都是内分泌细胞?其实,这个问题很好回答,内(旁、自)分泌细胞的功能特征是:①激素合成率高,是该细胞的主要生理功能;②细胞具有自己合成、加工、修饰激素前体的功能;③细胞具有调节和被调节激素分泌与合成的调节系统。 二、内分泌调节 内分泌腺体或激素分泌细胞分泌的激素要发挥对靶组织(靶细胞)的调节作用,必须具备下列基本条件:①激素具有“生物活性”,即激素的分子结构正常,既无明显影响与受体结合的错误序列或激素的多余片断(激素原或前激素原),又未被降解或灭活,如激素基因突变、或分泌未被修饰的异常激素样物质,其活性下降或缺乏;②如激素为非水溶性物质,由血液或细胞外液转运时,要与激素转运蛋白结合,由载体蛋白将激素运抵靶细胞;有时,激素(如胰岛素、IGF、GH等)为水溶性,也以与载体蛋白结合的形式运输,其意义可能是减少游离激素的浓度波动和降解,载体蛋白起着贮存激素、缓冲和调节激素作用的功能;③靶细胞受体,可分为膜受体、核受体(或胞浆受体)等数种,受体的结构、受体-激素的专一性和亲和力均对受体功能有明显影响;④受体后信号传递系统和级联反应系统的结构和功能正常;⑤闭式调节通路正常。闭式调节通路是调节激素(促激素)与被调节激素(靶腺激素)或与被调节代谢物之间形成正性兴奋或负性抑制的反馈调节环,使激素分泌或代谢物浓度严格控制在机体所需的范围内;⑥靶细胞的反应性和激素整体活动的协调性正常,并需要免疫系统和/或神经系统调节的参与。 三、旁分泌/自分泌调节 旁分泌和自分泌是局部激素调节的主要方式。机体根据各组织器官的功能不同,表现出不同的局部调节系统和调节机制。例如胰岛的A、B、D细胞之间的调节具有同种细胞之间的整合性和均一性,以保证对血糖的精细调节。睾丸Leydig细胞和Sertoli细胞之间以及与曲精小管上皮细胞间的相互调节具有很强的偶联特点,任何一种细胞的功能障碍均有可能导致其他细胞的功能缺陷。下丘脑的旁分泌-自分泌调节尚不十分清楚,但在局部形成神经-激素-细胞因子的复杂网络体系是其精细调节的基础。 【内分泌系统与神经系统的相互联系】 内分泌系统和神经系统的密切联系表现在以下几个方面。 一、神经-内分泌调节“轴” 神经系统主要借助下丘脑与内分泌系统建立起神经-内分泌调节联系。下丘脑的活动由更高级神经中枢(大脑皮层)通过神经递质控制,外部环境刺激通过传入神经在神经中枢转换成化学信号,并由一些神经元进行分析整合,最后通过兴奋性或抑制性神经递质影响下丘脑的神经激素分泌。下丘脑的释放激素或释放抑制激素经垂体-门脉系统进入腺垂体,促进或抑制垂体激素的分泌,并进一步影响靶腺的激素分泌。下丘脑-腺垂体-靶腺之间有许多调节轴,如下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质轴、下丘脑-腺垂体-甲状腺轴、下丘脑-腺垂体-性腺轴等。另一方面,垂体激素也可通过循环血液、脑脊液或垂体-门脉系统的逆向血流与扩散作用,反馈作用于下丘脑甚至更高级神经中枢。 二、神经内分泌的“生物钟”功能 神经活动对机体的调节是多种多样的,其中有一部分调节功能是通过“生物钟”来控制的。例如,激素(如皮质醇)分泌的昼夜节律性来源于大脑皮层信号和下丘脑的神经内分泌(如CRH)对这些信号的整合与反应,而松果体分泌的褪黑素可能是“生物钟”(biological clock)、“分子钟”(molecular clock )的起搏性信号物质[31-33]。 三、神经递质的循环激素功能和靶激素的神经介质、神经调质作用 神经末梢的化学递质既可在局部发挥神经冲动信号的传递作用,也可进入循环血液(内分泌激素,如去甲肾上腺素、多巴胺等)调节远距离的器官功能。反之,一些内分泌激素(雌二醇等)在神经系统以神经介质或神经调质的形式发挥作用,影响神经系统的功能。下丘脑将神经系统和内分泌系统的调节整合为一个功能调控单位时,神经系统也可根据机体需要,合成和转换某些循环内分泌激素(如雌二醇、T4、皮质醇、IGFs等)。 四、代谢物的神经介质样作用 除循环激素外,许多代谢物质也在中枢神经系统起着特殊的调节作用。例如,脑组织中存在钙受体(表达量以下丘脑最高),钙受体主要分布于神经末梢中,其生理意义未明,可能与感受和调节突触Ca2+浓度并进一步影响神经元的去极化、神经冲动和某些内分泌功能有关[34]。又如,下丘脑腹中部(ventromedial hypothalamus, VMH XE "VMH" )对糖浓度的反应十分敏感。当血糖降低时,VMH神经元兴奋,刺激一些抗胰岛素调节因子(如CRH、GHRH、去甲肾上腺素等)的释放,引起肾上腺皮质和髓质的激素分泌、肝糖原分解。这说明,除胰高糖素外,拮抗胰岛素低血糖的许多体液-神经调节的中枢也在下丘脑,其具体调节机制有待进一步阐明[35]。 五、肾上腺皮质和髓质的相互作用 从组织学上看,肾上腺皮质含有髓质嗜铬细胞,而肾上腺髓质又含有皮质细胞[36]。儿茶酚胺可刺激皮质的糖皮质激素、醛固酮和雄激素分泌。另一方面,髓质处于高浓度的皮质醇环境中,也是髓质儿茶酚胺,尤其是肾上腺素合成和分泌的必要条件。肾上腺髓质由交感神经纤维的节前纤维支配,这是除下丘脑以外,神经-内分泌密切联系和共同调节的又一有力依据。 【内分泌系统与免疫系统的相互联系】 机体的免疫系统主要由免疫器官、免疫细胞和免疫物质组成,免疫系统的免疫应答、免疫调节和免疫监视等功能均与神经-内分泌有着十分密切的联系。一方面,神经-内分泌调控着免疫功能,另一方面,免疫应答的信息和免疫效应物(抗体、细胞因子等)又对神经-内分泌系统有明显影响。许多内分泌疾病的病因与自身免疫反应有关,一些激素在靶细胞的生物学作用表达必须有免疫性细胞因子的配合。 一、胸腺的内分泌功能 体内重要的免疫器官胸腺可分泌胸腺素、胸腺生长素、胸腺体液因子、胸腺刺激素、精氨酸加压素(AVP)、催产素、神经垂体激素等多种激素[37]。这些物质既是免疫调节因子,又是内分泌激素。例如,胸腺素原α(prothymosin α)和胸腺素(thymosin)至少有四个方面的作用:①作为基因表达的调节因子,促进细胞增殖;②作为免疫调节因子,调节机体的体液和细胞免疫功能;③增加免疫活性细胞中的cAMP的水平,促进移动抑制因子的合成和分泌,增加抗体生成等;又如,肾上腺皮质功能减退病人常伴胸腺增生,而胸腺肿瘤(腺瘤或腺癌)者常伴有Cushing综合征;④胸腺瘤是一种激素依赖性肿瘤。正常胸腺可表达生长抑素(SS)和SS受体(SSR),但存在明显的多态性,胸腺瘤细胞可摄取111 In-DTPA-D-Phel-octreotide,肿瘤细胞表达过量SSR-3受体,而胸腺局部的生长抑制生成障碍可导致肿瘤形成[38]。 二、免疫系统及其功能的激素依赖性 免疫系统与内分泌系统紧密联系的另一特点是免疫系统的功能在很大程度上具有激素依赖性。 各种免疫活性细胞均能合成和分泌GHRH、GH、PRL和IGF-1,免疫细胞膜上还存在GHRH、GH、PRL和IGF-1等许多激素受体,免疫活性细胞的增殖、代谢、免疫功能的执行和调节均依赖于GH、PRL和IGF-1。这些激素刺激免疫活性细胞的分化和代谢,调节细胞免疫和体液免疫功能,调节B细胞免疫球蛋白的分泌及胸腺上皮细胞的胸腺因子(thymulin)分泌,同时,还调节NK细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞的各种免疫功能。由于生长激素缺乏性矮小症和生长激素受体缺陷(Laron综合征)患者除一些免疫功能参数有改变外,并无明显免疫缺损的临床表现,故GH、IGF-1和PRL主要在免疫细胞局部起着旁分泌和自分泌调节作用[39]。此外,胰岛素、TH、性激素和肾上腺糖皮质激素也都在免疫功能中起着重要作用,由于这些激素缺乏所致的糖尿病、甲减、肾上腺皮质功能减退或性腺功能障碍患者都存在程度不等的免疫功能异常。 三、激素与免疫反应 肾上腺皮质激素对细胞免疫有明显抑制作用,是常用的免疫抑制剂,广泛应用于各种免疫性疾病的治疗和抗器官移植排异反应中。同时,糖皮质激素还能减少抗体生成、抑制自然杀伤细胞(NK)活性和细胞因子的生成。抑制性T细胞含有雌二醇(E2)受体,应用雌激素后,通过抑制性T细胞可增强B细胞的抗体合成和分泌,巨噬细胞的吞噬活性亦明显增加。人淋巴细胞含有GH受体,而且这类细胞又具有GH合成分泌功能,GH是免疫系统的重要调节因子,可明显促进免疫细胞的各种功能。许多免疫细胞的活性受前列腺素(PGs)调节,巨噬细胞和单核细胞可分泌PGs,PGs是调节免疫活动的负反馈抑制因子。吲哚美辛(消炎痛)可减少免疫细胞的PGs合成和分泌,抑制以PGs为介导的免疫反应[40]。 许多激素本身具有免疫活性功能。褪黑素 XE "褪黑素" \y "tui4hei1su4" (melatonin XE "melatonin" )可通过三条途径在靶细胞和非靶细胞上发挥作用,除与褪黑素膜受体(G蛋白偶联受体类型)、核受体结合发挥其激素作用外,还可透过多数细胞膜(吲哚胺类易进入胞膜双脂质层),与浆内的许多自由基结合,起着清除自由基的重要作用,是使细胞核、细胞活性蛋白及其他生物大分子免受自由基破坏的细胞保护剂和免疫物质。 四、免疫产物对神经内分泌功能的影响 白细胞介素-1(IL-1)促进骨吸收,IL-6促进ACTH分泌,干扰素可影响阿片样肽类物质的作用,TNF可激活下丘脑-腺垂体-肾上腺轴功能,同时抑制醛固酮分泌,肾上腺皮质的免疫因子是调节非ACTH依赖性糖皮质激素分泌的中介物质。在骨组织中, TNF与IL-6一起作为成骨细胞和破骨细胞活动的偶联因子,调节骨重建过程和骨的代谢转换率。 五、树突细胞-巨噬细胞系统 XE "树突细胞-巨噬细胞系统" 的内分泌调节作用 许多内分泌腺组织中存在较多树突细胞(dendritic cell, DC XE "DC" )和巨噬细胞,树突细胞-巨噬细胞不仅是免疫耐受、免疫清除的重要执行细胞,而且对邻近的激素分泌细胞功能和生长也有重要调节作用。血液中的单核细胞可分化成熟为巨噬细胞或树突细胞。目前对位于垂体和性腺内的树突细胞-巨噬细胞的内分泌调节作用研究得较多。 (一)垂体树突细胞-巨噬细胞 垂体无淋巴引流系统,但存在很多树突细胞,并围绕内分泌细胞形成细胞网络结构,这些细胞可生成IL-6和S-100蛋白。由于其形如星状且多树突,亦称卵泡星形细胞,其胞浆突入内分泌细胞间,这种细胞约占细胞总量的5%~10%,产生的IL-6可调节PRL、LH、GH和ACTH分泌,S-100蛋白可促进激素分泌细胞的分化、生长和局部的血流量。垂体中的DC和巨噬细胞对LH和FSH细胞的功能调节最为明显。 (二)卵巢、睾丸的树突细胞-巨噬细胞 主要分布于血管床、初级和次级卵泡周围。在FSH作用下,随着卵泡的成熟,DC和巨噬细胞逐渐增多,排卵时也显著增加。睾丸的Leydig细胞与DC紧密相连,巨噬细胞贴附于细精管壁上,这两种细胞占间质细胞总数的20%左右。性腺中的DC和巨噬细胞除清除外来异物和细胞碎片外,也参与性腺激素的分泌调节,巨噬细胞产生TNFα、IL-1β、IL-6和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF),增加局部PG浓度,在排卵过程中还参与卵泡膜的崩解及排卵后的修复(通过FGF和VEGF的作用)。DC和巨噬细胞与Leydig细胞有GJ连接偶联,巨噬细胞的主要作用是抑制睾酮分泌,而树突细胞产生的细胞因子和免疫因子可抑制也可兴奋偶联的内分泌细胞功能。在特发性卵巢功能衰竭综合征中,单核细胞、巨噬细胞和DC的分布异常和功能障碍起着重要的病因作用。巨噬细胞含有两种雌激素受体,雌激素和雄激素又可促进这些免疫细胞的成熟,睾丸巨噬细胞还含有FSH受体。实验表明,FSH可促进单核细胞分化为DC[41]。此外,用转基因方法治疗内分泌功能减退时,常因载体(如腺病毒)的作用而出现内分泌腺(如垂体)的免疫反应与应激反应[42],在这些方法正式用于临床前,必须解决其防治问题。 【参考文献】 1. 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Am J Physiol Cell Physiol, 2000, 510~519 (廖二元) 第二节 激素调节轴与调节系统 经典内分泌学认为,人体内的内分泌调节是通过许多功能调节“轴”(axis)来实现的,但体内的功能调节轴仅仅是从整体水平或从组织器官水平认识激素作用的一种方式,这与分子内分泌学的研究结果和认识深度相比显得肤浅。不过,理解这些“轴”的调节功能是认识内分泌代谢疾病的基础,对临床的诊断和治疗有十分重要的指导意义。 【内分泌系统的组成】 内分泌系统由内分泌腺和散布于全身各组织的激素分泌细胞(或细胞团)以及它们所分泌的激素(包括激素的受体、受体的激动剂和拮抗剂等)组成。 一、内分泌腺体 人体的内分泌腺包括:①下丘脑神经内分泌细胞和垂体后叶(神经垂体);②松果体;③垂体前叶和中叶(腺垂体);④甲状腺;⑤甲状旁腺;⑥内分泌胰腺;⑦肾上腺皮质和髓质;⑧性腺(睾丸或卵巢)。另外,也有人将胸腺和胎盘列为内分泌腺,但它们的主要功能不是内分泌调节。 二、弥散性神经-内分泌细胞系统 包括除神经组织外各组织的神经内分泌细胞及APUD细胞系统。见后述及第二篇第七章第一节与第四篇第四章第一节。 三、器官内分泌(旁分泌或自分泌)细胞系统[1-3] 包括分布于全身各器官组织的非神经分泌细胞和具有合成和分泌激素的细胞(有时很难与APUD细胞截然分开)。 (一)心脏和血管 心肌细胞和其他细胞可合成和分泌心房利钠肽(atrial natriuretic peptide, ANP)、脑钠素、异心钠素、TRH、抗心律失常肽(antiarrhythmic peptide, AAP XE "AAP" )、心脏兴奋肽(cardioacceleratory peptide, CAP)、心肌生长因子(cardiac growth factor, CGF XE "CGF" )、内皮素、一氧化氮(NO)、NOS XE "NOS" (NO合成酶)、CGRP、神经肽酪氨酸(神经肽Y, NPY)、速激肽(tachykinin, TKN)、血管活性肠肽(VIP)、阿片样肽(OP)、神经降压素(NT XE "NT" )、肾素、血管紧张素(AT)、醛固酮(ALD)、内调素(endocoids)、内源性洋地黄素及其受体等,详见第四篇第四章第二节心脏与内分泌。 (二)血细胞 主要有淋巴细胞分泌的淋巴因子,单核细胞分泌的单核因子,粒细胞分泌的ILs、干扰素、B淋巴细胞生长因子、巨噬细胞活化因子,红细胞分泌的高血压因子(hypertensive factor, HF XE "HF" )、血啡肽(hemorphin)、抑钠素(inhibitin),生血干细胞分泌的IL-1、TNF、GM-CSF等。 (三)肾脏 主要有局部的肾素-血管紧张素-醛固酮系统、促红细胞生成素(erythropoietin, EPO)、1,25-(OH)2D3、缓激肽(bradykinin, BKN XE "BKN" )、前列腺素(PGs)、肾髓质抗高血压极性脂(antihypertensive polar renomedullary lipid, APRL)和肾髓质抗高血压中性脂(antihypertensive neutral renomedullary lipid, ANRL)等,详见第四篇第四章第四节肾脏与内分泌。 (四)肝脏 1.APUD细胞 例如,肝脏中弥散有分泌胰岛素、HCG、ACTH等激素的细胞,支配肝脏的神经末梢可分泌乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺、组织胺、P物质、VIP、生长抑素、CCK、脑啡肽等神经递质。 以肝窦壁的Kupffer细胞为例,其分泌的介导物质及激素样物质有:巨噬细胞移动因子、细胞吸附因子和扩散因子、纤维连接蛋白、细胞复制因子、粒细胞趋化因子、血小板激活因子、粒细胞集落刺激因子、PGE2、PGI2、PGF2α、生长抑素、TNF、白三烯类物质、血栓素B2、血管紧张素-1、促红细胞生成素、干扰素、ILs、ACTH、胰岛素样肽、NO等。 2.激素合成和转换 肝脏除是合成和分泌IGF-1与IGF-2的主要场所外,还能合成25-(OH)D3。肝脏生成的四氢醛固酮约占血浆总量的1/3。在肝脏,雄激素被转换为雌激素,也可将雌酮转换为雌二醇,必要时,肝细胞还可将雌三醇重新转换为雌二醇及雌酮。T4转化为T3也主要在肝脏进行。 TH、儿茶酚胺、组胺、5-羟色胺、促黑素、褪黑素、乙酰胆碱等均来源于氨基酸或胺类物质,肝脏还是激素合成或激素分解所需转换酶类的主要组织。同样,很多肽类激素的前体、前体裂肽酶、激肽酶等也在肝脏合成(如肾素底物、促红细胞生成素原)等。 3.合成和分泌激素转运蛋白 肝脏合成许多激素结合蛋白,如类固醇结合蛋白(CBG、TeBG、VDBP)、甲状腺素结合球蛋白(TBG)、甲状腺素结合前白蛋白(transthyretin即TBPA)及亲和力和特异性较低的激素结合蛋白(白蛋白、α1酸性蛋白、neurophysin等)。 4.激素代谢 绝大多数激素均在肝脏进行代谢,如胰岛素、GH、生长抑素、抑胃肽(GIP)、PTH、TH、儿茶酚胺类、糖皮质激素、醛固酮、雌激素、雄激素等。 5.激素的作用部位 肝细胞具有下列激素受体,与激素进行特异结合后表达激素的生物作用:胰岛素、胰高糖素、胰高糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)、PRL、HCG、EGF、IGFs、AT-2、AT-3、AVP、VIP、ACTH、TH、阿片样肽、皮质醇、孕酮、雌激素、雄激素、双氢睾酮、维生素D、白三烯类、PGs、肾上腺素、肝细胞再生因子及肝细胞生成素等,详见第四篇第四章第三节肝脏与内分泌。 (五)脂肪细胞 此外,肺、脾、胆囊、胆道、眼、皮肤和淋巴网状内皮系统等均含有激素分泌细胞。 【下丘脑-腺垂体-甲状腺轴】 一、TRH 下丘脑的TRH细胞、甲状腺C细胞、胰岛B细胞、心肌细胞、性腺(卵巢、睾丸、前列腺)和脊髓神经细胞等均可合成TRH。下丘脑的TRH神经细胞受儿茶酚胺、神经肽Y和生长抑素神经能纤维的控制。T3抑制下丘脑TRH细胞中前TRH原(prepro-TRH)mRNA的表达,但这种负反馈调节有赖于T3和T4的同时存在。此外,T3、T4也阻滞TRH对TSH释放的兴奋作用,并促进PRL和GH分泌。prepro-TRH还具有抑制ACTH合成和分泌的作用。在中枢神经的其他部位,TRH主要作为神经递质和神经调质而发挥作用[4,5],详见第二篇第一章第二节。 二、TSH TSH为大分子糖蛋白激素,其与LH、HCG及FSH有相同的α亚基,TSH β亚基的合成速率决定了TSH的合成率。TRH刺激而多巴胺抑制TSH mRNA转录。TSH分子上的糖基可抵抗TSH细胞内的消化酶作用,延长血浆半衰期,并有助于形成TSH的正常空间构象。TRH对TSH的作用可分为早期相作用和延迟相作用,早期相仅有TSH的分泌增多,延迟相还伴有TSH合成加快,T3、T4的作用则相反。资料表明,TRH主要是设定T3、T4的负反馈调定点(set point),而T3、T4的主要作用是反馈抑制垂体TSH的合成和分泌。 三、T3、T4 TSH促进TH(T3、T4)的分泌与合成,同时也促进甲状腺滤泡上皮增生。T3、T4对促激素的负反馈作用点主要在垂体的TSH细胞,详见第二篇第一章第二节。下丘脑-腺垂体-甲状腺轴的调节关系见图2-2-7。 四、甲状腺功能的自身调节 甲状腺内的自身调节是甲状腺功能调节的重要方式,包括Wolff-Chaikoff效应,有机碘(碘化酪氨酸、碘化脂肪酸)及无机碘离子本身对TSH敏感性的调节和甲状腺内T3/T4比值的自身调节等。甲状腺滤泡细胞可将非饱和脂肪酸碘化,形成碘化内酯 (iodolactone)物质,如α-IHDA(iodoheptadecanoic acid)为碘化内脂类的主要成分,具有抑制腺苷环化酶、NADPH氧化酶和甲状腺过氧化酶等多种自身调节甲状腺功能的作用,故可能是Wolff-Chaikoff效应 XE "Wolff-Chaikoff效应" 的调节物和EGF、FGF等生长因子的抑制物。在甲状腺功能的自身调节中起着重要作用[6,7],详见第二篇第二章第四节甲状腺自身调节。 五、细胞因子和神经递质 细胞因子和神经递质主要在垂体和甲状腺两个部位影响下丘脑-腺垂体-甲状腺轴功能。下丘脑的多巴胺、阿片样肽和5-羟色胺抑制TSH分泌,去甲肾上腺素和组织胺促进TSH分泌。另一方面,IL-1、IL-6及TNF抑制TRH表达和TSH受体的表达,重症躯体性疾病时,血清T3下降与这些炎症性细胞因子抑制下丘脑-腺垂体-甲状腺轴功能有关,详见第二篇第二章第四节。 【下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质轴】 一、CRH与CRH结合蛋白 下丘脑合成和分泌的CRH促进垂体POMC的合成和ACTH分泌。CRH还促进AVP、CCK、脑啡肽、PRL的合成[8]。脑、脊髓神经、肾上腺髓质、睾丸、胎盘、胰岛和胃肠也能表达CRH mRNA。CRH结合蛋白(CRH-BP)可直接调节CRH和ACTH的分泌与生物作用,详见第二篇第四章第三节。 二、促肾上腺皮质素释放抑制因子 传统的观点认为,下丘脑仅释放一些兴奋性调节肽(如CRH、AVP和OXT等),经垂体门脉系统到达垂体,调控ACTH和POMC的合成与分泌。但大量的实验和临床事实提示,下丘脑还存在一种(些)对ACTH具有抑制作用的调节肽。1989年,Redei和Evans报导[9],他们从牛的下丘脑提取了一种物质,对ACTH释放具有较明显抑制作用。 除Redei等提取的抑制因子外,体内还存在数种能抑制ACTH合成和分泌的激素物质,如生长抑素、多巴胺、心房利钠肽(ANP)和前TRH原(prepro-TRH)等。这些物质可统称为促肾上腺皮质素释放抑制因子(corticotropin-release inhibitory factors,CRIF XE "CRIF" )。CRIF的主要生理作用是:①在垂体,作用(或主要作用)于ACTH细胞,抑制ACTH分泌,并对CRF和(或)AVP诱导的ACTH释放有抑制作用;②抑制POMC基因表达;③CRIF存在于下丘脑的神经末梢中,可能主要存在于下丘脑的正中隆突外带的神经末梢,经垂体门脉系统到达垂体,与细胞上的特异受体结合而表达出抑制ACTH合成和分泌的生理作用。根据这个设定的 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ,生长抑素、多巴胺、ANP和前TRH原均可认为是CRIF家族中的成员[10]。 三、ACTH XE "ACTH" 和POMC XE "POMC" 除ACTH外,POMC分子中含有溶脂素(β-LPH),MSHs和β-内啡肽。垂体前叶细胞表达的POMC基因产物主要是N-末端肽(NH2-terminal peptide)、连接肽(JP)、ACTH和β-LPH;而垂体中叶(胎儿或妊娠时)细胞表达的POMC基因产物主要是ACTH1-14、ACTH18-39、α-MSH和ACTH样垂体中叶肽 XE "ACTH样垂体中叶肽" (corticotropin-like intermediate peptide, CLIP),β-LPH被裂解为γ-LPH和β-内啡肽,NT被裂解生成γ3-MSH,详见第二篇第一章及第四章)。 现已发现五种黑色素皮质素(melanocortin)受体(MC-R),分别命名为MC1-R、MC2-R、MC3-R、MC4-R和MC5-R[11,12]。MC-R属于G蛋白偶联受体家族中的成员,是这个家族中分子量最小的受体。MC1-R即MSH受体,MC1-R受体基因突变可使动物的肤色加深、变浅或改变原来的颜色。agouti蛋白为MC1-R的自然拮抗物,而MSH为其激动剂,一些变色动物的肤色改变是由MSH和agouti双相调节和相互拮抗的结果。MC2-R即ACTH受体、MC2-R主要与ACTH结合。其他三种MC-R除可与ACTH和MSH结合外,还可与许多其他配体、受体激动剂或拮抗剂结合。MSH受体仅存在于黑色素细胞中,ACTH受体、MC3-R和MC5-R都可在肾上腺皮质细胞中表达,其中ACTH受体的表达范围达整个束状带和网状带,球状带约有一半细胞有ACTH受体表达。胃、肠、胰腺、大脑、下丘脑等组织可表达MC3-R和MC5-R。最近的一些研究还表明,中枢神经中的MC-R及其配体(ACTH、MSH受体)是调节摄食、体重、水盐代谢、免疫功能等的“神经中枢”。ACTH受体基因突变可导致家族性糖皮质激素缺陷症(ACTH不敏感综合征 XE "ACTH不敏感综合征" )。 ACTH主要促进肾上腺糖皮质类固醇和雄激素的分泌和合成,对盐皮质激素也有一定的刺激作用。ACTH、β-LPH、JP和NT都来源于POMC分子,故它们的基础血浓度是等分子量的,但在疾病或药物干预后,由于半衰期的差异,使各组分的比例发生变化[11]。 血β-LPH对垂体β-LPH分泌无明显抑制作用,NT可能为肾上腺皮质的一种生长因子。 ACTH通过升调节,增加黑色素皮质素-α受体(melanocortin-α receptor)的表达和受体数目。开始(急性相,数分钟内)只使Δ5-孕酮的合成增多,继而(慢性相,数小时至数日后)使合成皮质醇的所有酶的活性均增强。 多种激素可促进ACTH分泌,其中最重要的是CRH和AVP。其他激素,如儿茶酚胺、血管紧张素-2、血清素、催产素、心房利钠肽(ANP)、VIP等也对ACTH的分泌有弱刺激作用,但阿片样肽类物质可抑制ACTH的分泌。 ACTH的分泌具有明显昼夜节律性。血ACTH以清晨时最高,傍晚前下降较多,入睡后1~2h最低。昼夜节律变化是由下丘脑视上核的“起搏点”作用引起的,改变睡眠习惯后,血ACTH高峰值和低谷值时间可发生改变。应激时,下丘脑释放多种促ACTH分泌物质,糖皮质激素抑制ACTH的分泌与合成。急性相主要为ACTH分泌的减少,其下降程度主要与糖皮质激素升高的速度相关。慢性应激对ACTH的抑制作用主要与糖皮质激素(外源性)的使用时间、剂量和种类有关。 四、皮质醇 皮质醇主要来源于肾上腺的束状带细胞,血皮质醇对CRH、ACTH及促ACTH分泌物,如AVP、ANP、VIP、儿茶酚胺、血清素等均有负反馈抑制作用,详见第二篇第四章第三节。 五、肾上腺皮质和髓质的相互作用与非ACTH依赖性肾上腺皮质功能调节[13] 这是一种不依赖于HPA轴的肾上腺皮质功能调节机制。人们发现,亚急性和慢性应激(慢性感染、自身免疫反应、慢性缺氧等)时,机体一方面有HPA轴的反应,但病人往往出现血ACTH和糖皮质激素的分离现象,即糖皮质激素浓度增高,而ACTH正常或下降。 胸腰段的传出交感神经轴突和腹腔丛后迷走神经的传出副交感神经轴突支配肾上腺皮质和髓质。一根神经末梢可支配数个嗜铬细胞,一个嗜铬细胞又可受数根神经末梢的支配,而内脏神经也支配髓质细胞。在皮质,主要由肽类神经纤维支配。肾上腺也含有传出神经通路,主要调节与应激有关的ACTH分泌。肾上腺皮质中还含有大量神经内分泌细胞。一些交感神经纤维由肾上腺外膜随血管进入皮质,而另一些神经元来源于肾上腺髓质,受内脏交感神经的调节。两类神经末梢释放的神经递质有肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、血清素、乙酰胆碱、脑啡肽、CGRP、CRH、VIP、PACAP、ANP、AM、生长抑素、神经肽Y、P物质、甘丙素(galanin)等(提示有肾上腺素能和神经肽能两种神经支配)。肾上腺髓质分泌的上述神经内分泌激素(主要是肽类物质)可直接作用于皮质,增加类固醇类激素合成、增强生长因子和酶的活性。 在胚胎发育过程中,一些嗜铬细胞终止于皮质,使球状带、束状带或网状带均混有嗜铬细胞,有时甚至形成岛状嗜铬细胞群,或将皮质完全包绕。同样,皮质细胞也可进入髓质,球状带、束状带和网状带的三种细胞可以单独也可以混合存在于髓质中,交错分布的皮质与髓质细胞之间无间质隔离。这些组织结构说明,皮质和髓质无论从神经支配还是从细胞分布看,都是紧密联系、不可分割的。 从功能上看,在肾上腺皮质和髓质中有一套不依赖于ACTH的皮质醇分泌调节系统。当交感神经兴奋时,肾上腺髓质激素通过旁分泌或邻分泌途径,增加皮质对ACTH的敏感性,促进糖皮质激素的合成和分泌。一般认为,人体内的基础肾上腺皮质功能主要靠肾上腺局部的旁分泌机制来维持;慢性应激时,以肾上腺的非ACTH依赖性调节机制占优势。 除交感神经-肾上腺髓质途径外,免疫调节也是肾上腺非ACTH依赖性糖皮质激素分泌的重要途径。肾上腺皮质含有巨噬细胞、单核细胞、肥大细胞和淋巴细胞等免疫细胞,这些细胞可表达内皮素、一氧化氮(NO XE "NO" )、TNF-α、IL-1、IL-3、IL-6、TGF-β、EGF、免疫细胞移动抑制因子(MIF)等。由循环血液来源的粒细胞和巨噬细胞也参与肾上腺的免疫反应,而且皮质细胞还可合成和分泌细胞因子和生长因子。例如,IL-1和IL-6可刺激皮质激素的合成和分泌,TNF可抑制醛固酮的分泌,并增加雄激素的合成。 肾上腺的非ACTH依赖性糖皮质激素分泌调节机制主要是维持基础肾上腺皮质功能,在慢性应激和许多慢性重症疾病时起着促进糖皮质激素分泌的重要作用。因为交感神经-肾上腺髓质-肾上腺皮质系统(sympathic nerve-adrenomedulla-adrenocortex system)的参与,出现ACTH与皮质醇的分离现象。应激时HPA轴和交感神经系统的调节机制见第四篇第二章第一节。 六、细胞因子和神经递质 中枢神经递质对下丘脑CRH细胞的功能影响十分明显而复杂,有些研究结果是矛盾的,尚未定论,其原因之一是某些神经递质(如内啡肽)对CRH的分泌是双重性的。总的说来,下丘脑和更高级神经中枢中的5-羟色胺、GABA、多巴胺、内啡肽使CRH(或ACTH)分泌减少,呈现抑制性作用;而去甲肾上腺素、组织胺的作用相反,可兴奋CRH分泌。在细胞因子中,IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、TNF可直接或间接刺激CRH分泌;而MSH-α和IFN-γ抑制CRH分泌。在垂体,由循环血液、下丘脑和垂体本身分泌而来的IL-1、IL-6、IL-2、TNF-α、IFN-γ以及PACAP、VIP和CGRP等(间接通过IL-6)刺激ACTH分泌。AT-2和去甲肾上腺素(通过AVP)刺激ACTH分泌。在肾上腺皮质,IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α、IFN-γ、TGF-β、PGs、AT-2与ACTH、糖皮质激素、盐皮质激素和性激素等之间形成局部反馈调节回路,并在交感神经-肾上腺髓质-肾上腺皮质系统的调节下,控制肾上腺皮质的活动。下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质轴的调节见第二篇第四章第三节。 在临床上,已发现不少肾上腺皮质-髓质增生,Cushing综合征伴嗜铬细胞瘤或原发性醛固酮增多症伴嗜铬细胞瘤患者[13~16]。 【松果体-下丘脑-腺垂体-性腺轴】 男女性的性腺功能调节方式有所不同,女性的性腺功能调节由于有月经周期和妊娠等生理现象的参与,调节更为复杂。 一、松果体-下丘脑-垂体系统 松果体在性腺发育和青春期性腺活动中可能居于中枢调控地位。下丘脑的促性腺激素释放激素(GnRH)和垂体的促性腺激素(LH、FSH)的合成与分泌受松果体激素的调控,松果体的激素分泌细胞又受β-肾上腺能神经支配。现已证明,松果体可合成和分泌褪黑素(melatonin)、吲哚类生物胺、去甲肾上腺素、血清素、组织胺、生长抑素、催产素和松果素(epiphysin)等许多神经递质性活性物质。 二、褪黑素[17] 褪黑素(melatonin)是松果体分泌的最主要激素,褪黑素细胞从血中摄取色氨酸,氧化脱羧为5-羟色胺,再由乙酰化酶和羟基吲哚-O-甲基转移酶转换成褪黑素。除松果体外,视网膜和红细胞亦可合成少量的褪黑素,褪黑素的合成、分泌和调节机制见第二篇第一章第九节。松果体分泌的褪黑素由血流、脑脊液或由血流-脑脊液途径运送至下丘脑和垂体,作用于下丘脑的GnRH细胞和垂体的结节部细胞发挥三种主要作用:①抑制下丘脑的GnRH分泌。如褪黑素下降,在性腺类固醇激素的参与下,GnRH分泌增多,启动青春期的性腺发育,但松果体肿瘤病人伴有的性早熟不是(至少主要不是)褪黑素减少所致,性早熟的病因可能与肿瘤细胞分泌异源性HCG有关;②褪黑素作用于下丘脑的SCN核,由视网膜光感传入信号调节激素的昼夜节律和其他节律变化,其中褪黑素被认为是这种“生物钟”活动的起搏信号。光照或使用β-受体阻滞剂可改变节律周期,使褪黑素的昼夜节律消失,而交感神经兴奋,使用左旋多巴或避光时,可明显兴奋褪黑素的分泌;③作用于垂体,调节LH和FSH的分泌(抑制),但具体作用机制未明。动物实验证明,除下丘脑和垂体外,卵巢、子宫或阴道细胞也有褪黑素的受体分布,因此,褪黑素可能对性腺靶组织也有直接作用。故可认为松果体是下丘脑-垂体-性腺轴的更高级中枢,而褪黑素是控制GnRH-LH/FSH-性腺类固醇激素的更高层调节因子。此外,褪黑素还有抗衰老、抗肿瘤和皮肤美容等作用。 免疫细胞膜含有褪黑素受体,这种受体主要分布于脑内,尤其以下丘脑SCN核的密度最高。褪黑素受体为G蛋白偶联受体家族中的成员,第二信使为cAMP,但新近发现,靶细胞的核内也存在褪黑素受体,而且核受体的分布十分广泛[18]。而且,褪黑素易于进入细胞内,可与许多活性蛋白结合而发挥广泛的生物作用。例如,与钙调素(calmodulin)结合后可影响胞浆内钙依赖性生物反应,具有很强的自由基清除能力[19],其特点是清除的自由基种类多,不依赖于受体活性,是细胞核和许多功能蛋白及活性物质免受自由基攻击的最主要保护剂,在细胞凋亡、组织退变和老化,细胞恶变等疾病过程中起着十分重要的作用,褪黑素与GSH、维生素E等组成体内的抗自由基免疫系统[19]。 褪黑素的分泌和调节异常可导致许多临床疾病。正常人褪黑素的分泌具有昼夜节律性,晚10点以后至清晨前血清褪黑素水平最高,而老年性痴呆病人的褪黑素节律性分泌消失。褪黑素的抗氧化,抗谷氨酸兴奋毒性以及直接调节凋亡基因表达的作用可防止神经组织中的细胞凋亡,有助于老年性痴呆和巴金森病、脑损伤、中风、癫痫的治疗。 三、GnRH 机体借助神经纤维和垂体-门脉系统将下丘脑、垂体与松果体联系在一起,垂体-门脉系统除运送下丘脑释放激素和释放抑制激素抵达腺垂体外,腺垂体分泌的激素也可经该系统的血液返流,更直接更迅速地到达下丘脑[20],在下丘脑-垂体和松果体之间形成局部调节体系。 GnRH可促进垂体的FSH和LH分泌。GnRH在下丘脑和其他脑组织的分布广泛,对其他下丘脑神经分泌的影响和意义未明。 四、LH和FSH LH和HCG的β亚基序列十分类似,HCG的糖基含量越多,其半衰期越长,由于HCG和TSH的α亚基相同,两者存在受体的交叉反应及受体的“串语”(cross-talk)现象,减少HCG上的唾液酸,其兴奋TSH受体的作用明显增强(激素专一性丢失现象,详见后述)。当HCG分泌显著增多(如绒毛膜癌、葡萄胎、多胎妊娠)时,患者可伴发HCG相关性甲亢(妊娠剧吐性甲亢 XE "妊娠剧吐性甲亢" ,hyperthyroidism of hyperemesis gravidarum,HHG XE "HHG" )。单次应用HCG或LH后,睾丸间质细胞(Leydig细胞)上的LH受体数目下降,常需数日后才可恢复正常,而且间质细胞对再次使用LH的反应性差(失敏感反应,desensitization)。 FSH作用睾丸曲细精管上皮细胞,通过G蛋白偶联受体-腺苷环化酶-cAMP系统,促进雄激素结合蛋白的合成和芳香化酶活性,加快睾酮向雌二醇的转换,增加睾丸间质细胞的LH受体数量。 GnRH的阵发性分泌引起LH的脉冲性释放,分泌脉冲率为8~14次/h(成年男性),FSH的分泌与LH类似,但脉冲振幅较小。LH分泌受下丘脑和睾酮和雌二醇的负反馈调节(小量睾酮在脑组织和垂体内转换为雌二醇),可能有直接和间接(通过下丘脑的脉冲发生器,pules generator)两种作用方式,内源性阿片样肽也有类似作用。 五、抑制素、活化素、抗苗勒管激素与卵泡抑制素 睾丸的支持细胞(Sertoli细胞)和卵巢的颗粒细胞分泌抑制素(inhibin)[21-24],这是一种含有两个亚基的糖蛋白激素,其氨基酸序列与转型生长因子β(TGF-β)及抗苗勒管激素(antimüllerian hormone, AMH)类同,抑制素的β亚基即为活化素(激活素,activin),抑制素抑制而活化素兴奋垂体FSH细胞。抑制素(A和B型)的合成和分泌受FSH和雄激素的调节。 AMH XE "AMH" 是一种抑制苗勒管发育的糖蛋白激素,其基因位于19P13.2-13.3(4kb),含5个外显子(2kb)。AMH二聚体分子量14kD,裂肽酶作用于R427和S428处,产生有活性的激素分子(C片段)。活性AMH的受体为单次穿膜肽段,内含丝氨酸/苏氨酸激酶活性。AMH的主要作用是抑制苗勒管发育和卵巢细胞有丝分裂,阻滞LH受体合成和雌二醇合成的芳香化酶活性,但女性性发育和生殖功能不依赖于AMH。在临床上,肺泡表面活性物质缺乏所致的呼吸窘迫综合征男婴的死亡率明显高于女婴,这与AMH降低磷酯酰胆碱(肺表面活性物之一)有关。测定血AMH可用于隐睾症和两性畸形的诊断,可确定隐睾症者是否存在腹内睾丸组织。AMH也可用于卵巢上皮细胞来源肿瘤的治疗,而另有一些卵巢肿瘤可分泌大量AMH(如颗粒细胞癌),因而AMH是这些肿瘤的诊断标志物以及术后追踪肿瘤是否复发的可靠指标[25]。 卵泡抑制素(follistatin,FS XE "FS" )于1987年在卵泡液中被发现,FS的作用广泛,其主要作用是可与活化素结合而抑制活化素的活性。由活化素-卵泡抑制素组成的调节系统对性腺、垂体、血管床、肝、肾等组织的功能也有明显影响[23]。 男女性的雄性类固醇与雌性类固醇激素均可由性腺(睾丸或卵巢)、肾上腺皮质合成。卵巢也可合成少量雄酮而睾丸可合成少量雌二醇。 在外周组织中,睾酮在5α还原酶作用下转换为二氢睾酮,而雌二醇在外周组织的转换仍无一致看法。最近发现,除胎盘和卵巢外,皮肤、肝脏、前列腺、睾丸、脑组织中均含有芳香化酶,均可在局部合成雌激素。这些组织中的雌激素合成主要受局部因素的调节,雌激素在局部起着旁分泌-自分泌激素作用。 睾酮和雌二醇(或者两者的比率)可直接抑制FSH的分泌。 六、神经递质和细胞因子 下丘脑GnRH除受松果体激素(以褪黑素的作用最明显)、FSH、LH、性腺类固醇类激素的调节外,中枢神经递质和细胞因子也参与GnRH和LH/FSH的调控。去甲肾上腺素、内啡肽、多巴胺等抑制GnRH分泌、IL-1抑制而TNF-α刺激GnRH分泌。在垂体,除睾酮抑制LH、抑制素抑制FSH分泌外,上述的神经递质也抑制LH和FSH(有些为间接作用)分泌。IL-6对LH有强烈兴奋作用,IL-1兴奋LH的分泌而对FSH的分泌起抑制作用。 同样,在睾酮组织中,TNF可阻断FSH对睾酮与抑制素的兴奋作用,IL-1和IL-2抑制睾酮分泌作用。 下丘脑-腺垂体-睾丸轴的调节机制见第二篇第五章第二节。下丘脑-腺垂体-卵巢轴的调节机制见第二篇第六章第四节。 【GIH/GHRH-GH/GHBP-IGFs/IGFBPs-IGFBP/IGFBP酶调节轴】 近年来,对生长激素及其相关激素的研究有很大突破。现已发现,机体内的细胞分化、增殖和代谢与此轴有密切联系。该系统主要由三个层面的激素及其结合蛋白组成。下丘脑可合成和分泌两种调节肽调节垂体GH分泌,生长激素释放抑制激素(GIH,GHRIH,SS)抑制垂体GH细胞的功能,GH释放激素(GHRH)则促进GH的合成和分泌,此两种调节肽的作用强度随着机体的功能需要而变化。垂体GH细胞接受下丘脑调节激素、GH本身浓度和IGFs的调控,另外,许多其他激素、细胞因子对GH分泌有调节作用,而GH的生物学作用可通过GH本身(直接作用)和(或)IGFs(间接作用)表达出来。 一、PRL/GH激素家族 人泌乳素(PRL)、GH和胎盘泌乳素(PL)来源于同一远祖基因,但人类的GH基因(位于第17号染色体,2.5 kb)和PRL基因(位于第6号染色体,10kb)已经分开,故分别称为GH亚族激素和PRL亚族激素(灵长类动物)或PRL/GH激素家族(低等动物)。 二、血浆PRL和GH 血中的PRL包括小PRL(23 kD,单体)、大PRL(48~56 kD,二聚体)和巨PRL(>100 kD,多聚体)三种。此外,也可检出8~16 kD的小PRL片断。 人的垂体、血浆和胎盘中的GH存在显著的不均一性。不均一性的原因来源于GH生成和代谢的不同环节。GH基因有两种,一种由垂体GH细胞表达(GH-N,产生20和22kD GH),另一种由胎盘表达(GH-V,产生糖化和非糖化胎盘GH)。在mRNA水平,GH mRNA有两种编接方式;在蛋白修饰阶段,可生成乙酰化型、脱酰胺型和寡聚型GH;在循环血液中,有游离GH和与GH结合蛋白结合的两种形式,后者又分为高亲合性结合和低亲合性结合两类;在外周GH又被裂解,生成肽链长度不等的裂解片断,它们的分子大小、生物活性均各不相同[26,27],详见第二篇第一章第二节。 三、GH受体(GHR)[27,28] GHR是一种由单一基因编码,含620个氨基酸残基的糖蛋白,为PRL/GH/细胞因子/促红细胞生成素受体超家族成员之一。其结构特点是胞外肽段的序列同源性明显,其信号传导途径也十分相似,介导GH效应的第二信使不是cAMP或IP3系统,受体分子本身亦不具备酪氨酸激酶活性或蛋白激酶结构域。在GH的信号转导前,GH与GHR结合,诱导GHR分子形成GHR二聚体,被二聚化所激活的GHR结合并激活非受体型胞浆可溶性酪氨酸激酶-Janus激酶2(JAK-2)。激活的JAK-2使其自身及GHR磷酸化,并同时与磷酸化的受体一起将GH信号进一步向下游传递,而且信号途径可随GH量和靶细胞的功能而有所变化。 GHR普遍分布于各组织中,GH与GHR结合时,一分子GH可诱导二分子GH结合蛋白(GHBP)二聚化,形成GH-(GHBP)2复合物,而且,两受体分子形成同二聚体是GH表达生物作用的基础,GH-(GHBP)2复合物的形成与GH的浓度及Ca2+浓度有关。GH与细胞膜上的受体结合,刺激受体以及多种细胞内蛋白的酪氨酸磷酸化,而JAK激酶的激活出现胞内多种蛋白的磷酸化。主要有JAK-STAT途径、ERK1和ERK2(MAP激酶途径)、S6激酶途径等。DAG/PKC还参与了GH的胰岛素样效应途径,G-蛋白、磷酯酶C参与了GH的胰岛素抵抗效应及降脂效应。近年来发现,一些肽类激素和生长因子具有核转位现象,在核内还发现有相应的受体蛋白或结合蛋白[29]。这些多肽激素包括GH、PRL、胰岛素、神经生长因子、上皮生长因子、血小板衍化生长因子、GHRH、FGF、IL-1α、IFN-β和IFN-γ等。GH与GHR结合后,可经细胞内吞作用进入胞浆并可越过核膜进入核内直接发挥作用,核染色质上存在GHBP或GH的结合位点,GH的核转位不依赖于细胞骨架系统。 四、GH结合蛋白 GH结合蛋白(GHBP)与GH受体的细胞外结合区序列相同,GHBP与22 kD GH的亲和力最高。在血浆中,约45%的22 kD GH和25%的20 kD GH与GHBP结合,详见本章第四节。 五、胰高糖素/PACAP/胰泌素/VIP家族 此激素家族成员的血液浓度可判断GH分泌情况,各有关章节。 六、垂体GH的分泌调节 GH以脉冲方式分泌入血,受下丘脑GHRH和GIH的双重调节。另一方面,循环血中的IGF-1和GH也对垂体GH分泌和下丘脑GHRH/GIH分泌有反馈抑制作用或调控影响。生长抑素还具有抑制ACTH细胞作用,被认为是一种促肾上腺皮质素释放抑制激素。除上述反馈轴中的激素外,许多其他因素均可影响GH的分泌(详见第二篇第一章第二节)。 七、胰岛素样生长因子(IGFs) IGFs是一类既有促细胞分化和增殖活性,又具有胰岛素样作用的多肽,分为IGF-1和IGF-2两种。IGF-1和IGF-2分别由70和67个氨基酸残基组成。单肽链分子包括A区(与胰岛素原α链同源)、B区(与胰岛素原β链同源)、C区(连接肽)、D区(C末端肽),IGF的前体IGF原还含有E区。IGF-1和IGF-2的同源序列达62%,两者的差异主要在C区。B区N末端的前16个氨基酸残基序列是配体结合部位,胰岛素在此区与IGF差异大,故胰岛素不易与IGF结合蛋白结合。IGF-1和IGF-2的作用见第二篇第一章第二节。 八、IGF结合蛋白(IGFBP) 在血浆中,IGF-1和IGF-2均与结合蛋白结合,目前已发现至少6种IGFBP和9种IGFBP相关蛋白(IGFBP-rP),其功能各不相同,详见第三篇第一章第三节表3-1-5。血浆中的主要IGFBP为150 kD的复合物,含有IGF-1(或IGF-2)、IGFBP-3和分子量为80 kD的不耐酸糖基化亚基(ALS),该种复合物的形成依赖于GH的作用。IGFBP-1、-4具有cAMP应答元件,受cAMP的调节,IGFs对IGFBP有负反馈调节作用。 IGFBP蛋白酶可消化IGFBP,借此调节IGFBP含量及游离IGFs浓度,因而具有调节躯体生长和细胞分化与增殖的作用。 由GH/GHBP-IGFs/IGFBP-IGFBP/IGFBP酶组成的躯体细胞生长调节轴是体内广泛存在的生长调节系统。其中IGFs为强力有丝分裂促进剂,并被IGFBP调节。后者又受IGFBP蛋白酶调控。此外,组织内还存在一类IGFBP-rPs,这类蛋白与IGFBP形成低亲合性结合,在细胞生长和分化中也起着重要作用[30],详见第三篇第一章第三节表3-1-5。 【脑-肠-胰轴与弥散性激素分泌细胞系统】 内胚层来源的组织,如胃肠道粘膜、呼吸道粘膜,以及外胚层来源的副神经节、甲状旁腺、肾上腺髓质、垂体和皮肤等含有许多上皮样激素分泌细胞。这些细胞与神经内分泌细胞有许多共同之处,如都含有神经分泌颗粒、能合成和分泌肽类和胺类活性物质,如铬粒素(chromogranin)、突触素(synaptophysin)、神经元特异烯醇酶(NSE)和蛋白基因产物等。这些细胞可集中在一起形成神经内分泌组织(如下丘脑、甲状旁腺、副神经节、垂体等),也可散布于胃肠道、呼吸道、胰、泌尿生殖道、甲状腺(C细胞)和皮肤等处(APUD细胞及弥漫性神经内分泌细胞)。这些细胞能摄取胺前体物质,并可将其脱羧转变为胺类活性物质。但是,在已知的数十种APUD细胞中仅肾上腺髓质、肾上腺外副神经节、肌肉神经丛、交感神经节和甲状旁腺细胞来源于神经嵴,而呼吸道和胃、肠、胰岛的激素分泌细胞均来源于内胚层。所以,严格说来,APUD细胞是一群合成、储存和释放生物活性胺类或肽类物质的特殊的激素分泌细胞,其中有些并非真正的神经内分泌细胞。 如前所述,APUD细胞系统主要合成和分泌的激素有胰岛激素(胰岛素、胰高糖素、胰高糖素样肽-1、生长抑素、VIP、胃泌素、amylin、TRH、胰泌素、甘丙素等)、肾上腺髓质激素(肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、肾上腺髓质素、CGRP、CRH、VIP、PACAP、ANP、生长抑素、神经肽Y等),甲状旁腺激素(PTH、生长抑素等)、下丘脑激素(TRH、CRH、GnRH、GIH、GHRH、PTHrP、生长抑素等)、胃肠激素(胃泌素、ACTH样肽、生长抑素、胃动素、胰泌素、促胆素、抑胃肽、肠高糖素(glicentin)、5-HT、VIP、神经降压素、蛙皮素、胰多肽、胰高糖素样肽-1等)。 APUD细胞系统分泌的激素物质可经内分泌、旁分泌、邻分泌或自分泌途径调节远处组织、邻近细胞或自身细胞的功能活动,是局部组织功能调节的主要体液因子。另外,内分泌激素在靶组织的生物作用也往往需要局部激素和细胞因子的参与。 【肾素-血管紧张素-醛固酮轴】 肾素-血管紧张素-醛固酮轴(RAA轴)是机体调节血压、血容量、水与电解质平衡的重要调节系统,参与该轴调节的除肾素、血管紧张素、醛固酮外,还有心房利钠肽(ANP)、抗利尿激素(ADH、AVP)、肾上腺髓质素(AM)等。近年发现,肾脏、心脏、卵巢、睾丸等组织均可合成和分泌局部的肾素、血管紧张素甚至醛固酮,这些激素起着局部旁分泌的调节作用。 一、肾素 肾素是一种蛋白水解酶。许多组织细胞均可表达肾素基因,血液中的肾素主要来源于肾小球旁器。肾素基因位于第1号染色体,分泌肾素的细胞先合成肾素原,经裂肽酶作用后生成有活性的肾素。肾素为一种双区(double domain)酶蛋白,N端和C端的两部分结构十分相似,且分子中含有与cAMP等反应的应答元件。肾小球旁器细胞处的小动脉壁内有交感神经末梢分布,肾交感神经兴奋时,一方面通过对肾素细胞膜β受体的直接作用,另一方面由于肾血管收缩,肾血流下降而刺激肾素分泌。 二、血管紧张素 血管紧张素原(angiotensinogen, AN XE "AN" )是肝合成的一种糖蛋白(α球蛋白,14肽),在血液中被肾素水解为血管紧张素-1(AT-1,10肽)。肾上腺皮质激素、雌激素及AT-2能刺激AN合成,AT-2直接刺激肝脏增加AN的合成(正反馈)。血管紧张素转换酶(ACE XE "ACE" )是一种羧肽酶,广泛存在于体内,以肺毛细血管活力最高。ACE将AT-1裂解为8肽的AT-2,氨肽酶A可进一步降解AT-2为AT-3(7肽),氨肽酶B可将AT-3降解为无血管收缩活性的AT-4(可能有血管扩张作用)。 AT-2的主要作用是调节动脉血压和体内水、电解质平衡。其收缩血管平滑肌的作用比去甲肾上腺素强10~40倍。AT-2与心肌细胞膜受体结合,促进钙离子内流,心肌收缩加强,同时兴奋交感神经,释放的儿茶酚胺增多,AT-2也促进AVP和醛固酮的释放。钠耗竭(Na depletion)、急性炎症、一侧肾切除或雄激素等可增加AN和醛固酮基因的表达。 此外,AT-2还有下列作用:①整合或参与口渴中枢的信号及其传递;②调节垂体ACTH的释放;③作为胎盘和卵巢的体液因子之一,参与某些激素合成和分泌的调节;④调控心肌、肾细胞和血管平滑肌的增殖与生长。AT-3对醛固酮的促分泌作用和肾血流的调节作用强度与AT-2相同,但无血管收缩作用。AT-1的血管收缩活性为AT-2的1/4左右。 三、醛固酮 醛固酮(ALD)主要由肾上腺皮质的球状带细胞合成,其主要作用是促进肾小管重吸收钠和水,同时排泄钾。钠耗竭可促进肾上腺醛固酮分泌。肾素-血管紧张素-醛固酮轴对钠摄入量的反应十分敏感,血钠升高可抑制AT-2和AT-3对ALD的兴奋作用。 RAA轴功能异常是原发性和继发性高血压(尤其是内分泌性高血压)的重要病因(详见第二篇第四章第二节)。此外,在各组织器官中,存在独立于肾上腺的肾素-血管紧张素-醛固酮系统,局部组织含有合成血管紧张素和醛固酮的全部酶系。局部组织产生肾素、血管紧张素和醛固酮的意义可能是调节器官的血流量,调节组织与血管的重建(remodeling)和其他旁分泌激素的分泌与作用。 四、ANP 心房利钠肽(ANP XE "ANP" )因最先从心房肌细胞中分离而得名,亦称心钠素(cardionatrin)。α-ANP由28个氨基酸残基组成,含2个二硫键,β-ANP的生物活性低,γ-ANP实际上为ANP的前体物质。人心肌旁细胞还可合成两种活性多肽,亦具有利钠利尿作用,但结构与ANP不同(分别称为脑钠素和异心钠素),详见第四篇第四章第二节。ANP的表达细胞分布广泛,除心肌细胞外,脑皮层、下丘脑、延髓、肺、甲状腺、肾上腺、垂体、性腺亦有ANP基因表达。ANP受体亦广泛分布于脑、肾、心脏、血管、肺、肾上腺、胎盘等组织细胞。 高钠摄入、细胞外液渗透压升高、血容量增加、心房肌受牵拉、心率加快、血压升高均可刺激ANP分泌。ANP与心脏疾患的关系详见第四篇第四章第二节。 ANP是拮抗醛固酮的重要激素,其主要作用有:①通过增加肾小球滤过率与肾血流量和使肾血流重新分布等途径引起利尿作用;②抑制肾素分泌和醛固酮的合成与分泌(直接和间接途径);③抑制AVP释放,从而加强ANP的利尿作用;④降低动脉血压,增加微循环血量;⑤抑制ACTH细胞活性,减少ACTH的合成和分泌。因此,临床上可用ANP来治疗心功能不全、心肌病、高血压、肾功能不全、妊娠高血压症及其他继发性醛固酮增多症等。 五、肾上腺髓质素(AM XE "AM" )[31,32] AM(adrenomedullin)是1993年发现的一种新的降压活性肽类激素。人的AM主要存在于肾上腺髓质中,含52个氨基酸残基,16位与第12位为半胱氨酸残基,形成二硫键结构。AM原(由185个氨基酸残基组成)经酶切后分解为AM和另一种AM原-N端20肽(proadrenomedullin N-terminal 20 peptide, PAMP)。AM的cDNA约1300~1500 bp,编码出185个氨基酸残基组成的前AM原(prepro-AM),内含41个氨基酸组成的信号肽和前导肽,并与胰高糖素样肽-1受体有45%的同源序列。AM与CGRP和胰淀粉样肽(amylin)的结构类似,可能均属于同一激素家族。 AM和PAMP XE "PAMP" 主要分布于肾上腺嗜铬细胞瘤组织中。在正常肾上腺髓质、肺脏和肾脏中亦含有较高浓度的AM和PAMP。AM具有明显的舒血管作用,血管内皮细胞分泌的AM以一氧化氮(NO)为介导,并被吲哚美辛(消炎痛)或PGI2所阻滞。AM、NO、PGI2和心房利纳肽均是拮抗内皮素(endothelin)和AT-2的舒血管激素,既可通过循环激素样作用,又可通过血管内皮细胞的旁分泌方式直接调节血管平滑肌张力。AM可抑制AT-2的释放,拮抗了AT-2的升压作用和由AT-2介导的醛固酮分泌,因此,在水盐代谢中是十分重要的调节激素。血管内皮细胞和心肌细胞在血容量扩张、血压升高等病理情况下,可释放AM。此外,AM还具有肾上腺素能样作用。肺-支气管细胞除可表达AM基因、分泌AM外,还存在AM的受体,其分布密度高而广泛,AM可能是扩张肺血管和舒张支气管的重要局部因子。高血压、慢性心衰、肺气肿、慢性阻塞性肺病、支气管哮喘或慢性肾衰时,血浆AM升高。AM和PAMP在肾上腺髓质的生理意义及与儿茶酚胺调节关系有待进一步研究。 使用较大剂量外源性AM具有降低血压、利尿和抑制醛固酮分泌的作用。长期应用低剂量的AM也有降压和扩张血管作用[33]。 六、细胞因子 IL-1、去甲肾上腺素和AT-2刺激AVP分泌、TNF-α、TGF-β和IL-1促进肾素分泌,IL-6刺激血管紧张素原合成,IL-1兴奋ALD分泌。 【胰岛内分泌-旁分泌调节系统与机体能量代谢调节系统】 无论是禁食还是高碳水化合物饮食时,正常人的血糖都能维持在3.9~8.3mmol/L(70~150mg/dl)较窄范围内,这主要依靠机体内糖浓度调节系统,其中胰岛内分泌系统对血糖的调节处于中心地位。此外,由下丘脑-胰岛-脂肪细胞组成的能量代谢调节轴又是机体能量代谢与调节的重要途径。 一、胰岛细胞群和胰岛亚单位 胰岛的激素分泌细胞很多,其中最主要的有三种:B细胞居胰岛小叶中央,分泌胰岛素、amylin和TRH;A细胞围绕小叶外周,主要分泌胰高糖素及胰高糖素样肽-1(GLP-1);A、B细胞间为D细胞,分泌生长抑素。三种细胞分泌的激素和其他激素一起构成胰岛的内分泌-旁分泌调节系统。由A细胞和少量D细胞组成的细胞串沿毛细血管轴突入胰岛中央,直接与B细胞以隙间连接(gap junction)相连。这种由A、B、D细胞组成的细胞群称为胰岛亚单位(亚结构)。 胰岛细胞具有特殊分化的胞膜结构,除隙间连接外,还有紧密连接和间桥小粒等。胰岛亚单位内的A细胞和B细胞间,D细胞和A细胞间以及D和B细胞间存在的隙间连接,可将分子量低于1000Da的物质由一个细胞的胞浆分泌并运送至另一种细胞,这种转运不同于通常的旁分泌,不需要通过细胞间液来传递,称为隙间连接分泌和隙间连接转运,详见本章第一节。 B细胞对葡萄糖很敏感。血糖升高时,糖酵解增多,生成的ATP使B细胞膜上的ATP敏感性K+通道关闭,去极化;电荷依赖性Ca2+通道开放,B细胞胞浆内的Ca2+浓度升高,胰岛素颗粒分泌入血。由于胰岛素颗粒分泌是由Ca2+浓度阀值决定的,因而B细胞的分泌具有全或无(all-or-none)特性,或称为开关(on-off)脉冲式特性[24]。 铬粒素A(chromogranin A, CgA)及其分解产物与许多肽类激素(包括胰岛素和胰高糖素)一起共同贮存在激素颗粒中。存在于A细胞胰高糖素颗粒中的胰抑素(pancreastatin,PS)是胰岛素分泌的抑制物和胰高糖素分泌的刺激物,而存在于B细胞胰岛素颗粒中的γ-氨基丁酸(GABA XE "GABA" )又是胰高糖素分泌的抑制物和胰岛素分泌的刺激物。即是说,A细胞分泌的PS能兴奋A细胞,抑制B细胞;而B细胞分泌的GABA能兴奋B细胞,抑制A细胞。这说明,A、B细胞的兴奋在胰岛亚单位内具有整体协调性和整体统一性。随着血糖升高,兴奋性由A细胞群转向B细胞群,当血糖降至一定水平,在GABA的协同下,B细胞群的兴奋性又转向A细胞群,由于PS和GABA等对两种细胞的调节,兴奋性在A和B细胞群之间往返(flip-flop)性循环,使血糖控制在正常范围内[34](详见第三篇第一章第二节)。 在胰岛细胞群中,还含有其他一些激素分泌细胞,其功能和性质尚未完全阐明。目前已发现的其他激素样物质有胰多肽(pancreatic peptide, PP XE "PP" )、谷氨酸脱羧酶(GAD XE "GAD" )、TB-2蛋白(180氨基酸残基,有与IGF-1的同源序列)、GAWK(由A细胞分泌或存在于铬粒素颗粒中)、抑胰素(49氨基酸残基,来源的细胞未明)、chromostatin(可能来源于B细胞)、甘丙素(galanin)等,这些肽类物质的生物学意义有待进一步阐明。 二、肥胖相关基因[35-39] 人类个体的体重与脂肪量差别很大,这主要是由遗传素质决定的。肥胖相关基因是决定机体脂肪量的主要遗传性因素,现已确定数种与肥胖有关的蛋白质及其基因。 (一)agouti蛋白基因 XE "agouti蛋白基因" [36,37] 位于肥胖黄色小鼠的第2号染色体的agouti位点,其编码的蛋白(131氨基酸残基)来源于毛囊的色素细胞(黄色小鼠的皮肤颜色是由于毛囊合成黄色色素所致),其他细胞亦可表达agouti蛋白,如agouti蛋白表达过度可导致肥胖,并具有阻滞α-MSH受体的作用。人类体细胞亦可表达agouti蛋白,agouti相关蛋白通过与中枢MC受体结合而表达促进食欲的生理作用。瘦素(leptin)缺乏时,血中agouti蛋白增加,较长期禁食后,血leptin下降,下丘脑的agouti相关蛋白基因的mRNA升高15倍[37],产生强烈的食欲要求。 (二)leptin基因 leptin蛋白是食欲调节的重要激素,肥胖者的血leptin水平升高,详见后述。 (三)脂肪蛋白(fat protein) f/f肥胖小鼠的遗传物质与脂肪蛋白基因的表达量和类型有密切关系。小鼠发生肥胖前先表现为高胰岛素血症,故f/f肥胖小鼠是研究胰岛素抵抗及其与肥胖病因关系的理想模型。脂肪蛋白基因靠近或位于羧肽酶E处,此酶与激素原的中间产物(包括胰岛素原)的代谢有关。脂肪蛋白基因缺陷可导致胰岛素原的修饰加工异常,血中存在高浓度异常结构的胰岛素。另外,过氧化物酶增殖活化受体PPARγ2基因编码脂肪组织特异性蛋白,这种蛋白可促进过氧化脂质浸润,促进许多激素核受体转录因子的活化,或可加速成纤维细胞向脂肪细胞的转化。这些作用均与肥胖有一定关系。 (四)载脂蛋白基因 载脂蛋白B-48、B-100和D与体脂总量呈正相关关系,但其致肥胖的机制未明。 (五)解偶联蛋白 XE "解偶联蛋白" (uncoupling protein, UCP XE "UCP" )基因[38] UCP又称产热素(thermogenin),UCP为一种质子转运蛋白,存在于线粒体膜中,主要由棕色脂肪组织表达,激活UCP,线粒体膜内外侧的质子电化梯度减弱(或消失),ATP生成障碍,氧化磷酸化过程产生的化学能以热能释放,同时导致机体脂肪消耗。反之,如UCP表达不足,或因UCP基因突变或多态性变异可影响脂肪代谢。有人认为,增龄性肥胖与UCP的多态性的某些类型有密切关系。 (六)Na,K-ATP酶基因 体脂占体重的百分数与此酶α2亚基的多态性有关。 (七)肾上腺能受体基因 肾上腺素能β3受体的Trp 64 Arg突变与肥胖有关,突变型受体使体脂贮存增加,引起肥胖[39]。 (八)TNF-α基因 TNF-α活性增加时,通过对脂蛋白酯酶(LPL)的抑制作用使体脂增多。 (九)胰岛素基因 有资料提示,向心性肥胖与胰岛素基因的某些多态性类型有一定关系。 (十)PPARγ基因 PPARγ基因编码的两种蛋白质(PPARγ-1和PPARγ-2),在脂肪细胞的分化中起着重要作用,PPARγ基因突变可导致严重肥胖,详见下述。 此外,阿片样肽受体基因、神经肽Y受体基因、α-MSH受体基因、agouti相关肽(AGRP)受体基因、MC4受体基因、T3受体基因等均与肥胖有直接或间接联系。 三、过氧化物酶增殖活化受体及其基因[40] 过氧化物酶增殖活化受体 XE "过氧化物酶增殖活化受体" (peroxisome proliferator activated receptor, PPAR XE "PPAR" )为核受体家族中的成员,发现于1990年。人类PPARγ基因含9个外显子,长度超过100kb,位于3p25,其mRNA有三种异构体(γ1、γ2和γ3)。除PPARγ受体外,还存在α和β(δ)两种受体类型。PPAR是近年来发现的新的孤儿核基因受体,在机体的能量代谢中起着关键性作用。这些受体均可被脂肪酸及其衍化物活化,因而在脂肪合成和糖代谢中占有重要地位。PPAR被活化后,通过贮能反应(节约反应,thrifty response),使体内的能量以脂肪形式贮存下来。因此PPAR与肥胖、胰岛素抵抗有密切关系,详见第三篇第一章第七节。 从自发性单基因病动物模型的研究中得知,瘦素(leptin)、瘦素受体、激素原转换酶-1(prohormone convertase-1, PC-1)、POMC、MC4-R和PPAR基因的突变可引起机体能量代谢紊乱和肥胖。PPAR的意义远不只限于能量代谢,促进PPARα表达可防治心脑血管病,提高免疫监视功能,减少恶性肿瘤的发生机率。在生理学方面和病因学方面,由于PPAR与许多细胞(肝细胞、成纤维细胞、脂肪细胞、角质蛋白细胞、肌细胞、单核细胞、巨噬细胞等)的分化有关,有着广泛的研究和应用价值。在药学方面,与PPAR有关的许多药物正在迅速开发,其前景十分广阔[41]。 PPAR的内源性激活物是脂肪酸,丝氨酸磷酸化或有丝分裂素活化蛋白(MAP)激酶使PPAR灭活,PPAR中的pro115突变(发生率约1%)可阻断其灭活,导致肥胖。此外,磺脲类降糖药可活化PPARγ引起“药物性肥胖”。 近年来开发的胰岛素增敏剂的主要作用部位在PPAR。例如,噻唑烷二酮(thiazolidinediones)与PPAR高亲合性结合,激活该受体后可表现出降糖降脂作用。类似的PPAR激动剂还有很多,而且已开发出一类PPAR调节剂和拮抗剂,增强了作用的组织选择性和作用时效,详见第三篇第一章第五节。 四、胰岛素 胰岛素是由51个氨基酸残基组成的双肽链蛋白质。胰岛B细胞先合成胰岛素原(86氨基酸残基),脱下中间的31个氨基酸残基(C肽,连接肽)后,与胰岛素一起释放入血。胰岛素与胰岛素受体的α亚基结合,通过受体分子上的酪氨酸激酶及其他作用底物的非对称性磷酸化启动信号的级联反应(cascade reaction)。其中的胰岛素受体底物-1(IRS-1)的磷酸化在这一反应体系中十分关键,IRS-1是一种大分子酪氨酸磷酸化蛋白,含有20~22个酪氨酸磷酸化位点,IRS-1再促进磷脂酰肌醇激酶-3(PI激酶-3)对PI、PI-4-P、PI-4,5-P2的磷酸化。最后产生胰岛素的生物学作用。 正常成人每天分泌约2mg(50 U)胰岛素,空腹时血浆胰岛素 < 30μU/ml(mU/L),进食后可升至50~150μU/ml。在血浆中,胰岛素主要与β球蛋白结合,而游离部分(约占40%~50%)可与胰岛素抗体结合。约40%~50%的胰岛素在肝中降解,其余的进入全身体循环。肝脏存在两种胰岛素灭活系统(二硫键断裂或肽键断裂)。 胰岛素生理作用的总效果是促进糖、蛋白质和脂肪的合成代谢,其调节机制复杂,详见第三篇第一章第二节。 五、胰高糖素 胰高糖素是一种含有29个氨基酸残基的直链多肽,分子量3485 Da。胰高糖素的主要作用与胰岛素相拮抗,当血糖降至70mg/dl以下时,胰岛A细胞分泌的胰高糖素明显增多,以提升血糖,是体内升糖作用最强的激素。由于血糖升高和A细胞分泌的胰高糖素、胰高糖素样肽-1(GLP-1)等对B细胞的旁分泌作用,可刺激B细胞分泌胰岛素。胰高糖素的作用和调节,胰岛素-胰高糖素-生长抑素间的相互影响详见第三篇第一章第三节。 六、胰高糖素样肽-1[42,43] 胰高糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1 XE "GLP-1" )含29或30个氨基酸残基,主要由胰岛A细胞和肠粘膜L细胞合成分泌。GLP-1来源于胰高糖素原(proglucagon),胰高糖素原基因位于第2号染色体长臂,含6个外显子和5个内含子,编码160个氨基酸。胰高糖素原蛋白除含胰高糖素(33~61)、GLP-1(72~108)和GLP-2(126~158)三个功能肽段外,还含有肠高糖素(glicentin)相关胰多肽(GRPP)、插入肽-1和肽-2(IP-1,IP-2)。胰腺胰高糖素原基因的表达产物主要是GRPP、胰高糖素、IP-1、胰高糖素原主要片断(major proglucagon fragment,MPGF)及少量的GLP-1和GLP-2。肠粘膜L细胞表达的产物主要是肠高糖素(glicentin=GRPP+IP-1)、GLP-1、IP-2和GLP-2,肠高糖素可进一步裂解为GRPP、胃泌酸调节素(oxyntomodulin)。 人GLP-1主要以α-羟基酰化形式(GPL-1酰胺)存在于血浆中,约20%以GLP-1甘氨酸形式存在于血浆中。 葡萄糖或混合饮食刺激GLP-1分泌(血浓度由1~10 pmol/L增至20~10 pmol/L)。另外,十二指肠粘膜细胞分泌的葡萄糖依赖性促胰岛素分泌肽(glucose-dependent insulin-releasing polypeptide, GDIRP XE "GDIRP" )也促进GLP-1分泌,而GLP-1作用于中枢神经,可抑制摄食行为,防止GLP-1的进一步升高。GLP-1半衰期约5分钟,代谢清除率约13ml· kg-1·min-1。 GLP-1具有促进胰岛素分泌作用,其作用强度为GIP的数倍。GLP-1的促胰岛素分泌作用依赖于葡萄糖的介导,与B细胞膜上的GLP-1受体结合后,通过GPCR样受体(463氨基酸残基、7次穿膜)-cAMP-IP3-Ca2+转导通路,促进胰岛素分泌。同时,GLP-1能显著抑制胰岛D细胞的生长抑素分泌和A细胞的胰高糖素分泌。此外,GLP-1受体还分布于肺、胃、肝、脑、肌肉、肾及脂肪组织中,但GLP-1对这些组织的生理意义未明。 GLP-1分泌缺乏与2型糖尿病有关,GLP-1与肝硬化、肥胖、胃肠术后低血糖症的病因关系有待进一步研究。 七、生长抑素 生长抑素是一种广泛存在的神经内分泌激素,详见第三篇第一章第三节和第一篇第一章第二节。 八、胰淀粉样多肽(islet amyloid polypeptide,IAPP XE "IAPP" ) IAPP亦称胰淀粉肽(amylin),由37个氨基酸残基组成,用免疫组化分析证明,IAPP与胰岛素共存于B细胞的分泌颗粒中,但含量仅为胰岛素的2%左右。除胰岛外,胃肠道、肺、中枢神经系统均有IAPP表达,说明IAPP为另一种神经内分泌激素。 在结构上,IAPP与CGRP相似,但作用却殊有不同,IAPP可能是胰岛的正常旁分泌激素。IAPP基因位于第12号染色体(CGRP基因位于11号染色体),该基因表达前IAPP原(prepro-IAPP),经裂肽酶作用和化学修饰,脱下N端和C端部分片断后生成IAPP。 血浆IAPP平均约13.5±4.8pg/ml。进食后和2型糖尿病人血浆IAPP升高,禁食后下降。葡萄糖、精氨酸等刺激IAPP分泌,抑制胰岛素分泌的物质(如生长抑素、链脲霉素、IL-1等)也抑制IAPP的合成和分泌。IAPP的作用尚缺乏足够研究,现认为IAPP可能是体内的另一种降糖激素,有延缓糖在胃肠吸收作用。IAPP可能与2型糖尿病的发病有关[44,45]。2型糖尿病胰岛沉积的淀粉样物的主要成分为IAPP。用基因工程方法制备的IAPP(amylin)已用于糖尿病等疾病的临床治疗中。 九、瘦素[46-48] 瘦素 XE "瘦素" \y "shou4su4" (leptin XE "leptin" )是脂肪细胞肥胖基因表达的一种激素。因此,不属于胰岛细胞及胰岛激素系统的范畴。但leptin的生理作用和调节机制与机体的能量代谢及血糖调节联系密切,故有人将脂肪细胞-胰岛内分泌-旁分泌称为机体的能量代谢调节系统。 1994年,Zhang等利用定位克隆技术成功地克隆了小鼠的肥胖基因及人类的同源序列[41]。肥胖基因位于第6号染色体的q31.1,长20kb,由3个外显子和2个内含子组成,编码4.5 kb mRNA,含高度保守的开放读码框架(167个氨基酸),5ˊ端含97bp的先导序列,3ˊ端为3.7kb的非翻译序列。肥胖基因只在成熟型脂肪细胞表达,表达leptin的脂肪细胞主要分布于大网膜、腹膜后、肠系膜及皮下。leptin由167个氨基酸残基的leptin原裂解N端21个氨基酸片断而来,活性leptin含146个氨基酸残基,分子量16kD,亲水性强,以单体存在于血浆中,但需与载体蛋白结合在血液中运输。女性血浆中的leptin浓度(5.80μg/L)是男性的3倍以上(1.71μg/L),其意义未明。 leptin受体表达主要见于大脑脉络丛、下丘脑、胰岛B细胞、肝、胰、肺及肾等组织。leptin的生物学作用十分广泛,其中最主要的作用是抑制下丘脑食欲中枢,使食欲减退,能量消耗增加,体重下降[47-49]。leptin抑制B细胞分泌胰岛素,而胰岛素刺激脂肪细胞分泌leptin,因此,leptin和胰岛素之间形成的双向反馈环是调节机体能量代谢和体重平衡的重要调节轴[50]。在中枢神经系统(下丘脑等部位)中,leptin与受体(与神经肽Y受体相同)结合后,可易化神经肽Y的食欲抑制作用[46]。 至今尚未发现人类肥胖基因或leptin受体基因突变,人类肥胖与肥胖基因和leptin受体基因表达的关系仍未阐明,但肥胖者存在leptin作用的抵抗现象,这种抵抗可能来源于leptin抗体、leptin拮抗物、血脑屏障对leptin的转运障碍或下丘脑leptin信号的传递障碍等。 十、神经肽Y[46,51] 含37个氨基酸残基的神经肽Y(neuropeptide Y, NPY XE "NPY" )为胰多肽家族中的激素成员,广泛分布于神经系统及其他外周组织中,除作为神经递质外,还具有下丘脑调节肽样作用,尤其与饮食行为、食欲、胰岛素分泌、糖代谢有十分密切的联系,可认为是调节机体能量代谢的又一重要激素。 下丘脑分泌的NPY及食欲素(orexin)能刺激食欲中枢,促进摄食行为,NPY释放过多或使用外源性NPY可引起肥胖。一般认为,NPY在弓状核合成,通过轴浆流运送到室旁核,并与视上核分泌的瘦素一起调节食欲中枢的活动,而瘦素的分泌量又很可能是以NPY为中介的,因为给予外源性瘦素后,只有当弓状核的NPY表达正常时,才能使肥胖动物的体重、血糖及多食行为转为正常[52]。在胰岛,NPY能神经纤维支配胰岛细胞的活动,同时胰岛细胞中也有表达NPY的细胞,这说明NPY既可通过神经分泌,也可通过胰岛的旁分泌-自分泌途径调节胰岛素的分泌。此外,NPY还具有调节GH、GnRH、LH、肾上腺糖皮质激素、醛固酮分泌的作用,并广泛参与机体生长、发育、生殖、应激等的调节。 十一、食欲素 XE "食欲素" (orexin XE "orexin" )家族[53,54] 下丘脑食欲素神经肽家族首先由Sakurai等(1998年)报导。orexin是新发现的一类具有食欲调节作用的神经肽类激素,orexin A 由33个氨基酸残基组成,分子量3562 Da,N端为焦谷氨酰基,C端为酰胺基,肽段中含有4个脱氨酸残基;orexin B和B’与orexin A有46%的同源序列。orexin基因位于第17号染色体的q21位点。orexin A 受体(OX1R)属于G蛋白偶联受体家族成员的一种,orexin B 受体(OX2R)与OX1R有64%的序列同源,两者的受体间存在交叉结合现象。OX1R和OX2R仅存在于脑组织中,主要分布于下丘脑的“摄食中枢”,而瘦素受体主要分布于“饱食中枢”。 orexin A 是拮抗瘦素的主要激素,可兴奋食欲中枢,促进食欲,刺激摄食行为。人为破坏orexin受体的分布部位或使用orexin拮抗剂均可导致动物摄食停止,直至死亡。 十二、甘丙素(galanin)[55,56] 1983年,Tatemoto等在猪的小肠中分离和纯化了一种含29个氨基酸残基的活性肽类激素—甘丙素(galanin)。继之,人们发现,甘丙素广泛分布于中枢神经和外周的各种组织中。甘丙素的N端为甘氨酸,C端为丙氨酸,其C端的2~4个氨基酸残基与P物质和P2GnRH相同,第3~20位上的螺旋结构有变异,可分为甘丙素A和甘丙素B两种。 甘丙素主要分布于胰岛、中枢神经和周围神经末梢、胃肠道、心、肺、泌尿生殖道等许多组织。一般认为它是一种抑制性神经介质,可归于生长抑素及阿片样肽类中。其生理作用广泛,主要作用可能是通过神经递质、神经调质或旁分泌作用,影响中枢和周围神经功能以及呼吸、消化、心血管、泌尿和某些内分泌功能。 在胰岛的交感神经纤维内含有大量的甘丙素,可抑制胰岛素和生长抑素,使K+通道开放,Ca2+通道关闭,参与G蛋白偶联介导的胰岛激素的合成和分泌的调节。此外,甘丙素还可抑制由GIP-1刺激的胰岛素基因表达。因此,甘丙素升高可能是糖尿病的病因之一。胰岛B细胞膜上存在有甘丙素受体,甘丙素作为胰交感神经递质,作用于B细胞膜上特异性受体抑制胰岛素释放,免疫因素、应激因素等使交感神经兴奋性增强,导致甘丙素分泌增多,抑制胰岛素的分泌和合成。因而,人们设想用甘丙素受体拮抗剂阻滞甘丙素作用,以达到解除对胰岛B细胞抑制,改善血糖调节机制和治疗糖尿病之目的。甘丙素是调节心血管功能和胃肠功能的重要体液因素。冠心病、高血压病和糖尿病患者血中甘丙素升高,一些资料还提示其与“X综合征”(代谢综合征)的发病有密切关系。甘丙素引起小肠平滑肌收缩,与乙酰胆碱有协同作用,抑制胃泌素分泌。在中枢神经中,甘丙素可增强吗啡的镇静镇痛作用,促进记忆功能和应激反应,有可能用于老年性痴呆的治疗。甘丙素的分泌颗粒常常与NE、5-HT、P物质、CGRP、神经肽Y、乙酰胆碱等并存,其生理意义有待进一步阐明。 十三、下丘脑食欲与摄食行为的激素调节 如上所述,肥胖者脂肪细胞分泌的瘦素增多,后者作用于下丘脑的瘦素受体,抑制NPY的分泌并促进α-MSH的释放,α-MSH作用于MC4(摄食抑制性)受体,抑制食欲。瘦素也抑制agouti相关肽(AGRP,α-MSH拮抗剂)的分泌,使摄食减少,体重下降。orexin在这一激素调节网络中的主要作用是拮抗瘦素对食欲的抑制作用,在体重减轻时分泌增多,使摄食增加。瘦素、NPY、AGRP和orexin等的分泌又在中枢神经系统(尤其是下丘脑)神经递质、细胞因子和循环激素的调节下,共同影响下丘脑摄食和食欲中枢的活动。据研究,影响其活动的因素很多,它们对食欲和摄食行为的作用可归纳如图1-1-1。 由图1-1-1可见,中枢神经系统存在促进食欲和抑制食欲与摄食行为的两套调节系统[56]。神经肽Y、黑色素浓集素(melanin concentrating hormone,MCH XE "MCH" )、食欲素A和B、甘丙素及agouti相关蛋白均为促进食欲的调节因子,而α-MSH XE "α-MSH" 、CRH、胆囊收缩素(CCK)、可卡因和苯丙胺调节性转录物(cocaine and amphetamine regulated transcript, CART XE "CART" )、神经降压素(neurotensin)、胰高糖素样肽-1(GLP-1)和蛙皮素均为抑制食欲的调节因子。脂肪细胞分泌的瘦素对上述神经调节因子的合成和分泌有调节作用。肥胖者的血leptin升高,leptin作用于下丘脑的特异性受体(JAK-STAT信号传递途径),而抑制食欲[48]。 由上可知,由下丘脑-胰岛-脂肪细胞建立起来的调节轴,除调节碳水化合物、脂肪等代谢外,还是机体能量贮存与动员的重要调节途径。 【胎儿-胎盘内分泌-旁分泌激素系统】 胎儿-胎盘内分泌系统(胎儿-胎盘单位)在某种程度上独立于母体的内分泌系统而发挥对胎儿生长、发育、代谢、免疫等的调节作用,认识这一系统对理解妊娠内分泌的病理生理变化和胎儿的生长发育十分重要,详见第二篇第六章第三节及第四篇第三章第一节。 胎儿-胎盘内分泌系统分泌各种内分泌激素和生长因子。其中的胎儿肾上腺皮质、主动脉旁嗜铬细胞器和垂体中叶的结构和功能等具有特殊的生理意义和作用。而一些在出生后不起主要调节作用的激素性物质,如降钙素、PTHrP、抗苗勒管激素、IGFs等在胎儿时期却具有十分重要的内分泌调节功能。 一、胎盘激素 XE "胎盘激素" 胎盘可产生的激素有:①与母体相同的激素,如雌二醇、孕酮、多肽类激素、神经调节素(neuroregulins)、生长因子等;②与母体相同,但生成量或作用突出的激素,如vasotonin、降钙素、皮质素(cortisone)、rT3等;③胎盘独有的激素,如主动脉旁器激素、垂体中叶激素(CLIP)、异位神经肽类激素、硫化碘甲腺原氨酸(sulfated iodothyronine)等。 二、胎盘的激素转运特点 多数大分子激素物质不能透过胎盘,必须依赖胎盘的自身合成和分泌。激素通过胎盘屏障有两条转运途径:①体液性细胞间通道(即细胞外途径),胎盘对小分子的脂溶性激素和水溶性物质较易透过(如L-葡萄糖可通过浓度扩散进入胎盘和胎儿体内),而激素分子量>0.7~1.0kD以上者很难由此途径进入胎儿体内;②经细胞途径,糖皮质素、TH、儿茶酚胺等都是由此途径进入胎儿体内的,胎盘细胞可将大量的皮质醇转换为皮质素,将T4转换为rT3。 三、胎盘合成的激素 为适应妊娠的需要,近分娩期的胎盘可合成大量雌激素。妊娠12周后,胎盘是母体孕酮的主要合成场所,而且不受下丘脑-垂体的调节。孕酮除维持妊娠和胎儿发育外,也可抑制胎盘抗原对母体的免疫原作用。 胎盘可合成许多垂体激素,如HCG(其作用类同于LH)、PL、LHRH、活化素、抑制素、POMC、肾素、PTH、PTHrP等。另外,胎盘几乎可合成所有的神经肽类激素,如CRH、生长抑素、GHRH、TRH等。由这些神经肽、垂体激素组成了一个相对独立的胎儿-胎盘内分泌调节体系。 四、胎儿-胎盘合成的生长因子 胎盘可合成丰富的IGF-1、IGF-2、神经生长因子-β(NGF-β)、EGF、TGF-α、PTHrP、PDGF、血管内皮生长因子(VEGF)、内皮素-1、TNF-α、集落刺激因子(CSF)、颗粒素(granulin)等。这些生长因子的主要功能是在前述的激素的调控下,促进胎儿的正常生长和发育,详见第二篇第六章第三节。 五、胎儿内分泌功能的建立与发育 胎儿在发育过程中,各内分泌腺和非内分泌腺体的激素合成功能逐渐发育,逐步形成独立的内分泌结构与功能系统。其中有数点值得特别指出:①在胎儿期,羊水、脐血甚至母体血浆激素升高的有TRH、GH、ACTH、β-内啡肽、β-LPH、LH、FSH等,测定妊娠妇女的这些激素不能反映其下丘脑-垂体功能状况。②男胎睾丸Sertoli细胞于妊娠8~14周开始合成抗苗勒管激素(AMH),促进苗勒管的退化。AMH为一种糖蛋白,单体分子量为72 kD、多聚体分子量可达235 kD。AMH自出生后迅速下降,但低浓度的AMH分泌仍为睾丸继续下降(部分男性)至阴囊内所必需,成年男性的睾丸颗粒细胞仍分泌AMH,其意义未明。女胎缺乏AMH和睾酮,故苗勒管正常发育成为表型性别和性腺性别一致的女性。③胎儿垂体中叶细胞表达的POMC基因产物主要为α-MSH和CLIP,其主要作用是激活胎儿肾上腺功能。④胎儿主动脉前的原始交感神经组织由原始交感神经元和嗜铬细胞组成。这些组织随胎儿发育下行,至妊娠10~12周发育成为双侧肾上腺髓质组织,但沿胸、腹主动脉旁散布有大量的副神经节和嗜铬组织,这些细胞可成为肾上腺髓质外的异位肿瘤发生部位。但由于这些组织缺乏高浓度肾上腺糖皮质激素或其他一些未知因素的作用,一般不分泌肾上腺素。⑤PTHrP和降钙素在胎儿的骨骼发育和钙磷代谢中起着十分重要的作用。出生后这两种激素对骨代谢的影响远不如PTH和1,25-(OH)2D3。 【PTH-CT-1,25-(OH)2D3调节系统】 骨代谢主要满足机体的两个需要或目的,一是维持骨的不断更新和代谢,这一调节主要是通过骨重建(bone remodeling)和骨构塑(bone modeling)来实现的。在青春发育期骨成熟以前,骨重建和骨构塑均不断进行,使骨组织在代谢过程中,不断生长发育,并适应机体生长发育的需要。至成年以后,机体通过骨重建进行骨代谢,维持骨组织的骨量稳定并随时适应无机矿物质的代谢需要。骨代谢的另一作用是维持血液和细胞外液钙、磷、镁等的相对恒定。骨代谢的调节主要涉及三个主要激素(PTH、1,25-(OH)2D3与降钙素)和三个主要器官(骨、肾和肠)。详见第三篇第八章第四节。 一、PTH与PTHrP[57-59] PTH由84个氨基酸残基组成,分子量9500 Da。甲状旁腺主细胞合成分泌PTH,血浆中存在PTH84、PTH-C、PTH-N、PTH-M(中间肽)和微量的Pro-PTH或prepro-PTH等。血Ca2+下降、Mg2+下降或儿茶酚胺促进PTH分泌,其中以血Ca2+下降的作用最强;主细胞膜上的钙受体(calcium receptor)在细胞外液Ca2+降低时兴奋,使PTH分泌增多。 PTH的分泌和合成调节很复杂,主要调节因素除血Ca2+外,还可通过PTH基因表达、PTH细胞数增减、PTH的分泌-降解速率等因素来调节。高血钙和1,25-(OH)2D3抑制PTH基因表达。慢性低血钙时,通过PTH细胞的钙受体促进PTH细胞的分化和增殖;急性低血钙时,主要使PTH分泌增加;而急性高血钙时PTH分泌下降,PTH84/PTH-C比例降低(详见第三篇第八章第四节)。 PTH的主要作用是:①增加肾小管钙、镁重吸收,抑制磷的重吸收,HCO3-重吸收亦减少,血钙与结合蛋白的结合量减少,血Ca2+升高;②肾1α-羟化酶活性增高,1,25-(OH)2D3合成增多,后者作用于肠,肠钙磷吸收增加;③破骨细胞数目增多,骨吸收加强,骨矿物质溶解并释放入血。 PTHrP与PTHrP受体(GPCR类型,见后述)结合后可有PTH样作用。在胎儿期,PTHrP可作为一种驱钙激素促进母体血钙进入胎盘。另外,PTHrP还在胎儿的骨骼发育中起着重要作用,肿瘤相关性高钙血症的原因与恶性肿瘤细胞表达PTH样物质或分泌PTHrP有关。 二、维生素D[60-62] 维生素D有两种主要来源,一是由食物供给(植物含D2,动物含D3),二是皮肤在紫外线作用下,可由7-脱氢胆固醇转变为D3。 维生素D进入肝脏后,经25-羟化酶作用转变为25-(OH)D3,再经肾脏的1α羟化酶作用转变为1,25-(OH)2D3。维生素D的代谢与调节详见第三篇第十一章第二节。 在血液中,维生素D由特异性结合蛋白结合被运送至全身,约85%的1,25-(OH)2D3与维生素D结合蛋白结合,约0.4%为游离型1,25-(OH)2D3。 肾脏的1α-羟化酶主要受PTH和血磷的兴奋性调节、血钙和1,25-(OH)2D3抑制其活性。此外,雌激素、降钙素、GH、泌乳素可促进1α-羟化酶活性。正常人仅肾脏的近曲小管上皮细胞可表达1α-羟化酶。在某些特殊情况下(如胎盘)或病理情况下,淋巴瘤细胞或其他肿瘤细胞、结节病病变细胞或肉芽肿组织细胞可表达少量的1α-羟化酶。 1,25-(OH)2D3的主要作用有:①与维生素D受体(VDR)结合后,通过调节RNA转录而表现其生物学作用,1,25-(OH)2D3促进VDR表达;②增加细胞内Ca2+浓度,并激活磷脂酶C,开放钙通道;③促进钙结合蛋白(CaBP)、ALP、Ca2+-ATP酶、Mg2+-ATP酶合成,肠钙吸收增多;④抑制PTH的合成和分泌;⑤促进破骨细胞前体细胞分化为破骨细胞,故促进骨吸收,但同时也促进Ⅰ型胶原和骨钙素的合成。1,25-(OH)2D3对骨组织的总效果是骨形成增多,矿化加强;⑥在许多靶细胞中,活化磷脂酶,生成DAG和IP3,对钙通道、蛋白激酶C等也有激活或调节作用,这些作用不依赖于基因转录调节和新的功能蛋白生成,其作用迅速,提示维生素D还存在膜受体作用途径。 三、CT与CGRP[63-65] 甲状腺C细胞合成的pro-CT被裂解为CT和CGRP/katacalcin(KC XE "KC" )。另外,在神经组织中可有α-CGRP及CT的表达。 除血钙升高刺激CT分泌外,糖皮质激素、CGRP、胰高糖素、胃泌素、胰促胃泌肽和β-肾上腺能受体兴奋剂也可促进CT分泌;C细胞分泌的生长抑素可抑制CT分泌,1,25-(OH)2D3抑制CT基因的mRNA转录。 CT在胎儿时期的作用较突出,出生后对骨代谢的作用明显减弱,CT可抑制肾小管钙和磷的重吸收。在骨组织,CT是破骨细胞的抑制因子。 CGRP的表达细胞分布广泛。在非骨组织中,CGRP是一种神经递质,参与神经感觉传递和运动功能协调;在骨组织中,CGRP与CT受体和PTH受体都能结合,其意义不明,可能主要是作为一种骨代谢的偶联因子而发挥作用。 四、影响骨发育和骨代谢的其他激素及细胞因子 骨骼的发育,生长和成熟还受其他许多激素和细胞因子、生长因子的调节,其中主要有生长激素、TH、性激素、糖皮质激素、胰岛素、维生素C及许多细胞因子和生长因子(详见第三篇第八章)。 必须指出,在骨组织内还存在着许多局部调节机制,这些因子将骨吸收和骨形成偶联起来,并在上述多种激素的调节下,维持骨组织的正常代谢。详见第三篇第八章第四节。 五、血浆和细胞外液钙、磷、镁的调节 血钙、磷、镁等无机离子的内环境稳定由上述激素调节,详见第二篇第三章第三节、第七节及第三篇第九章。 【AVP-AVP受体-AQP调节系统】 体内的水代谢调节很精细。下丘脑前部的OVLT神经元对渗透压变化十分敏感、渗透压的轻微升高即可刺激AVP分泌并产生渴感,促进饮水行为。脱水、吮吸乳头可刺激中枢的组织胺能和肾上腺素能神经元兴奋,并进一步促进AVP和催产素的分泌,详见第二篇第一章第二节。 一、AVP和垂体后叶激素转运蛋白(neurophysin, NP XE "NP" ) 精氨酸加压素(AVP)和NP-2来源于同一前体激素物质,AVP基因位于第20号染色体。基因表达和AVP的生成过程为:前AVP原→AVP原→神经分泌颗粒(NSG)→AVP + NP-2糖蛋白(GP)。 很多神经元可合成和分泌AVP及催产素,以旁室核和视上核神经元的AVP基因表达量最高。AVP与V1受体(平滑肌细胞)或V2受体(肾小球上皮细胞)结合而发挥生物学作用。当肾脏远曲小管和集合管处的细胞外液渗透压升高时,AVP受体兴奋,活化水孔蛋白(aquaporin),水钠重吸收增多(AVP受体基因突变可导致肾性尿崩症)[66],详见第二篇第一章第七节及第四篇第四章第四节;另一方面,口渴中枢因渗透压升高而兴奋,并通过神经通路信号促进下丘脑的AVP分泌。AVP可使血管平滑肌收缩,但在生理情况下这一作用是十分微弱的,药理剂量的AVP可增加外周血管阻力、升高血压而不增加心输出量。 二、肾脏的水、电解质重吸收及其调节 肾小管每天重吸收1.7kg的 NaCl和180 L水,其中近曲小管约重吸收60%~70%的Na+和H2O及90%的Cl-。调节近曲小管重吸收功能的因素有肾球管平衡、AT-2、内皮素、交感神经兴奋性、PTH、多巴胺、血浆及管腔液中的pH值等。主要重吸收方式是腔膜面的Na+/H+交换和基侧面的Na+/K+-ATP酶活性。在Henle襻的升支厚壁段,约重吸收20%~30%的NaCl,主要方式是Na+-2Cl--K+同转运和基侧面的Na+/K+-ATP酶。此段无H2O的重吸收,Na+、Cl-和K+的转运速率由Na+的滤过负荷和许多激素(前列腺素、PTH、胰高糖素、降钙素、AVP和肾上腺素等)调节。远曲小管约重吸收5%~10%的Na+和Cl-,主要方式是Na+/K+-ATP酶依赖性Na+-K+同转运(腔膜面),许多激素和神经递质对远曲小管的Na+和Cl-重吸收也有调节作用。肾集合管主要控制H2O的重吸收量(通常情况下约重吸收10%~15%的H2O)。主要调节激素是AVP,但醛固酮和ANP可调节小量Na+的重吸收。水的重吸收受腔膜面水孔蛋白-2(aquaporin-2, AQP-2)及基侧面的AQP-3调节,重吸收能量来源于逆流倍增浓缩机制所形成的渗透压梯度,详见第三篇第九章第一节。肾单位Na+的重吸收在无外来因素干扰的情况下,每日的波动范围约为滤过负荷的0.1%~3.0%,差异可达30倍,H2O的重吸收波动范围约为滤过负荷的0.3%~15.0%,差异可达50倍[67]。 三、水孔蛋白 XE "水孔蛋白" (aquaporin, AQPs XE "AQPs" ) 影响H2O重吸收的主要因素是精氨酸加压素(AVP)和AQPs。AQPs是一组水通道蛋白的总称,现已发现有10种AQP(详见第四篇第四章第四节)。肾小管上皮细胞至少可表达6种AQPs(以AQP-1、AQP-2、AQP-3和AQP-4为主)。 AQP为小分子量穿膜蛋白质类物质,其单体分子量约30kD,绝大部分细胞的胞浆膜存在AQP,膜上的AQP以同四聚体形式存在,每一单体含有6个穿膜的α-螺旋区及特有的水媒(水孔,water pore)。六个螺旋区形成4个孔样结构,AQP-1、-2、-4和AQP-5是H2O的特异性通道,而AQP-3和AQP-8也可允许甘油通过(甘油-水孔蛋白,aquaglyceroporins, AQLP)[68],AQP-9还可允许更大的分子通过。在特定的条件下,离子、TRH等物质也可通过AQPs。AQP-O(MIP 26)的主要作用是维持晶状体的水平衡。 水孔蛋白分布极为广泛,是细胞水代谢的专用通道和维持细胞内外水平衡的重要调节因子。在病理情况下,AQPs的活性调节障碍,既可以是机体的代偿性反应,又可以是致病的原因[69]。 四、AQPs、AVP和遗传性肾源性尿崩症 肾上管上皮细胞表达AVP的V2受体,V2受体突变导致肾性遗传性尿崩症(性链隐性遗传)。受体突变的部位不定,似乎无特定的敏感区,多数为单碱基突变。但肾源性尿崩症是一组由不同分子病因组成的综合征,其病因可为受体数目明显减少、受体与AVP结合力下降、受体与G蛋白偶联障碍、AQP-2基因突变(常染色体隐性遗传)等。例如,家族性尿崩症是由于V2受体基因的第一号外显子C 301 T突变[69]或AVP-垂体后叶激素转运蛋白(neurophysin)II基因突变所致。因为AQP-1和AQP-3通过逆流交换(countercurrent exchange)机制调节肾集合管的渗透压平衡,故AQP-1/AQP-3双基因敲除小鼠既出现红细胞的水通透性下降,又发生肾性尿崩症、肾髓质萎缩和肾盂积水[70]。 AVP还可调节肾髓质集合管内皮素-B受体的表达。CRH可抑制ANP释放,刺激AVP分泌而有抗利尿作用。VP-343、YMO87为V2受体拮抗剂,可口服,有强大的利尿作用[71]。 【激素间的相互调节与影响】 机体内各种内分泌调节轴之间及各种激素之间的作用均不是孤立的,各种生理功能和病理过程的内分泌调节是复杂的,相互联系的。 一、促激素与靶腺激素的相互调节 如上所述,内分泌调节轴由促激素和靶腺激素组成,在一般情况下,促激素促进靶腺激素的合成和分泌,而靶腺激素抑制促激素的释放,形成负反馈调节环。正常时,血中某激素水平主要由激素的释放速率决定,而激素的释放速率又受促激素和代谢产物调控。临床上,根据反馈环的构成特点可分为长反馈(如下丘脑-垂体-靶腺间)调节、短反馈调节(如下丘脑-垂体间)调节和超短反馈(如下丘脑释放激素与下丘脑激素间)调节等数种,见图1-1-2。 此外,激素和代谢产物间亦可形成反馈调节环,如血糖与胰岛素、PTH与血清离子钙等。代谢物对这些激素的调节是十分敏感的,如血糖升高或血清离子钙下降时,可促进胰岛素或PTH的分泌。 二、激素间的相互调节 机体内的任何一种激素的合成和分泌都必须受到另一种(些)激素的调节,除调节轴内反馈环激素的调节作用外,其他激素也往往直接或间接影响其分泌。激素间的调节现象可归纳为两种类型,即一种激素调节多种激素的分泌和多种激素调节一种激素的分泌。 一种激素调节多种激素的分泌主要见于下丘脑的肽类激素、肾上腺髓质与皮质激素及具有激素样活性的细胞因子或生长因子等。例如,下丘脑TRH除兴奋垂体TSH分泌外,还促进垂体α亚基、PRL和GH的释放。故临床上可用TRH兴奋试验来了解垂体PRL和GH的贮备功能。同样,IL-1除可刺激下丘脑CRH分泌、抑制TRH基因表达外,还可促进垂体ACTH、LH、肾上腺皮质和髓质激素以及血管紧张素原的合成与分泌。 多种激素调节一种激素的分泌是内分泌调节的一种普遍现象。为了使机体各种功能的调节精细,适应内外环境变化的能力更强,在生物进化过程中,激素的调节越来越复杂。一般来说,反馈作用的因素越多,调节的精度也就越高,例如,调节血糖、血钠、血钾、血钙、血镁、血浆渗透压的激素的调节因素都不是单一的。 三、激素的作用方式 激素的作用有多种方式,主要表现如下。 (一)一种激素的多种作用 许多激素具有多种生物学作用。例如,睾酮具有促进男性胚胎的性分化,促进Wolffian管发育和乳腺退化、刺激男性泌尿生殖道生长、调节精子生成和促红细胞生成素的合成、促进性毛和体毛的发育与生长、促进头顶毛发脱落(秃顶)、促进氮潴留和肌肉发育、促进前列腺增生等。睾酮这些生理作用的分子机制是相同的,其生物学作用的组织特异性是由细胞功能的特异性决定的。激素亦可通过受体间的串语(cross-talk)来表达激素的特殊作用。例如,睾酮与雌二醇受体结合后,表达出与雌激素相拮抗的作用,睾酮与皮质醇受体结合后可表达出蛋白质合成增加的生物学效应。男性血红蛋白的含量高于女性是由于睾酮促进红细胞生成所致。TH的作用也十分广泛,几乎所有的组织细胞均含有TH受体,数以千计的基因的表达受其调控。 (二)多种激素一种功能 在多种激素的协同作用下,共同完成同一功能的现象称为激素的协同作用。在人体内,几乎所有的生理功能和病理反应都是在多种激素和多种细胞因子的控制下完成的。例如,血糖受胰岛素、胰高糖素、胰高糖素样肽-1(GLP-1)、胰淀粉肽(amylin)、生长抑素、肾上腺素、去甲肾上腺素、皮质醇、生长激素、瘦素、神经肽Y等许多激素的调节,许多神经递质、胃肠激素、TH、细胞因子、生长因子等也对血糖有间接调节作用。在这些调节因素中,多数激素的作用是升高血糖,这使机体适应各种环境变化的能力明显增强,有效地防止了低血糖的发生。 (三)激素间的拮抗作用 一些激素的生物学作用是互相拮抗的,例如,PTH与CT、醛固酮与心钠素、雌二醇与睾酮、胰岛素与胰高糖素、生长激素释放激素与生长激素释放抑制激素,等等。 (四)激素间的允许作用 有些激素对某些细胞无作用,但存在正常浓度的该种激素是另一些激素发挥生理作用的基础。例如,去甲肾上腺素的升压作用必须依赖于皮质醇的存在。 (五)激素间的“串语 XE "串语" ”(cross-talk)调节 以前认为,G蛋白偶联信号的传递完全不依赖于酪氨酸受体的信息传递途径而独立存在。但人们在研究G蛋白偶联受体的受体后信息传递时,发现同类激素及不同类激素的各自信息传递途径有交互影响,G-蛋白偶联受体可与酪氨酸激酶的信号途径通过非受体-酪氨酸激酶(如Sre家族成员和某些配体蛋白)相互作用,调节酪氨酸激酶活性及其下游的级联反应[72]。这种由一条信息传递途径影响另一条传递途径的现象称为信息传递的串语现象。接着,在研究隙间连接各连接素(connexin,CX)的关系时又发现,糖皮质激素受体和基因转录因子之间也存在激素信息间的串语现象。并且,雌激素与雌激素类似物和孕激素之间,雌激素与IGF-1之间,甚至在雌受体α和β之间都存在同样的交互影响和交互作用。在研究雌激素激动剂和雌激素拮抗剂的抗骨质疏松作用时,还证明有些拮抗剂(如雷诺昔芬,raloxifene)具有雌激素受体拮抗和激动的双重作用。这是因为雷诺昔芬(raloxifene)与雌受体的不同雌激素受体亚型结合,有的表现为拮抗作用,有的表现为激动作用(由于各组织的受体亚型分布和亚型分布比例不同所致),使此药的抗骨质疏松作用加强,而促进乳腺与子宫内膜增生的作用很弱甚至缺乏[73],成为相当理想的抗骨质疏松药物。 现在,“串语”一词已被用来泛指两种或两种以上调节体系的相互作用。例如,蛋白激酶B(PKB)和Raf-1/NF-κB之间,p53灭活与Rb途径之间,p53-Rb-mdm2三聚体与p53表达之间,前列腺内各组织细胞之间,巨噬细胞T淋巴细胞因子-Leydig细胞-Sertoli细胞之间,甚至逆转录病毒与宿主细胞之间等都存在所谓的“串语调节”[74~78]。 【参考文献】 1. 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(廖二元) 第三节 激素与激素作用机制 按照经典的定义,激素(hormone)是生物体(动物、植物)的内分泌细胞分泌的微量物质,经血液带到远处组织器官而发挥功能调节作用的化学信使。但现代内分泌学已将激素的定义扩展到具有调节作用的所有化学信使物质。分子结构清楚者称为激素,结构尚不明确者称为因子(factors)。 【激素与激素分类】 一、激素分类 目前已知的激素、因子和激素样物质已有200多种,一般根据化学结构,将激素分为四类。 (一)肽类激素和蛋白质激素 这类激素均由氨基酸残基组成分子的一级结构。肽类激素和蛋白质激素由激素基因(DNA)编码,转录mRNA后在核糖体翻译出肽链,形成激素原(prohormone)或前激素原(prepro-hormone)。再经裂肽酶作用和化学修饰加工,形成具有生物活性的激素。例如,甲状旁腺的主细胞(PTH细胞)首先合成含115个氨基酸残基的前PTH原(prepro-PTH);经裂肽酶作用脱下N端的前25个氨基酸残基即为含90个氨基酸残基的PTH原(pro-PTH);再经裂肽酶裂解,脱下N端的前6个氨基酸残基,即为PTH84。类似的情况几乎见于所有的肽类/蛋白质激素,如胰岛素、ACTH、降钙素(CT)等。 肽类/蛋白质激素的肽链差别很大,最短的为三肽(TRH),CT含32个氨基酸残基,而GH含有191个氨基酸残基。如将氨基酸衍化物也列为肽类激素(严格地讲,仅仅在分子中含有肽键的物质才称为肽类物质,所以最简单的肽类物质为二肽),T3、T4可称为二肽激素(被碘化,其作用机制与类固醇类激素相似)。肽类激素的二、三、四级结构也相差悬殊,可为直链,或含二硫键,或被糖化、乙酰酯化,或为单体,或为二聚体、三聚体、四聚体,甚至形成更多单体组成的巨大聚合体。 (二)氨类激素 系由氨基酸合成、转换而来,如肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、血清素(5-羟色胺)、褪黑素(melatonin)等。肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺由酪氨酸转化而来;色氨酸在脱羧酶或羟化酶催化下可生成血清素或褪黑素。 (三)氨基酸类激素 T4、T3由酪氨酸经碘化、偶联而成。 (四)类固醇类激素 这类激素的化学本质为类固醇,分子结构骨架为环戊烷多氢菲。在肾上腺皮质或性腺内,胆固醇经链裂酶、羟化酶、脱氢酶、异构酶作用,可转变为糖皮质激素(如皮质醇)、盐皮质激素(如醛固酮)、雄激素(如睾酮)、雌激素(如雌二醇)、孕激素(如孕酮);在肝和肾内,胆钙化醇可分别羟化为25-(OH)D3及1,25-(OH)2D3。 根据激素的水溶性、激素受体的分布部位和作用原理,也可将激素简单地分为两类,即肽类激素和类固醇类激素。前者又可分为“单肽激素”(由氨基酸衍化成的胺类和氨基酸类激素,如儿茶酚胺、血清素、褪黑素和组织胺等,但严格讲,无肽键的物质不能称为肽类物质)、二肽激素(如T3、T4)、三肽激素(如TRH)及多肽激素,或者更简单地分为“单肽”和多肽激素。类固醇类激素由胆固醇衍化而来,其中又有两种不同的基本结构类型:一类含胆固醇骨架结构(如肾上腺皮质类固醇和性腺类固醇),另一类的胆固醇B环已断裂(如维生素D)。 (五)可视为激素的其他物质 在体内,下丘脑-腺垂体-靶腺的长反馈环有明确而特异的促激素和靶激素,反馈环中的调节主要通过靶激素对促激素的负反馈抑制(个别激素例外),而使机体的某一(些)功能恒定在正常范围内。但是,有些激素(如PTH、CT、胰岛素、胰高糖素、胃泌素、AVP等)没有经典的“促激素”,这些激素的分泌调节往往依赖于激素的调节物。如胰岛素和胰高糖素的分泌依赖于葡萄糖浓度的变化,PTH和CT的分泌依赖于细胞外液Ca2+的波动,而AVP的释放受细胞外液渗透压和下丘脑渴感中枢的兴奋性神经冲动的调节等。因而,从广义的激素作用原理角度看,葡萄糖、血钙、血渗透压起着促激素的效应。 1.钙离子和钙受体[1-3] 细胞外液中的Ca2+与主细胞膜或C细胞膜上的钙受体(calcium receptor)结合,通过G-蛋白偶联受体 XE "G-蛋白偶联受体" 后信息传递等途径使主细胞的PTH分泌被抑制或滤泡旁细胞的CT分泌被兴奋。钙受体还广泛分布于胃、肠、胰、肾、脑等组织中,是细胞外Ca2+调节、细胞离子通道和细胞活动的普遍机制之一。详见第二篇第三章第七节钙受体疾病。 2.游离脂肪酸和过氧化物酶增殖活化受体[4,5] 过氧化物酶增殖活化受体(peroxisome proliferator activated receptor, PPAR XE "PPAR" )为核受体家族中的成员。是机体内能量代谢的重要受体。PPARγ分为γ1、γ2和γ3三种异构体,脂肪酸是PPARγ的内源性激活物。因此,可将脂肪酸视为PPARγ的第一信使(激素)。由脂肪酸-PPARγ构成体内脂肪代谢的反馈回路并与瘦素-神经肽、Y-食欲素等在中枢形成食欲与摄食行为的调节网络,控制体重和热量代谢。骨骼肌细胞亦可表达PPARs,如表达异常可出现胰岛素作用障碍[4]。详见本章第二节及第三篇第四章肥胖症。 3.葡萄糖和胰岛素分泌[6~8] 胰腺B细胞对细胞外液葡萄糖浓度的变化十分敏感。在孤立的胰岛中,B细胞对葡萄糖浓度升高的应答是释放胰岛素。一般当葡萄糖浓度<5mmol/L时,胰岛素的分泌停止,当浓度在5.5~17.0mmol/L范围内波动时,胰岛素的分泌变化显著。葡萄糖不能直接刺激胰岛素分泌,必须先被代谢,葡萄糖激酶是B细胞中葡萄糖磷酸化的限速因子,或称为葡萄糖的传感器(sensor),葡萄糖在B细胞中酵解产生的ATP(或ATP/ADP)可诱发ATP敏感性钾通道关闭而调节胰岛素的释放。具有B细胞葡萄糖传感器作用的另一物质是葡萄糖转运体2(GLUT2),但其对胰岛素分泌的影响与葡萄糖激酶相反[7],详见第三篇第一章章第二节。 脑组织对糖的变化十分敏感,中枢神经系统含有直接接受葡萄糖浓度变化的“糖受体”,除调节细胞内糖代谢外,还具有调节摄食行为和体重的复杂作用[8]。 类似的激素分泌调节机制在体内还有很多。这些代谢物调节激素分泌的特点是特异性不强,参与激素分泌调节的因素往往有多种,如Ca2+、K+、脂肪酸、NO等均对胰岛素的释放有调节作用。 二、人体内的主要激素和激素性物质 现已发现200多种激素或激素样物质,正常人体合成的主要激素见表1-1-1。 表1-1-1 主要激素的名称、缩写、来源、受体类型和分子量 名称和缩写 主要来源 受体类型 分子量(Da或kD) 促TH释放激素 XE "促甲状腺激素释放激素" thyrotropin-releasing hormone(TRH XE "TRH" ) 下丘脑、CNS、APUD细胞 GPCR 350 促性腺激素释放激素 XE "促性腺激素释放激素" gonadotropin-releasing hormone(GnRH XE "GnRH" ,LRH XE "LRH" ,LHRH XE "LHRH" ) 下丘脑、CNS、APUD细胞 GPCR 1200 生长激素释放激素 XE "生长激素释放激素" growth hormone releasing hormone(GHRH XE "GHRH" ) 下丘脑、APUD细胞 GPCR 5040 生长激素释放抑制激素 XE "生长激素释放抑制激素" (生长抑素 XE "生长抑素" ) growth hormone release-inhibiting hormone (somatostatin)(GHRIH XE "GHRIH" ,GIH XE "GIH" ,SS XE "SS" ) 下丘脑、CNS、APUD细胞 淋巴细胞 GPCR 1638 (SS28=3149) 促肾上腺皮质激素释放激素 XE "促肾上腺皮质激素释放激素" corticotropin-releasing hormone(CRH XE "CRH" ) 下丘脑、CNS、APUD细胞 GPCR 4758 促阿片黑色细胞肾上腺皮质素原 XE "促阿片黑色细胞肾上腺皮质素原" (促阿黑皮素原 XE "促阿黑皮素原" ) pro-opiomelanocortin(POMC XE "POMC" ) 下丘脑、CNS、APUD细胞 GPCR __ 促黑(素细胞激)素释放因子 XE "促黑(素细胞激)素释放因子" menalocyte-stimulating hormone releasing factor(MSHRF XE "MSHRF" ,MRF XE "MRF" ) 下丘脑 GPCR — 促黑(素细胞激)素释放抑制因子 XE "促黑(素细胞激)素释放抑制因子" menalocyte-stimulating hormone release-inhibiting factor(MSHRIF XE "MSHRIF" ,MIF XE "MIF" ) 下丘脑 GPCR — 泌乳素释放因子 XE "泌乳素释放因子" prolactin-releasing factor(PRF XE "PRF" ) 下丘脑 GPCR — 泌乳素释放抑制因子 XE "泌乳素释放抑制因子" prolactin release-inhibiting factor(PIF XE "PIF" ) 下丘脑 GPCR — 垂体腺苷环化酶活化肽 XE "垂体腺苷环化酶激活肽" pituitary adenylate cylase-activating peptide (PACAP XE "PACAP" ) 下丘脑、APUD细胞 GPCR ~5000, PACAP1-274623 食欲素 XE "食欲素" orexin XE "orexin" 下丘脑 GPCR — 促黑(素细胞)素 XE "促黑(素细胞)素" melanocyte-stimulating hormone (melanocortin, menanin)(MSH XE "MSH" ) 垂体中叶、APUD细胞 GPCR 9000~ 18000 降黑素 XE "降黑素" (褪黑素 XE "褪黑素" ) melatonin XE "melatonin" 松果体 GPCR 230 表1-1-1 续1 名称和缩写 主要来源 受体类型 分子量(Da或kD) 泌乳素 XE "泌乳素" prolactin(PRL XE "PRL" ) 垂体前叶 RLK 23~25kD (马) 生长激素 XE "生长激素" (躯体刺激素 XE "躯体刺激素" ) growth hormone(somatotropin)(GH XE "GH" ) 垂体前叶 RLK 22124(单体) 促肾上腺皮质(激)素 XE "促肾上腺皮质(激)素" adrenocorticotropin(corticotropin)(ACTH XE "ACTH" ) 垂体前叶 GPCR 4500 ACTH样垂体中叶肽 XE "ACTH样垂体中叶肽" (促肾上腺皮质素样中叶肽 XE "促肾上腺皮质素样中叶肽" )corticotropin-like intermediate lobe peptide(CLIP XE "CLIP" ) 垂体中叶 GPCR 约2500 黄体生成素 XE "黄体生成素" (间质细胞刺激素 XE "间质细胞刺激素" ) luteinizing hormone(interstitial cell stimulating hormone)(LH XE "LH" ,ICSH XE "ICSH" ) 垂体前叶 GPCR 约30000 卵泡刺激素 XE "卵泡刺激素" (促卵泡激素) follicle-stimulating hormone(FSH XE "FSH" ) 垂体前叶 GPCR 约30000 促甲状腺素 XE "促甲状腺素" thyrotropic hormone(thyrotropin,thyroid stimulating hormone)(TSH XE "TSH" ) 垂体前叶 GPCR 27000 脂(肪)酸释放激素(溶脂激素) XE "脂(肪)酸释放激素" β-lipotropin(β-LPH XE "β-LPH" ) 垂体前叶 GPCR 11700 精氨酸加压素 XE "精氨酸加压素" (抗利尿激素 XE "抗利尿激素" ) arginine-vasopressin(antidiuretic hormone) (AVP XE "AVP" ,ADH XE "ADH" ) 下丘脑、松果体 GPCR 1084 催产素 XE "催产素" oxytocin (OXT XE "OXT" ) 下丘脑 GPCR 1007 甲状腺素 XE "甲状腺素" (3,5,3',5'四碘甲腺原氨酸 XE "3\,5\,3'\,5'四碘甲腺原氨酸" ) thyroxine, 3,5,3',5'-tetraiodothyronine (T4 XE "T4" ) 甲状腺 SHR 800 三碘甲腺原氨酸 XE "三碘甲腺原氨酸" (3,5,3'三碘甲腺原氨酸 XE "3\,5\,3'三碘甲腺原氨酸" )3,5,3'-triiodothyronine (3,5,3'-T3 XE "3,5,3'-T3" ) 甲状腺、外周组织 SHR 800 反-三碘甲腺原氨酸 XE "反-三碘甲腺原氨酸" (反T3 ;3, 3', 5'三碘甲腺原氨酸 XE "反T3 ;3\, 3'\, 5'三碘甲腺原氨酸" )※3,3',5'-triiodothyronine, reverse T3(rT3 XE "rT3" ) 甲状腺、外周组织 - 800 降钙素 XE "降钙素" calcitonin (thyrocalcitonin) (CT XE "CT" ) 甲状腺C细胞 APUD细胞 GPCR 3400 甲状旁腺(激)素 XE "甲状旁腺(激)素" parathyroid hormone (PTH XE "PTH" ) 甲状腺主细胞 GPCR 9000 甲状旁腺素相关蛋白(肽) XE "甲状旁腺素相关蛋白(肽)" PTH-related proteins (peptides) (PTHrP XE "PTHrP" ) APUD细胞、CNS GPCR 7~14kD(血浆) 22~33kD(肿瘤) 10~12kD(乳汁) 胸腺素原α XE "胸腺素原α" prothymosin XE "prothymosin" 胸腺 ? 表1-1-1 续2 名称和缩写 主要来源 受体类型 分子量(Da或kD) 胸腺素 XE "胸腺素" thymosin XE "thymosin" 胸腺 GPCR — 醛固酮 XE "醛固酮" ※※ aldosterone (ALD XE "ALD" ) 肾上腺皮质 SHR 350 皮质醇 XE "皮质醇" ※※ cortisol XE "cortisol" 肾上腺皮质 SHR 350 肾上腺素 XE "肾上腺素" epinephrine (adrenaline) (E,A XE "E" ) 肾上腺髓质 GPCR 180 去甲肾上腺素 XE "去甲肾上腺素" norepinephrine (noradrenaline) (NE XE "NE" ,EA XE "EA" ) 肾上腺髓质、神经系统 GPCR 180 肾上腺髓质素 XE "肾上腺髓质素" adrenomedullin (AM XE "AM" ) 肾上腺髓质 GPCR 约6000 肾素 XE "肾素" renin XE "renin" 肾小球旁器、脑 ? 43000 血管紧张素-1 XE "血管紧张素-1" angiotensin-1 (AT-1 XE "AT-1" ) 血、肺、其他组织 RK 1295 血管紧张素-2 XE "血管紧张素-2" angiotensin-2 (AT-2 XE "AT-2" ) 血、肺、其他组织 RK 1045 血管紧张素-3 XE "血管紧张素-3" angiotensin-3 (AT-3 XE "AT-3" ) 血、肺、其他组织 RK 930 血管紧张素-4 XE "血管紧张素-4" ※ angiotensin-4 (AT-4 XE "AT-4" ) 血 - 774 睾酮 XE "睾酮" ※※ testosterone (T XE "T" ) 睾丸间质细胞、胎盘 SHR 350 雌二醇 XE "雌二醇" ※※ estradiol (E2 XE "E2" ) 卵泡、黄体、胎盘、睾丸、脑、其他组织 SHR 350 孕酮 XE "孕酮" ※※ progesterone (P XE "P" ) 黄体细胞、胎盘 SHR 350 抑制素 XE "抑制素" inhibin XE "inhibin" 睾丸支持细胞,卵巢颗粒细胞、胎盘 RK 24kD,33~36 kD (A),50~66 kD(B) 活化素 XE "活化素" (激活素) activin 睾丸支持细胞、卵巢颗粒细胞、胎盘 RK 26.5 kD(A),25.5 (AB),27 kD(B) (人)绒毛膜促性腺(激)素(绒促性素) human chorionic gonadotropin (HCG XE "HCG" ,hCG XE "hCG" ) 胎盘、其他组织 GPCR 胎盘泌乳素 XE "胎盘泌乳素" placental lactogen (PL XE "PL" ) 胎盘 RLK 210~600 kD(PL-Ⅱ复合物),22 kD(单体) 表1-1-1 续3 名称和缩写 主要来源 受体类型 分子量(Da或kD) 松弛肽(素) XE "松弛肽(素)" relaxin XE "relaxin" 卵巢,胎盘? GPCR 5600(单体) 胰岛素 XE "胰岛素" insulin XE "insulin" 胰岛B细胞 RK 6000 胰淀粉样肽(胰岛淀粉样多肽) XE "胰淀粉样肽(胰岛淀粉样多肽)" amylin (islet amyloid polypeptide) (IAPP XE "IAPP" ) 胰岛B细胞、胎盘? GPCR 1200~4000 胰高糖素 XE "胰高糖素" glucagon XE "glucagon" 胰岛A细胞、APUD细胞、胎盘 GPCR 3600 胰高糖素样肽-1 XE "胰高糖素样肽-1" glucagon-like peptide-1(GLP-1 XE "GLP-1" ) 胰岛A细胞、肠粘膜L 细胞 GPCR 3297(大鼠) 瘦素 XE "瘦素" leptin XE "leptin" 脂肪细胞 RLK 16kD 卵泡抑制素 XE "卵泡抑制素" folliculostatin XE "folliculostatin" 性腺 RK 31~38kD 抗苗勒管激素 XE "抗苗勒管激素" antimüllerian hormone (AMH XE "AMH" ) 睾丸、胎盘? RK 72~74 kD,多聚体145~235 kD 心房利钠肽 XE "心房利钠肽" (心钠素 XE "心钠素" ) atrial natriuretic peptide (cardionatrin) (ANP XE "ANP" ) 心房肌细胞、APUD细胞 RK 3080 前列腺素 XE "前列腺素" prostaglandin (PG XE "PG" ) 多种组织细胞 GPCR 3040 促红细胞生成素 XE "促红细胞生成素" erythropoietin(EPO XE "EPO" ) 肾 RLK 27.8 kD(单体) 骨化三醇 XE "骨化三醇" (维生素D3 XE "维生素D3" ) cholecalciferol (vitamin D3) (VD3 XE "VD3" ) 皮肤、食物 - 350 25-羟维生素D3 XE "25-羟维生素D3" 25-hydroxycholecalciferol (25-hydroxy- vitamin D​3) [25-(OH)D3 XE "25-(OH)D3" ] 肝 SHR? 350 1,25-二羟维生素D3 XE "1\,25-二羟维生素D3" 1,25-dihydroxycholecalciferol (1,25-dihydroxyvitamin D3) (1,25-(OH)2D3 XE "1\,25-(OH)2D3" ) 肾 SHR 350 骨钙素 XE "骨钙素" osteocalcin XE "osteocalcin" 成骨细胞 GPCR 5700 注:※ 无明显生物活性,※※ 为同类激素的代表。 CNS:中枢神经系统;APUD细胞:胺前体摄取脱羧细胞; GPCR:G-protein coupled receptor,G-蛋白偶联受体; RLK:receptor-linked kinases,激酶交联受体; RK:receptor kinases,含激酶活性受体。 新发现的内分泌激素主要有:肾上腺髓质素(adrenomedullin,AM)、AM原-N端20肽(PAMP)、胰岛淀粉样多肽(islet amyloid polypeptide, IAPP, amylin)、抑制素、活化素、IGF-1、IGF-2、内皮素、CLIP、PACAP、胃泌酸调节素(oxyntomodulin)、子宫松弛素(uterotonin)、降钙素基因相关肽(CGRP)、PTH相关蛋白(PTHrP)、褪黑素(melatonin)、PGs、骨钙素、溶脂素(β-LPH)、胸腺素、瘦素(leptin)、食欲素(orexin)、胰高糖素样肽-1(GLP-1)、AMH、ANP、甘丙素(galanin)等。因考虑到内(旁、自)分泌激素的特征要求,有些暂未列入表1-1-1中。 神经激素与神经递质主要有:①神经肽类物质,如脑啡肽(enkephalin)、内啡肽(endorphin)、神经降压素(neurotensin)、肾素(renin)等;②脑肠肽类,如CCK(cholecystokinin),VIP(vasoactive intestinal peptide)、生长抑素、胰高糖素、胃泌素(gastrin)、甘丙素等;③其他类,如前列腺素、P物质、神经降压素、血管紧张素-2、IGF-1、血管加压素(VP)、PACAP、AM、PAMP、垂体P23蛋白、胰腺炎相关蛋白(PAP)等。 胃肠激素与神经递质主要有:①胃肠激素类,如胃泌素、生长抑素、胰泌素、CCK、胃动素、抑胃肽(gastric inhibitory peptide,GIP)、肠高糖素(glicentin)、GLP-1、 5-羟色胺、VIP、神经降压素、蛙皮素、胰多肽(pancneatic polypeptide, PP);②胃肠神经递质类,如血管紧张素、CGRP、CCK、AM、P23蛋白、PAP、脑啡肽、强啡肽、神经降压素、神经肽Y、一氧化氮、生长抑素、VIP;③其他类,IAPP(淀粉肽,amylin)等。 细胞因子和生长因子是一类局部组织的旁分泌、邻分泌或自分泌激素(因子),与局部的一些生长因子一道,调节细胞和组织生长、分化、增殖、免疫、凋亡等过程。有时,这些物质也释放进入血循环,并对机体的其他器官发挥生理或病理作用。细胞因子和生长因子主要有:胰岛素样生长因子(IGF-1、IGF-2)、上皮生长因子(EGF XE "EGF" )、表皮素(epithelin)、颗粒素(granulin)、转型生长因子(TGF XE "TGF" )、成纤维细胞生长因子(FGF)、血小板衍化生长因子(PDGF XE "PDGF" )、粒细胞-巨噬细胞克隆刺激因子(GM-CSF XE "GM-CSF" )、粒细胞克隆刺激因子(G-CSF)、激肽(kinin)、肝细胞生成素、肝细胞再生因子、白血病细胞抑制因子(LIF XE "LIF" )、抑制素、活化素、白介素(ILs)、组织坏死因子(TNF XE "TNF" )、干扰素(IFN XE "IFN" )等,见表1-1-2[9~15]。 表1-1-2 生长因子 XE "生长因子" 家族分类 生长激素介导因子家族 细胞因子家族 IGF-1 血细胞介素(ILs) IGF-2 肿瘤坏死因子(TNF) 胰岛素原 干扰素(IFN) IGFBP 血细胞生成因子(GM-CSF、G-CSF、 上皮生长因子家族 M-CSF、干细胞因子SCF、促红 上皮生长因子(EGF) 细胞生成素、白血病细胞抑制因 转型生长因子-α(TGF-α) 子LCF、粒细胞集落刺激因子 颗粒素(granulin A、B、C、D、E和F)、 多潜能集落刺激因子等) 两性调节因子(蛋白) 其他促细胞生长物 肝素结合EGF(Hb-EGF) GH β-纤维素(β-cellulin) 甲状腺生长抗体和TSAb 水痘病毒生长因子(pVGF) 肝细胞生长因子(肝细胞播散因子) 转型生长因子-β家族(双区蛋白家族) 肾脏生长因子 转型生长因子-β(TGF-β) 心肌生长因子 活化素 细胞复制因子 抑制素 角质蛋白生长因子 抗苗勒管激素(AMH) 血管内皮生长因子 骨形成蛋白(BMP) 纤溶酶原激活抑制因子 成纤维细胞生长因子家族 自分泌生长因子 酸性成纤维细胞生长因子(aFGF) 旁分泌生长因子 碱性成纤维细胞生长因子(bFGF) 整合素 成纤维细胞生长因子相关物(FGF-4、 von Willebrand因子 FGF-5、FGF-6、FGF-7等) PC细胞衍生生长因子(PCDGF) 神经生长因子家族 巨核细胞生长因子 神经生长因子(NGF) 晶状体上皮衍生化生长 脑神经营养因子(BDNF) 因子(LEDGF) 睫状体神经营养因子(CNTF) 尿肝素结合上皮生长因子 心肌神经生长因子 C-erbB-4/HER-4生长因子 血小板衍化生长因子家族 血管生成素 血小板衍化生长因子(PDGF) 肿瘤抑制因子M(SOM) 骨肉瘤生长因子(ODGF) 血小板衍化内皮细胞生长因子(PD-ECGF) 血小板活化因子(PAF) 胎盘激素主要有人绒毛膜促性腺激素(HCG)、胎盘泌乳素(placantal lactogen,PL)、胎盘生长激素(placental growth hormone, PGH XE "PGH" )、胎盘下丘脑样释放激素(placental Hypothalamic-like releasing hormones,如胎盘CRH、胎盘TRH、胎盘GHRH、胎盘LHRH、胎盘ACTH等)、uterotonin等。 从理论上讲,内分泌肿瘤细胞可分泌所有的肽类激素及神经内分泌激素与神经递质,但事实上,主要以单肽链激素及小分子胺类物质为常见。肿瘤细胞的激素分泌特点是:①肿瘤细胞已缺乏分泌某种激素的专一性,往往同时合成和分泌多种肽类激素;②激素的类型往往涉及一至数个激素家族,而且有较多的激素原或前激素原进入血液;③某种内分泌肿瘤往往有自己的肿瘤标志物,测定这些标志物有助于明确诊断。如CT为甲状腺髓样癌,HCG为滋养层细胞肿瘤的诊断标志物等,详见第二篇第九章第一节。 【激素家族】 根据激素分子的序列保守性和激素前体来源,可将来源于同一前体物的激素分为许多激素家族(hormone family)。引入激素家族概念有助于理解激素的来源、生物学作用、受体特征及相关疾病的临床与实验室表现。激素家族很多,例如,PRL/GH/PL(胎盘泌乳素)家族,胰岛素/IGFs家族,分泌素/胃泌素类胃肠激素家族,POMC/LH/HCG/ACTH/MSH家族,生长因子超级家族等(见各有关章节)。由于生物体进化和环境适应的缘故,激素家族中的激素成员的生理功能变异很大,人体内同一家族中的激素成员的生物作用可以相似,也可以相反,家族中有些激素的生理作用未明或已经丧失激素功能。生长因子为一类促进细胞(包括肿瘤细胞)分化、增殖的肽类物质,其中又可分为许多生长因子家族,见表1-1-2。 【激素的合成、分泌与代谢】 一、肽类激素的合成和分泌 氨基酸类和胺类激素的生物合成见各有关章节。多肽激素的合成与一般蛋白质的合成相同。但开始合成的只是激素的前体物质或激素家族的所有成员(当细胞表达激素前体基因时),然后经裂肽酶作用,裂解出活性蛋白质,进一步加工(如糖化、酯化等)、包装,贮存于分泌颗粒内。 激素的合成并不单独在内分泌细胞内进行。例如,胰高糖素可在胃肠道细胞、胰岛细胞和中枢神经细胞内合成,睾丸可合成雌激素而卵巢、脑组织和脂肪细胞可合成雄烯二酮,不同的是这是通过同类激素的转换产生的。 维生素D的合成较为特殊,皮肤细胞合成7-脱氢胆固醇或D3原,并转换为维生素D,25-羟化在肝中进行,而1α-羟化在肾内完成。 激素的合成需要许多其他物质的参与,如T3、T4的合成需要碘和锶(缺碘或缺锶均可导致甲减),胰岛素的合成需要锌离子,等等。 内分泌细胞与非内分泌细胞合成激素的主要区别是:①前者的激素合成率高,例如胎盘合成HCG的速率和量均明显高于其他组织细胞(如肝),因而胎盘可认为是内分泌组织,而后者不是;②内分泌细胞含有转换激素前体为活性激素的加工修饰系统,如垂体可将POMC转换为ACTH,而脑组织不能;③内分泌细胞具有激素合成与释放的调节和被调节机制。 激素的贮存形式和量也各不相同,多数内分泌细胞以贮存(分泌)颗粒形式贮存激素,而TH贮存在滤泡细胞的外腔中。睾丸的雄激素贮存量仅可供数小时使用,而甲状腺滤泡腔的T3、T4贮存量可满足机体数个月的所需。 二、激素转运 水溶性激素的转运可不依赖于转运载体。除胞内分泌、自分泌和少数旁分泌激素外,非水溶性激素必须与转运载体结合后才能在血液、淋巴液或细胞外液中转运。转运载体为蛋白质,具有与激素结合的相对特异性。血浆中的白蛋白和TH转运蛋白(transthyretin,旧称TH结合前白蛋白)可转运小分子激素物质,其特异性不高。特异性转运蛋白主要有甲状腺素结合球蛋白(TBG)、睾酮结合球蛋白(TeBG,亦称性激素结合球蛋白SHBG)、皮质类固醇结合球蛋白(CBG)、胰岛素结合蛋白、GH结合蛋白、IGF结合蛋白、GLP-1结合蛋白等。转运蛋白与激素的结合有如下特点:①各种转运蛋白的功能是互补的,临床上一般不会因为某一转运蛋白的先天性缺乏而引起疾病;②转运蛋白与激素结合的亲和力越高,其清除率就越低;③转运蛋白的激素结合容量高于生理激素浓度,但激素分泌过多或应用过量外源性激素时,可导致大量游离激素进入靶细胞;④转运蛋白浓度对血浆激素总量的测定有明显影响。 三、激素降解与转换 肽类激素的半衰期短,一般约3~7分钟。类固醇类激素的半衰期随激素的类型和分子结构而异,但一般均较肽类激素长,多数为数小时,少数可长达数周以上。类固醇类激素在体内代谢后可缩短或延长半衰期,例如25-(OH)D3的半衰期约2~3周,经肾小管上皮细胞1α-羟化转变为1,25-(OH)2 D3后, 其半衰期明显缩短(约6~8h)。 降解激素的部位很多。多数激素在肝、肾和外周组织降解为无活性代谢产物,肝、肾功能减退者往往影响激素的灭活。例如,肝功能严重障碍者,雌激素的降解速度明显减慢,半衰期延长,可导致雌激素过多综合征。晚近发现,肽类激素亦可在合成激素的内分泌细胞内降解,并形成调节激素代谢和生物作用的另一途径。例如,PTH细胞内含有B和H两种分泌颗粒,其区别是PTH水解酶与PTH颗粒共存于同一分泌颗粒中,这可能是防止过多PTH84分泌的一种保护性机制[16]。 血浆激素浓度(PL)取决于激素分泌率(SR)、激素代谢清除率(MCR,包括代谢率和排泄率)。因此,PL=SR/MCR。 【生物节律性与内分泌活动的节律性变化】 一、生物节律 XE "生物节律" 生物节律(biological rhythms)现象普遍存在。人体中的生物节律种类很多,节律周期长短不一,最短者以毫秒计(如神经冲动和细胞膜电生理变化),最长者以年计。 生物节律可发生于一个细胞、一个组织、一种器官、生物个体或一个生物群体。有内在性起源点的生物节律称为内源性节律,无内在性起源点,但受环境因素的变化而变化的节律称为外源性节律。例如,心脏博动起源于心脏的起搏点,LH的脉冲性分泌起源于GnRH细胞的周期性活动,故属于内源性节律。而直肠温度主要受外界环境的影响而变化,故属于外源性节律。有些生物节律的形成既有内源性又有外源性因素的参与,可称为异源性节律,如血清1,25-(OH)2D3的季节性浓度变化是阳光照射和骨矿物质代谢调节激素共同作用的结果。 许多激素的分泌具有脉冲节律性,节律分泌周期自数分钟(如神经递质)、数小时(如LH、TRH、睾酮、皮质醇、生长激素、泌乳素、TSH、醛固酮等)、数天(如FSH峰)、数周(月经周期调节性激素)、数月(季节性节律,如T4、1,25-(OH)2D3 、妊娠)不等。同样,在人的一生中,同一激素的节律性分泌也不是固定不变的。一般来说,激素的半衰期越短,脉冲变化越明显。 二、昼夜节律 XE "昼夜节律" 地球上一切生物都有适应环境变化,随着昼夜和其他环境周期变化而改变自己生物行为的能力。这种适应能力起源于生物体内的内在性生物钟(biological clock)。人体的这种适应能力则来源于下丘脑的昼夜节律主导起搏点(master circadian packmaker)。现证明,这个主导起搏点位于视(交叉)上核团(SCN XE "SCN" )。个体的发育、生长、环境变化和神经-内分泌的“生物钟”现象等都可能与SCN的活动有关,并与褪黑素的昼夜节律性分泌有直接联系,而褪黑素分泌又是由光照和血清素能神经活动引起的[17],见图1-1-3。 在病理情况下,节律性激素分泌可有显著改变,如Cushing综合征患者的皮质醇昼夜节律消失往往先于皮质醇浓度的升高,测定皮质醇(及ACTH)昼夜节律性具有早期诊断价值。 三、血液激素浓度的昼夜变化 多数下丘脑-垂体激素的血浓度存在昼夜节律性波动。如上所述,这些激素的血浓度变化主要是由下丘脑昼夜活动的节律性引起的。 血皮质醇的昼夜节律是垂体ACTH的分泌节律性(来源于CRH的分泌的节律性)的反映,与下丘脑和垂体的其他激素相比,ACTH和皮质醇的昼夜血浓度变化依赖于睡眠的程度低,暂时改变睡眠习惯对ACTH和皮质醇的浓度变化影响较小或无影响,而ACTH和皮质醇的昼夜浓度差最为明显。其他垂体激素,如PRL、GH、LH、FSH、TSH的昼夜节律变化受睡眠的明显影响(LH和FSH的昼夜节律不明显)。见图1-1-4和图1-1-5。 四、尿液成分的昼夜浓度变化 与血液激素的浓度变化不同,尿液中的激素、电解质或其他成分的昼夜变化是代谢调节激素、进食情况、体力活动、肾脏调节等多种因素共同作用的结果。在相对恒定条件下,尿量、尿钙、钾、钠、儿茶酚胺及其代谢物的变化均有浓度变化的昼夜节律。白昼排出较多,夜间排出减少,差值可达1倍以上,见图1-1-6。 五、血浆激素成分的不均一性 肽类激素和类固醇类激素均存在血浆激素成分的不均一现象,用现代检测方法可测得激素原、活性激素变异体、活性激素单体、活性激素二聚体及多聚体、激素的分解片段等多种组分。目前尚未发现仅有单一组分的血浆激素。血浆激素组分不均一性的临床意义在于:①活性组分仅占各组分总量的少部分,有时活性组分所占比例很低(如PTH84),各组分总量难以代表该激素的分泌速率和分泌量,更难推断某激素合成分泌的功能状况;②免疫活性与生物活性可无相关性,有些组分无生物活性,但却保持了足够的免疫活性,用多克隆抗体测得的浓度不能代表活性组分的量;③二聚体、三聚体或多聚体与单体比较,其生物活性可相等、减弱或增强,给临床分析和诊断带来困难。出现激素组分不均一性原因很多,主要有:①无活性或活性很低的激素原、前激素原释放入血;②活性分子在血浆中形成二聚体、三聚体或多聚体。多聚体与单聚体比较,生物活性变化不大,但由于清除率改变,作用强度往往增强,但也有许多例外;③代谢产物和活性组分同时存在于血浆中,如PTH-N、PTH-C、PTH-M与PTH84均可在血浆中测到;④激素活性产物在不同器官生成,血浆必须将前体由一个器官转运到另一器官进行代谢和转换(如维生素D、血管紧张素);⑤生物合成中,出现激素分子的同分异构体(如甾体类激素);⑥激素原基因表达异常、基因突变或基因中的外显子组合与剪接不同而产生异常的或多态的激素分子,其结构与分子量均不相同(如20kD与22kD的GH、变异胰岛素、29个氨基酸残基或30个氨基酸残基组成的GLP-1等);⑦在某些情况下,激素的代谢转换清除发生改变(如肝、肾功能衰竭,使用某些药物等)可使激素的各组分比例失常,甚至出现激素结构的异常。 【主要作用于转录调节因子的激素作用机制】 通过调节靶基因的转录而表达生物作用的激素有类固醇类激素、1,25-(OH)2D3、甲状腺激素(TH)和视黄酸等。这些激素的作用机制十分相似。例如靶细胞以扩散、主动摄取或“转位(translocation)”等方式使类固醇类激素进入细胞内,与受体结合形成激素-受体复合物(分布于胞浆和核内),受体发生变构效应,形成所谓的“活性复合物”与DNA结合部位结合,导致邻近的基因活化(或抑制)、mRNA和蛋白质合成。后者可改变细胞的功能或引起细胞的生长、分化等反应。以转录调节因子方式实现激素生物学作用的激素并非仅有类固醇类激素,有些肽类激素也是通过或伴有调节基因转录来表达其生物作用的(如GH)。 一、类固醇类激素受体 XE "类固醇类激素受体" 类固醇类激素受体有下列特点:①靶细胞含有一定数量的受体,可用性受体具有可饱和性特征,但受体的浓度差别很大,以受体蛋白占细胞蛋白的总量计,自0.001%(醛固酮受体)至0.1%(孕酮受体)不等,可相差数十至数百倍;②与激素结合的亲和力高;③专一性强,但激素受体的专一性(特异性)只是相对的,有时受体可与同类激素、激素类似物、激素的激动剂或拮抗剂结合,故在较大程度上,这种专一性是由激素(配体)的量和分子特性决定的,并遵循可逆性竞争结合的一般规律;④组织与细胞的特异性(靶细胞)明显,一般靶细胞内的受体数目显著高于非靶细胞。 类固醇类受体超级家族成员可结合的基因很多,除已被认识的肾上腺皮质激素基因,性腺激素基因、TH基因、维生素D3基因和视黄酸基因外,现已鉴定出50多种可结合受体的物质,如COUP-TFI、COUP-TFⅡ、ERR1、ERR2、TR2、NUR77等,这些DNA区段所贮存的遗传信息未明,称为孤(儿)基因(orphan gene 或 orphon)。 类固醇类激素受体的结构保守性高,种族差异较肽类激素小得多。类固醇类激素受体N端的A/B区含有活化功能区1(AF1)、C端含有由四个半胱氨酸残基形成的两个Ⅱ型锌指结构(与DNA结合有关,见图1-1-7)。C区和D区的保守序列较少(交链区,hinge domain),C末端为E区(与配体结合有关,含第二活化功能AF2区,该区可抑制启动子(promotor)的活性,有些受体还含有F区,其作用未明。此类受体的三个共同肽段分别称为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ区,Ⅰ区为富含半胱氨酸残基的DNA结合片段而Ⅱ、Ⅲ区的变异稍多。 在类固醇类受体超级家族中,糖皮质激素、盐皮质激素、孕激素、雄激素(雌激素除外)的受体-激素结合区的氨基酸序列相似,同源序列达50%(见图1-1-8),各种受体与相应的激素之间有交叉结合亲和性,这种交叉结合亲和性是发生受体作用的“串语”(cross-talk)的结构基础[18]。 二、激素-受体复合物 激素-受体复合物进入胞核后(核受体),与DNA的特异核苷酸序列结合,这些特异核苷酸序列称为激素应答元件(hormone response elements,HRE XE "HRE" ),类固醇类激素受体的特异性由受体分子特异性、受体结合区特异性和DNA接纳区(HRE)特异性决定,所以尽管受体结构、受体结合区和HRE均有相互同源性,但激素效应最后表达的特异性是很高的。 激素-受体复合物与DNA作用后,激素与受体因亲和性下降而离解,激素离开靶细胞被灭活,而受体可被再循环利用。见图1-1-9。 各种类固醇类激素的具体作用机制可有差异,但有下列几点是共同的:①受体结构构形相同,均位于胞浆内(但晚近发现胞膜上也有类固醇类激素受体);②DNA特异序列(应答元件)只与激素-受体复合物的特异结合区结合;③均通过激活相关基因的表达而发挥生物学作用;④均存在受体结合的激动剂和拮抗剂;⑤类固醇类激素也存在胞膜结合性受体。激素与膜受体结合,诱导非基因转录性传导信号,使磷脂酶活化,生成三磷酸肌醇、二酰基甘油、激活蛋白激酶C、调节钙通道等,其作用迅速,与肽类激素的作用机制相似。 三、受体与其他蛋白质的相互作用 类固醇类受体可与受体或其他蛋白质相互作用,改变受体的某些功能。例如,受体单体可聚合成同二聚体,有利于激素-受体复合物与DNA的结合,受体蛋白也可与非受体蛋白结合,某些类固醇类受体(如糖皮质类固醇、雌激素和孕酮受体)可与热休克蛋白(HSP)结合,使受体与激素形成的复合物失去与DNA结合功能。正常情况下,HSP存在于胞浆中;应激时,HSP 集聚于核内,可活化与应激有关的基因表达。另外,类固醇类受体均为磷蛋白,通过磷酸化途径可调节激素-受体的结合力,一般受体分子中的酪氨酸等被磷酸化后其激素结合力提高,磷酸化后的受体蛋白的电泳速度下降,使表观分子量(SDS-PAGE法)增加。 四、激素拮抗物与受体功能 类固醇类激素有许多天然的或人工合成的激动剂或拮抗剂。激动剂的作用是加强激素作用,如延长激素的半衰期,增加激素-受体的亲和力等;激素拮抗剂则相反,可阻滞激素的作用,使靶细胞的激素作用减弱或消失。一般拮抗剂有多种类型,例如,雌激素拮抗剂可分为三类:①短效拮抗剂(如雌三醇);②长效拮抗剂(如tamoxifen 或 clomiphene);③生理性拮抗剂(如孕酮、雄激素、糖皮质激素等)。这些拮抗剂由于有与雌二醇相似的分子结构,故易与雌二醇受体结合。如受体底物与正常激素的作用相反(如睾酮),可通过受体的串语作用表达出拮抗效应;另一方面,有些拮抗剂也可表达雌二醇的某些生物学作用,如出现子宫内膜增生的早期反应,但由于与受体结合的时间短,亲和力低,所以不会引起子宫肥大及子宫内膜增生。 孕激素拮抗剂主要来源于孕酮及其衍化物。这些拮抗剂可对抗孕酮的作用,中断子宫内膜黄体期发育,具有避孕作用。例如,米非司酮(mifepristone,RU 486)与孕酮受体结合后,发生的受体变构效应与孕酮所诱导的反应不同,孕酮激动剂诱导的变构效应又可抵抗蛋白酶对受体的消化降解。点突变分析表明,受体C端存在阻抑区(repressor domain),当受体与激动剂结合时,阻抑区不转至分子表面而不能活化,故受体可激活基因转录过程,但当受体与拮抗剂结合时,阻抑区游离至分子表面,抑制基因的转录。 从大鼠胎盘分离出一种大分子物质,该物质可能是孕酮-受体结合的天然抑制物[19] ,该抑制物可明显抑制孕酮与受体结合。其抑制活性于妊娠9~12天达高峰,继而逐渐下降,至妊娠18天消失。人体内是否亦有类似情况尚不明了。 【主要与靶细胞表面受体结合的激素作用机制】 作用于靶细胞表面(细胞浆膜)的激素属于肽类物质。但晚近发现,一些类固醇类激素也存在膜受体,这类激素的作用机制有许多共同之处。 一、激素-膜受体相互作用 激素-受体结合时,主要有下列特点:①激素-受体的相互作用迅速而可逆;②靶细胞表面的受体数最多,但非靶细胞表面也可存在数目不等的受体。例如,胰岛素受体主要分布于肝、骨骼肌和脂肪细胞膜上,但也存在于淋巴细胞,性腺细胞和脑细胞膜上。又如,除甲状腺细胞外,脂肪细胞上也可发现TSH受体[20];③多数肽类激素的血浓度在10-9~10-12M范围内,只有高亲和性受体才能从血液或细胞外液中“捕获”特异的激素。多数受体具有两种结合位点,即高亲和性-低结合力位点和低亲合性-高结合力位点;④具有受体与激素结合的特异性。这里所指的特异性主要是指活性激素和类似物与受体结合的亲和力高低。例如,胰岛素受体促进脂肪细胞代谢的作用是胰岛素原的50倍,即是说前者与受体的结合亲和力是后者的50倍,IGF-1的微弱胰岛素样作用是由于其与胰岛素受体的结合亲和性更低所致。 二、膜受体结构 一般将膜受体分为四类[21]。 (一)G-蛋白偶联受体(G-protein coupled receptor, GPCR XE "GPCR" ) GPCR的受体分子的7次穿膜肽段在细胞膜内(胞浆侧)、外(细胞膜外)各形成3个肽段环襻。受体的N端位于细胞外,C端位于细胞内并含有磷酸化区(见图1-1-10)。 细胞外环襻可与激素结合,这类激素包括肾上腺素能激素、PTH、AT-2、AT-3、胰高糖素、LH、FSH、TSH、多巴胺、血清素、前列腺素等。这些激素受体的基本结构相同,不同的是氨基酸残基序列和糖基各异。GPCR是目前发现的最大一类激素受体超级家族。其中又含有各激素受体的亚类家族,如PTH/分泌素受体家族、LH/FSH受体家族等。 (二)含激酶活性受体 XE "含激酶活性受体" (receptor kinases,RK XE "RK" ) 该类受体分子为单次穿膜肽链,N端位于细胞外,C端位于细胞内。受体分子可在细胞膜双脂质层内移动,其外侧部可通过二硫键与另一受体的外侧部相接,细胞内区含酪氨酸激酶活性(胰岛素、上皮生长因子、血小板衍化生长因子)或丝氨酸/苏氨酸激酶活性(抑制素inhibin、 活化素 activin、TGF)或鸟苷环化酶活性(心房利钠肽),见图1-1-11。 (三)激酶交联受体 XE "激酶交联受体" (receptor-linked kinases,RLK XE "RLK" ) 该类激素受体有生长激素受体、泌乳素受体和细胞因子受体。亦称为GH/PRL/细胞因子受体超级家族,受体分子有细胞外侧的配体结合区和膜内区。单分子可借二硫链形成二聚体。最近发现的GM-CSF、G-CSF、ILs(白介素)和瘦素(leptin)的受体也属于激酶交联受体。这类受体的特点是受体分子本身不含激酶活性,但与配体结合后,可使膜内蛋白或胞浆内蛋白中的酪氨酸残基磷酸化。其中细胞浆内的酪氨酸激酶(Janus kinase,JAK)家族所介导的信号转导物(signal transducers)和转录激活物(transcription activators)的磷酸化,可在细胞核结合特异性DNA元件,转录mRNA,后者被翻译成相关活性蛋白质(详见本章第一节GH和GHR),见图1-1-12。 (四)配体把闸离子通道受体 XE "配体把闸离子通道受体" (receptors of ligand-gated ion channels, RLGIC XE "RLGIC" ) 这种受体家族又有两种亚族,一种亚族受体的分子穿膜4次,肽段在膜内形成由配体把闸和管制的离子通道,当配体与受体结合后,通道开放,Na+、K+、Ca2+和一些阴离子的交换被激活。位于细胞内的肽段可被磷酸化并产生激素作用信号(5-羟色胺、γ-氨基丁酸、色氨酸、ATP和乙酰胆碱)。另一种亚族受体的肽链穿膜6次,受体由多个亚基组成,形成同多聚体(homomultimers)或异多聚体(heteromultimers)[22,23]。 G蛋白偶联受体与激素(配体)结合后,激素-受体复合物使兴奋性G蛋白(Gs)或抑制性G蛋白(Gi)中的α亚基与三磷酸鸟苷(GTP)结合到复合物上,后者促进(或抑制)腺苷环化酶转变为cAMP,cAMP再与cAMP依赖性调节蛋白激酶中的调节亚基结合、蛋白激酶被激活。蛋白磷酸化并改变细胞的功能。另一方面,激活的催化性蛋白激酶进入细胞核,使与cAMP反应元件结合的蛋白磷酸化而被激活,磷酸二酯酶降解cAMP为5′-AMP。 上述四种膜受体特征比较见表1-1-3。 上述的激素受体并不包括一些离子转运蛋白、离子感受器蛋白或其他一些活性膜蛋白的结构特征。例如,Na+/I-同向转运蛋白(NIS)的直链肽段穿膜13次,而有些膜活性蛋白为8次穿膜。事实上,这些活性蛋白也起着受体样作用,因为它们的主要功能也是将细胞外信息传递至细胞内的接受体(acceptor)或介导体(mediator)。 三、激素信号的受体后转导通路 激素与受体结合后,受体的变构效应使钙通道开放,钙离子内流,细胞浆内Ca2+浓度升高,激活蛋白激酶,并使蛋白磷酸化而发挥激素的生物作用。其中的钙调节蛋白可改变蛋白的空间结构,增强对酶的催化作用。 表1-1-3 膜受体特征比较 配体(受体) 基本结构 效应体 受体作用途径 G-蛋白偶联型 (GPCR) 肾上腺素,多巴胺类 PTH、胰高糖素 LH、FSH、TSH 血管紧张素、血清素 前列腺素 7次穿膜 受体与效应体形成RGE结构 胞外段糖化 胞浆蛋白激酶、 cAMP、IP3、离 子等。 磷酸化途径 蛋白激酶途径 含激酶活性型 (RK) ①胰岛素、IGFs ②上皮生长因子、血小 板衍化生长因子 ③抑制素、活化素 心房利钠肽 1次穿膜 α2β2亚基结构 胞外段糖化 酪氨酸激酶活性位于受体的胞浆内肽段 受体蛋白酪氨酸 激酶活性 磷酸化途径 激酶交联型 (RLK) GH、PRL 细胞因子 1次穿膜 分子不含激酶活性,激酶存 在于膜内或胞浆内 受体交联性酪氨 酸激酶 磷酸化途径 配体把闸离子通道型 (RLGIC) 神经递质 氨基酸类 分子4次或6次穿膜 膜内肽段组成离子闸道 形成同多聚体或异多聚体 离子 蛋白激酶(间接) 离子非磷酸化途径 蛋白激酶→磷酸化途径 有些激素以受体为介导兴奋G蛋白,细胞膜上的磷脂酶C被激活,磷脂酰肌醇裂解为三磷酸肌醇(IP3)和二脂酰甘油(DAG),DAG激活蛋白激酶C,使蛋白磷酸化。IP3使细胞内质网和线粒体释放Ca2+。蛋白激酶C与Ca2+偶联扩增了激素的作用。 在上述的激素-受体相互作用过程中,作为第二信使(效应体effectors)的cAMP、cGMP、Ca2+、IP3、DAG和蛋白激酶C等使细胞浆内的活性蛋白磷酸化并引起细胞的一系列生物反应。 肽类激素信号在受体后(细胞内)的转导通路很多,归纳起来主要有:①第二信使介导的信号通路(其中又包括AC酶-cAMP-蛋白激酶A通路、磷脂酰肌醇-Ca2+信号通路、二酯酰甘油(DAG)-蛋白激酶C通路、cGMP-蛋白激酶C通路、一氧化氮合成酶-一氧化氮通路等);②含酪氨酸激酶受体-信息转导蛋白-有丝分裂原活化蛋白激酶信号通路;③细胞因子-信息转导与转录活化(signal transducer and activator of transcription,STAT XE "STAT" )蛋白信号通路;④第二信使-蛋白激酶-DNA基因表达信号通路等。对具体的激素来说,可能仅通过某一通路或通过一个以上的信号通路转导信号和级联扩增信号。 现已基本弄清G蛋白偶联受体的信号传导途径。G蛋白即一种与鸟核苷酸进行高亲合特异性结合的信息转导蛋白,由α、β和γ三个亚基组成。α亚基与鸟核苷酸结合,β和γ亚基借非共价键结合成较牢固的异二聚体(信号系统),G蛋白与激素膜受体形成偶联而转导激素的信号。尽管激素各异、受体不同,但G蛋白的结构和功能是相同的,并通过GTP酶循环来调控G蛋白的信号转导功能[24]。 G蛋白功能可比喻为“变构开关”。G蛋白与GDP结合时,α亚基与βγ亚基复合物结合,关闭其与效应元件的相互作用,G蛋白的激动剂可将GDP从α亚基上离解下来,并与GTP结合,GTP启动α亚基及βγ亚基的离解,使GTP脱磷酸形成GDP,α亚基又与βγ亚基复合物结合,形成GTP在G蛋白中的一次循环,当受体被激素激活后,GTP酶又进入第二次循环(见图1-1-13)。 RGS蛋白(G蛋白信号调节物,regulator of G protein signalling)可与G蛋白的α亚基直接作用,促进GTP酶活性[25]。 G蛋白的突变可引起许多疾病(见表1-1-6),这些疾病统称为G蛋白病。 膜受体作用也存在着激素信息的串语现象。肽类激素、生长因子和细胞因子等的膜受体结合具有很高的特异性(少数激素的分子结构类似或受体结合区的构象相同或相似,存在一定程度的交叉结合现象),但受体后的信息传导途径往往是共有的或交叉的,数百种激素的受体后信息传导通路至多也不过数种或十来种,所以受体后的信息传导系统相对受体结合特异性来说是低的,而且GPCR、RK、RLK和RLGIC等各受体后传导系统[如ras/raf/MAPK/ERK激酶(MEK)/MAP级联反应系统]之间又是相互影响或相互联系的,这些都是发生受体后信息串语的原因。 四、膜受体与效应体 如上所述,作为激素信号传递的效应体(effectors,即广义的第二信使)很多(如cAMP、cGMP、Ca2+、IP3、DAG等)。它们是由酶(腺苷或鸟苷环化酶、磷脂酶A2、或磷脂酶C)或离子通道等来反应的,而且还必须通过中介物-信号转导物(如G-蛋白)来传递。激素信号由细胞外向细胞内的传递特点是特异性高和信号级联扩增(图1-1-14)。此外,各信号传递通路之间常相互影响。根据受体和效应体的差别,可将激素受体的效应体系统分为六类,见表1-1-4。 表1-1-4 膜受体/效应体类型 腺苷环化酶 酪氨酸交联受体 ACTH 泌乳素 β-肾上腺能受体(儿茶酚胺) 促红细胞生成素 LH IL(白介素) HCG 神经生长因子 FSH T细胞受体 胰高糖素 GLP-1 磷酯酰肌醇转换与钙内流 前列腺素 乙酰胆硷受体(毒蕈硷样作用) PTH α-肾上腺能受体(儿茶酚胺) α-肾上腺能受体(抑制性) 血管紧张素(亦活化酪氨酸激酶) 生长抑素 LHRH 鸟苷环化酶 TRH ANP 血管加压素 受体蛋白酪氨酸激酶 离子通道 胰岛素 乙酰胆硷受体(烟硷样作用) IGF-1 γ-氨基丁酸 EGF CSF-1 FGF GH 五、膜受体合成、转换和代谢 (一)受体合成 由粗面内质网合成受体前体物质,转运至高尔基体后被糖化,脂酸乙酰化,形成二硫键或裂解成不同亚基而转变为成熟具完全活性的受体蛋白。 受体合成或降解速度可引起膜受体数目的变化。在多数情况下,激素通过受体数目的减少(降调节,下调,down regulation)来调节激素的活性。 (二)受体聚集和内陷(internalization) 在基础状态下,受体在膜上呈弥散性分布。当受体与激素结合后,弥漫分布的受体向受体-激素复合物处聚集,开始形成二聚体,继而可形成多聚体。受体-激素复合物由胞膜的包裹口(coated pits)内陷并移至胞浆内。在胞浆内形成内饮体(endosome),即受体小泡(receptosome)。内饮体与溶酶体融合后被消化、分解,或经出胞作用进入受体的再循环途径,而激素一般均被降解灭活。见图1-1-15。 六、膜受体调节机制 膜受体-激素结合亲和力、受体数目、激素信号的穿膜传导能力和受体后作用的级联扩增反应都有精细的调节。 (一)同源性调节 XE "同源性调节" (homologous regulation) 系指激素对自身受体的调节作用。在体内,激素在表达其生物作用的每一步骤都受许多因素调节,各种因素可影响激素与受体结合的亲和性、受体数目(升调节或降调节)、受体信息传递的速度和能力(受体磷酸化、膜脂质变化、与辅助蛋白相互作用、受体的变构效应)及受体后信息的传递等。调节的结果是靶细胞对激素反应性的失敏、过敏或敏感性正常。 1.受体数目的调节 肽类激素与受体结合后,使受体的内陷增快,内陷的受体增多,同时位于细胞内的受体降解也加速。上述过程引起受体总数的降调节,胞浆膜表面的可结合性受体数目减少。这种负反馈调节主要见于血中激素升高的各种情形,其特点是激素浓度轻微升高即导致受体数目的明显下降,形成所谓的激素不敏感(抵抗)综合征。例如,肥胖和2型糖尿病出现高胰岛素血症,由于降调节而发生胰岛素不敏感综合征。 激素与受体间的关系也可为正反馈性调节。例如肝细胞在PRL的刺激下,PRL受体合成增多,受体数目增加,肝细胞对PRL的反应性增强。 2.受体结合力和受体亚型表达的调节 当激素激活G蛋白偶联受体后,立即使其他受体与激素的结合失敏,激素与受体的结合亲和力明显下降,这是由于受体磷酸化后对其他受体(如β-肾上腺能受体)的信息传递是抑制的。有时也出现其他受体信息传递的兴奋作用,例如胰岛素与受体结合后,受体磷酸化,受体的激酶活性增加,胰岛素的作用增强。另一方面,激素与受体之间还可通过受体亚型的表达水平对激素活性进行调节。例如,心肌对甲状腺激素(TH)的反应主要依赖于TH受体α1(TRα1),而在TRα1缺乏时,通过抑制TRα2的表达,使心肌对TH的敏感性增加,代偿受体量的不足[26]。 (二)异源性调节 XE "异源性调节" 异源性调节(heterologous regulation)是指其他激素或药物等对受体的调节作用。异源性受体调节亦可分为正性和负性调节两种。异源性正性调节是指一种激素可刺激另一种激素与其相应受体的结合,例如FSH可刺激卵巢LH受体的合成,并促进LH与LH受体结合;PRL刺激睾丸Leydig细胞对LH的反应(LH受体数目增加);TH增加β-肾上腺能受体表达,雌激素增加子宫催产素受体数目等。异源性负性调节的例子也很多。例如,肾上腺素能激动剂刺激蛋白激酶C时也诱发EGF受体的降调节。有时,在激素级联反应的各步骤中,既有正性也有负性调节。例如,糖皮质类固醇激素降低脂肪细胞胰岛素受体与胰岛素的亲和力,但却增加淋巴样组织胰岛素受体的表达。 【参考文献】 1. 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(廖二元) 第四节 激素与内分泌疾病 根据激素的数量(浓度,通常指血浓度)、活性(分子基本结构和空间构象)、代谢(转运、转换和灭活等)的情况,可将内分泌疾病分为十一类:①激素生成减少(功能减退);②激素生成过多(功能亢进);③激素生成异常(激素分子结构异常,常导致功能减退);④激素受体异常(受体病);⑤激素转运与代谢异常(功能减退或功能亢进);⑥多激素异常(功能减退、功能亢进或功能减退-亢进综合征);⑦激素分泌性肿瘤(功能亢进为主,可伴其他激素功能减退症);⑧激素代偿性分泌导致的疾病;⑨激素正常的其他内分泌疾病;⑩医源性内分泌疾病;⑾非内分泌腺或非内分泌细胞病变引起的代谢内分泌疾病。 在临床上,上述异常往往是重叠的。例如,肾上腺皮质细胞21羟化酶缺乏,由于一些激素生成不足可导致另一些激素的分泌过多。此外,在疾病的不同阶段可分别表现为激素的过量、减少或异常。 【激素生成减少】 激素生成减少的病因很多,主要有以下数种。 一、胚胎发育异常、无胚胎发育与基因突变 由于胚胎发育障碍导致激素分泌细胞缺乏甚至整个内分泌腺体的缺失。临床上的主要表现是激素分泌不足,相应的内分泌功能减退。 (一)下丘脑-垂体发育障碍 先天性垂体柄缺乏导致垂体功能低下,垂体发育不全或细小,神经垂体可异位至灰结节或其他部位[1]。在垂体的胚胎发育过程中,垂体特异性转录因子(pit-1)起着十分重要的作用,pit-1基因编码的同源结构域蛋白如异常可导致垂体发育障碍[2]。pit-1在垂体发育的后期表达,pit-1突变可引起GH、PRL和TSH的先天性分泌不足。pit-1基因突变使pit-1不能与受体结合,有些先天性垂体功能减退者的pit-1正常,可能与另一种垂体发育的转录因子prop-1突变有关[3],prop-1基因突变者除有GH、PRL和TSH缺乏外,还常常伴有促性腺激素不足。 Pallister-Hall综合征和Meckel综合征伴垂体发育不全、蝶鞍畸形、鞍背形态改变伴脊索残余为本综合征的较共有特征[4]。Prader-Willi综合征常伴GnRH障碍和嗅觉缺乏,是较常见的下丘脑-垂体发育障碍性内分泌疾病。下丘脑-垂体发育障碍者的腺垂体可异位至鞍背、鞍外、咽部粘膜下,有时亦出现双垂体。神经垂体亦可异位或缺乏。 (二)甲状腺 甲状腺不发育罕见而甲状腺发育异常较常见。半侧甲状腺不发育(thyroid hemiagenesis)的发病率约1:1900~1:2675,左侧甲状腺不发育多于右侧(3.6:1),女性多于男性(3:1)[5],发育的一侧甲状腺常呈代偿性增生。其他类型的甲状腺发育不良的发病率约1:4000,其中15%为遗传性,85%为散发性,常伴异位甲状腺。发育不良的主要原因是转录因子PAX-1和TTF-2突变,TSH受体基因、微粒体过氧化物酶(TPO)基因、Na+/I-同转运蛋白基因突变等[6]。 (三)胰腺 胰腺的先天性不发育罕见[7],胰腺可异位于腹腔的任何部位甚至脐周[8]。 (四)肾上腺 DAX-1是核激素受体(NHR)家族中的成员,DAX-1基因突变常导致先天性肾上腺发育不良(AHC)和促性腺激素缺乏性性腺功能减退症。Vilain等报导3例男性患有AHC者还伴有宫内生长迟滞(IUGR)、骨干骺发育不良和外生殖器异常。这些病人无DAX-1基因突变或类固醇生成因子-1编码序列的异常,故认为是一种新的肾上腺发育不良综合征,Vilain等称之为宫内生长迟滞-骨干骺发育不良-肾上腺发育不良和外生殖器异常综合征(syndrome of intrauterine growth retardation, metaphyseal dysplasia, adrenal hypoplasia congenita, and genital anormalies, IMAGe XE "IMAGe" )[9]。胆固醇合成障碍可引起Smith-Lemli-Opitz综合征,病人有低血钠、高血钾、醛固酮/肾素比值下降,血胆固醇明显下降,7-脱氢胆固醇明显升高[10],肾上腺皮质功能不全,常因急性肾上腺皮质危象而死亡。肾上腺融合症 XE "肾上腺融合症" (adrenal fusion)者的肾上腺形如马蹄形或蝴蝶状,常伴中枢神经系统、肾脏、生殖器等的发育异常或一侧肾上腺融合而对侧肾上腺异位。但融合了的肾上腺在组织学上是正常的[11],7号染色体单体综合征可伴先天性肾上腺发育不良及假两性畸形[12]。 (五)性腺与性腺附件[13~17] Turner综合征、Down综合征、Rokitansky综合征、脾-生殖器融合-肢体缺乏综合征、Zellweger综合征、睑裂狭小-上睑下垂-内眦赘皮翻转综合征、Angelman综合征、Hirschsprung病、性染色体单体病、各种染色体嵌合症、类固醇缺乏综合征、DAX-1基因突变、LH/FSH受体基因突变等均可伴有卵巢发育不良和卵巢功能障碍。Klinefelter综合征、Beckwith-Wiedemann综合征、Bardet-Biedl综合征、Williams-Beuren综合征、男性Turner综合征、唯Sertoli细胞综合征、Fanconi贫血、囊性纤维化、先天性多囊肾、Smith-Lemli-Opitz综合征、各种性染色体单体病、染色体嵌合症、β-氨基已糖苷酶缺乏、DAX-1基因突变、LH/FSH受体基因突变、Y染色体微小缺失症、BLM基因突变、脾-生殖器融合症、苗勒管永存综合征等常导致睾丸发育不良。 二、激素合成酶缺乏 在激素合成、分泌过程中,需要一系列酶的参与,相关酶的缺乏可导致激素原不能裂解生成有活性的激素,肾上腺类固醇类激素的合成酶缺乏导致皮质醇或醛固酮的合成减少,活性激素的前身物堆积或性激素合成过多,引起一系列临床表现(见第二篇第四章)。 三、内分泌腺的激素合成细胞被毁或缺乏 手术切除、炎症、肿瘤侵犯、缺血性坏死或其他理化性损伤等均可导致激素合成细胞的减少、凋亡加速,见各有关章节。 【激素生成过多】 某激素生成增多,血中浓度高于正常可以是病理性代偿反应,也可以是暂时性生理现象,原因可以在分泌该激素的细胞、细胞团或腺体本身,也可以来自某激素的靶细胞异常、促激素异常甚至由该激素分泌相关的其他因素引起。多数情况下并无某激素分泌细胞的形态与数目改变,但长期的激素生成过多常是激素分泌细胞的肿瘤或增生所致。肿瘤可来源于内分泌腺的激素分泌细胞或非激素分泌性组织。促激素的过度刺激使靶细胞过度增生,甚至形成高功能性结节或激素依赖性腺瘤或腺癌。激素生成过多亦可能是中枢神经功能紊乱(如Cushing综合征)或自身免疫反应(如Graves病)等原因所致。 激素或激素受体基因突变是导致某些激素分泌性肿瘤的重要原因之一(详见第一篇第十六章)。例如,生长抑素受体-2或生长抑素受体-5与GH瘤/PRL瘤的发生有关,GH瘤和PRL瘤表达的生长抑素受体亚型及其比例各不相同[18]。故对不同的生长抑素类似物的反应也有很大差别。此外,G蛋白α亚基的突变、Gsp、MEN-1、p53、ras、Rb、nm23基因的表达均与垂体肿瘤的形成或发展有关。由于基因突变或基因表达失常引起的垂体瘤往往具有激素分泌功能,引起垂体激素分泌过多症候群[19],同样,G蛋白α亚基突变也可导致肾上腺、卵巢、甲状腺等腺体的功能亢进(详见后述)。 激素分泌过多还可以是自身免疫性内分泌疾病的后果。例如,Graves甲亢是由于TSH受体的兴奋性抗体刺激TSH受体所致,胰岛素受体抗体兴奋胰岛素受体可引起自身免疫性低血糖症[20,21],LH/HCG受体异常导致Leydig细胞的过度刺激而出现家族性男性性早熟,等等。 【激素生成异常】 激素基因突变可导致激素分子的结构异常(如变异胰岛素血症),激素或激素受体的自身抗体既可阻滞激素的作用,也可模拟激素的生物作用而引起功能亢进症(如Graves病、自身免疫性低血糖症等),恶性肿瘤细胞合成的激素往往有结构异常,常伴血浆的相应前激素原或激素原升高。 【受体病】 激素受体病又称受体抵抗综合征或激素不敏感综合征。其原因主要是受体的缺陷或激素作用某一步骤功能异常,可分为遗传性抵抗综合征(如睾丸女性化)和获得性抵抗综合征(如肥胖性胰岛素抵抗综合征)。 受体突变并不一定引起临床疾病。事实上,任何个体都存在某(些)受体的某种(些)缺陷,只要这些缺陷不明显影响激素的作用,可完全无临床表现,当受体缺陷妨碍激素的正常功能的表达,又不能被代偿纠正时,可出现受体病。 激素抵抗综合征可分为受体前、受体和受体后三种。在临床上往往是多种抵抗同时并存,详见第二篇第一章第十六节,第三章第七节及第三篇第一章第七节。 受体前抵抗常由于激素异常、拮抗性激素过多、激素抗体或激素受体抗体所致,而受体异常可为先天性或获得性。受体后抵抗的研究较少,受体后级联反应的任何元件及任何步骤异常都将影响激素生物作用的表达。 受体基因突变也可引起某一内分泌功能亢进。例如,有些男性性早熟是由于LH受体突变引起的自主性雄激素分泌亢进,患者的LH分泌降低[22]。奇怪的是,同一基因突变又可引起LH抵抗综合征,出现类似睾丸女性化的临床表现。又如,突变基因使雄激素受体的结合区产生一个氨基酸残基缺失,可导致雄激素作用的特异性完全丧失,而对另一些激素却有正常反应[23] ,使能与突变受体结合的激素反应亢进。 膜受体病是近年来用分子生物学方法鉴定和认识的一类新的内分泌疾病,以受体缺陷和受体后转导物缺陷为多见。 一、膜受体缺陷 膜受体缺陷所致的常见疾病见表1-1-5。 表1-1-5 膜受体缺陷性疾病 受 体 基因突变后果 疾 病 胰岛素 抑制 胰岛素抵抗 Leprechaunism(矮妖精综合征) 脂肪萎缩性糖尿病 GH 抑制 Laron矮小症 TSH 活化(体细胞) 活化(生殖细胞) 抑制 毒性甲状腺腺瘤 毒性甲状腺增生 TSH抵抗 LH/HCG 活化 抑制 男性性早熟 男性假两性畸形 PH/PTHrP 活化 Jansen干骺软骨发育异常 AVP-V2 抑制 遗传性尿崩症 ACTH 抑制 遗传性单纯性糖皮质类固醇缺乏 MSH 活化或抑制 皮肤颜色改变(动物) Ca2+受体 抑制 家族性低尿钙性高钙血症 新生儿重症甲旁亢(纯合子) 二、受体后信号传导物缺陷 受体后信号传导物缺陷可引起多种疾病,目前研究得较多的是G蛋白的缺陷[24],见表1-1-6。 表1-1-6 G蛋白生成或功能异常性疾病 疾 病 蛋 白 发病机制 病变部位 信号终止性缺陷(信号过量) 霍 乱 Gsα ADD Arg201核糖化 抑制GTP水解 肠上皮 垂体和甲状腺腺瘤 Gsα Arg201或Gln227点突变 抑制GTP水解 体细胞(散发性) 肾上腺和卵巢腺瘤 Gi2α Arg179点突变 抑制GTP水解 体细胞(散发性) McCune-Albright 综合征 Gsα Arg201点突变 抑制GTP水解 嵌合体(胚胎早期 突变) Gα缺乏或无活性(信号缺乏) PHP Ia Gα Gβα等位基因缺乏,组织对 PTH、TSH反映性下降 生殖细胞、多种组织 PHP Ib Gsα(?) Gβα缺陷致组织对PTH反 应性下降 生殖细胞、多种组织 夜 盲 Giα Gly38Asp突变 生殖细胞 启动信号异常(信号弱或过量) 百日咳 Giα ADP中Cys核糖化阻滞 激活,信号下降 支气管上皮 PHP Ia Gsα Arg385His点突变,阻 滞激活,信号下降 生殖细胞 PHP Ia Gsα Ala366 Ser点突变,GDP 释放加速,34℃时信 号增加(睾丸),37℃ 时被灭活(PHPIa) 生殖细胞 原发性高血压 β3受体 β3受体活性信号增加 生殖细胞 注:ADP:二磷酸腺苷;GTP:三磷酸鸟苷;GDP:二磷酸鸟苷;PHP:假性甲状旁腺功能减退症。 G蛋白功能障碍可表现为G蛋白功能的丧失、减退或增强。霍乱孤菌毒素抑制GTP酶活性,导致G蛋白α亚基活化,白喉杆菌毒素使G蛋白从受体上解偶联,G蛋白功能丧失。G蛋白病的临床表现由突变的亚基部位,累及的细胞种类(体细胞或生殖细胞)和突变发生的时期决定。 (一)假性甲旁减 XE "假性甲旁减" (PHP XE "PHP" ) 假性甲旁减(PHP)为G蛋白α亚基突变所致,PHP1α型患者不仅对PTH有抵抗,而且也对TSH、LH、FSH存在抵抗现象。 遗传性骨营养不良(Albright综合征)中的一些患者对PTH无抵抗(假-假性甲旁减 XE "假-假性甲旁减" ,PPHP XE "PPHP" ),这类G蛋白α亚基疾病多是由于7号外显子的4bp(热点,hot spot)缺失所致,少数是由于错义突变所致,详见第二篇第三章第七节。 但生殖细胞的G蛋白突变不能解释激素抵抗程度的可变性,也无法解释基因(兴奋型)的突变相同,而有PHP或PPHP的不同表现。进一步的分析提示,突变基因来源于父亲时导致PPHP,而来源于母亲时引起PHP。 具有典型PHP Ia型表现的男性患者伴有促性腺激素非依赖性性早熟,突变部位常为Ala366Ser,这种突变基因表达的G蛋白于37℃时被降解,但在32℃(或34℃)时仍可被活化。这说明在低温的睾丸组织中,Gsα仍被激活,Leydig细胞形成的cAMP增多,故导致性早熟[25]。 (二)肢端肥大症和高功能性甲状腺结节 体细胞Gsα突变,由于GTP酶的“关闭”功能障碍而导致Gsα活化(生长激素瘤形成),类似的情况也见于散发性高功能甲状腺结节[26,27]。甲状腺腺瘤、肾上腺皮质或卵巢肿瘤。突变部位除Gsα外,还可发生于TSH、ACTH或LH/FSH受体[27]。 (三)McCune-Albright综合征(MAS) 生殖细胞Gsα突变引起的MAS往往不能存活,胚胎早期的体细胞Gsα突变(Arg201 Cys),许多组织中的cAMP生成过多,细胞的分化和增殖过度(主要为内分泌细胞和黑色素细胞)。累及的组织多少、病情的严重程度与突变发生的时期有关[28,29]。 (四)先天性夜盲(congenital stationary night blindness, CSNB XE "CSNB" ) G蛋白α亚基Gly38Asp突变致光信号转导功能障碍。患者的白昼视力正常,但暗光的转导功能丧失而导致CSNB[30,31]。 三、受体调节和受体失敏 此以胰岛素受体为例,说明受体调节或受体失敏异常与疾病的关系。胰岛素受体以降调节的负反馈方式调节胰岛素浓度的升高。此外,肥胖者的单核细胞和脂肪细胞膜胰岛素受体数减少,但用药物抑制胰岛素分泌后,这些细胞膜上的受体数目又可恢复正常。同时,肥胖者的胰岛素受体后也有抵抗,表现为胰岛素的生物作用减弱。受体与激素结合后,通过各种反应途径可使其他受体的结合敏感性(亲和力和结合力)下降,这种调节现象称为“受体失敏”,由于激素抵抗或受体后信号传递功能异常,可使“受体失敏”作用持续存在或受体不能致敏,均可导致疾病。 四、激素专一性丢失 XE "激素专一性丢失" 激素受体对激素来说是特异的,专一性受体只结合专一性激素是激素特异性的基础。但在整体的复杂环境下,激素受体的专一性具有多变和可调的特点。大多数受体被激素激活后,通过信息传导途径将激素的信息下传。通常各传导途径的生物作用是不同的,可分别调节细胞的分化、增殖、细胞的可塑性及靶激素的分泌等。但在具体的组织中,不同的细胞类型存在同一激素的受体,这些细胞的信息传导途径可以相同也可以不同,细胞对同一激素刺激的特异性来源于不同的受体类型和反应类型。由于多种激素共用一条信息传递途径及细胞各种激素信息传导的途径不一,细胞与细胞、受体与受体、传导途径与传导途径之间的交互影响使激素的调节作用变得十分精细而复杂。 某一细胞或某一细胞团的活动并不能决定该组织的生物反应性,细胞与细胞之间还存在复杂的信息“串语”,即细胞间的偶联或相互作用,这一过程主要是靠局部的细胞因子来完成的。 细胞因子的主要作用是调节细胞的分化和增殖。细胞因子有两类受体,I类受体的特点是胞外的结合区的同源序列多,这类细胞因子包括白介素、血细胞生成因子、各种生长因子、瘦素、神经营养因子、肿瘤抑制因子M,白血病抑制因子、心肌生长因子等。干扰素受体的结构较特殊,因而单独称为细胞因子的Ⅱ类受体。由于同类激素、不同激素和细胞因子的综合而复杂的网络性调节作用,在某些情况下,激素-受体结合的专一性和激素生物作用的特异性可部分或完全丧失,称为专一性丢失综合征(specificity spillover syndrome,SSS XE "SSS" )。SSS发生的机制未完全阐明,由于一些激素家族的结构类似,激素可与相关的受体进行低亲和性高受体结合力结合,出现激素-受体结构的交叉结合现象[32]。 激素-受体专一性丧失综合征的常见原因和临床综合征见表1-1-7。 表1-1-7 与肽类激素有关的SSS 激素 交叉结合的受体 临床综合征 GH PRL 肢端肥大症伴乳溢 胰岛素 IGF-1(卵巢) 雄激素增多症伴胰岛素抵抗 IGF-1(?) 糖尿病母亲分娩的巨婴 IGF-2 胰岛素和(或) IGF-1 肿瘤性低血糖症 ACTH MSH 原发性肾上腺皮质功能减退伴皮肤色素沉着 HCG TSH 甲亢(TSH依赖性)伴滋养层 细胞肿瘤、HCG相关性甲亢 SSS XE "SSS" 还可存在于其他疾病中,引起各种内分泌疾病。例如,雄激素受体缺陷除导致男性女性化或女性表型外(部分或完全性睾丸女性化),受体蛋白的单个氨基酸替换有时仅引起受体功能的部分障碍(如仅表现为受体与DNA结合后的离解加速)或出现受体的特异性丢失现象。脊髓-延髓-肌肉萎缩症(spinal and bulbar muscular atrophy)患者出现受体的谷氨酰胺重复序列,雄激素受体功能减弱。晚期前列腺癌时,肿瘤细胞的雄激素受体发生活化性突变,这种受体在许多非雄性类固醇物质甚至非类固醇类物质的作用下表达出雄激素的生物作用[33]。 雄激素受体点突变的表现型差异十分显著,轻者可仅有生物作用的部分减弱或仅仅表现为男性不育症,而重者可导致完全性睾丸女性化,这主要与点突变的部位(配体结合区为突变热点)和突变后的受体空间构象异常程度有关[34]。人们利用肽类激素受体的专一性和专一性丢失现象来开发新的药物,已经取得不少成就。例如,G蛋白是G蛋白偶联受体的效应体,用外源性化学物质来干扰(阻滞或强化)G蛋白与受体的结合亲和力可达到研究药物副作用,开发G蛋白拮抗剂(如mastoparan,GPAnt-2,suramin等)或激动剂(氯苄烷胺,benzalkonium chloride;methoctramine等)。由于各组织的G蛋白亚型不同,还可开发出许多选择性G蛋白激动剂。 五、抗受体抗体 许多内分泌疾病的病因与自身免疫反应有关,受体抗体可见于1型糖尿病、特发性肾上腺皮质功能减退症、慢性淋巴细胞性甲状腺炎、Graves病、特发性甲减等,抗受体抗体和其他自身抗体是相关疾病的诊断标志物。受体抗体对激素来说,可为兴奋性(如TSAb)或为抑制性(如T3受体抗体),或既有兴奋性也有抑制性抗体的同时存在(如TSH受体抗体、糖转运体抗体等)。 抗受体抗体或受体配体可用来诊断和治疗内分泌疾病、内分泌肿瘤以及激素依赖性肿瘤。 铟标记的奥曲肽(111In-octreotide)可用于生长抑素受体阳性细胞的标记,用于诊断和治疗神经内分泌肿瘤。 利用激素受体拮抗性抗体还可治疗各种肿瘤或其他疾病。如用血管内皮细胞生长因子(VEGF)受体-2抗体可抑制肿瘤的浸润[35];用雌激素受体拮抗剂可治疗乳腺癌和骨质疏松症;用血管紧张素-2受体拮抗剂(losartan)可治疗硬皮症伴肾衰危象;用细胞间质粘附分子-1(ICAM-1)抗体和内皮素A受体拮抗剂可治疗重症急性胰腺炎[36],等等。 【激素转运与代谢异常】 在一般情况下,激素转运和代谢异常可被代偿而不引起明显的临床疾病,但在一些特殊情况下,尤其在肝、肾功能障碍时可因激素的降解减慢而导致病变。 一、甲状腺素结合球蛋白(TBG XE "TBG" ) T3、T4与TBG的结合是可逆的。血中TT4浓度受TBG的影响最明显,TBG增加导致FT4下降。TBG增加主要见于先天性高TBG血症、使用外源性雌激素或妊娠时。TBG降低主要见于雄激素和糖皮质类固醇增多以及蛋白营养不良、肾病综合征、肝硬化、甲亢等情况。TBG在肝中合成,进入血中的TBG为54kD的酸性糖蛋白,含395氨基酸残基。TBG基因定位于Xq22,含5个外显子,长5.5 kb,上游的218核苷酸中含有肝细胞核因子-1(HNF-1)的结合区。TBG基因缺陷可引起三种遗传性TBG病,即完全性TBG缺乏症、部分性TBG缺乏症和TBG增多症。在16种TBG变异型中,已有12种的原因被查明[37]。由上可知,TBG异常可分为先天性和后天性两类。TH转运蛋白异常可被误诊为甲减或甲亢、确诊的主要指标是血清TBG、TH转运蛋白(transthyretin,TTR)、白蛋白、FT4测定及基因分析[38,39]。 TTR的基因突变较常见,目前已鉴定出40多种突变类型,绝大多数伴有淀粉样物沉着症[39],突变的最常见位点是Met30,TTR突变并不直接导致甲状腺功能异常。 二、皮质类固醇结合球蛋白 XE "皮质类固醇结合球蛋白" (CBG XE "CBG" ) CBG在肝脏合成,血中CBG主要与皮质醇结合。正常情况下,其他的内源性类固醇极少与CBG结合,但妊娠时,孕酮可与CBG结合,除泼尼松(强的松)外,其他的人工合成的糖皮质类固醇不与CBG结合。高雌激素血症(妊娠、服用雌激素、口服避孕药等)、甲亢、糖尿病等情况时血CBG增多。家族性CBG缺乏症、甲减、肝肾功能不全时,血浆CBG下降。先天性CBG缺乏很罕见,目前仅有两例报导,第一例称为CBG-Leuven,第二例称为CBG-Lyon(由于Asp367Asn突变所致)[40]。 三、性腺类固醇激素结合球蛋白 XE "性腺类固醇激素结合球蛋白" (SHBG XE "SHBG" ) 在血液中,仅少量雄激素和雌激素为游离状态,大部分性腺类固醇激素与血清蛋白结合,主要的结合蛋白为结合球蛋白(SHBG),约38%的睾酮与白蛋白结合,60%与SHBG结合。SHBG来源于肝脏,雌激素和TH增多、肝硬化时其血浓度增加,应用雄激素、甲减、GH增多或肥胖时血SHBG降低。 血浆中的SHBG是性腺类固醇激素生物可用性的主要调节物。近年来发现,在雄激素和雌激素的靶细胞膜上还存在SHBG的受体。SHBG膜受体可能是G蛋白偶联受体家族中的一种,第二信使为cAMP,并与性激素作用有直接关系[41,42]。一般认为,在靶细胞中,SHBG/SHBG受体(SHBGR)系统的作用是性腺类固醇激素以外的一种辅助调节因素,抑制或增强二氢睾酮或雌二醇的生物作用。 在前列腺,雌二醇可活化SHBG/SHBGR复合物,并促进复合物与雄激素受体“串语”,激活雄激素受体(可能不依赖于二氢睾酮)。在雌激素依赖性乳腺癌组织中,SHBG与SHBG受体结合后,活化cAMP和PKA,可抑制雌激素诱导的癌细胞增殖。故SHBG具有抗雌激素和抗细胞增殖作用[41,43]。 四、生长激素结合蛋白 XE "生长激素结合蛋白" (GHBP XE "GHBP" ) GH受体和PRL受体属于GH/PRL/细胞因子受体家族中的成员。GH受体(GHR)含620氨基酸残基,胞膜外的246个氨基酸残基肽链由两个结构区组成,一个为配基结合区,另一个与另外的受体结合形成同二聚体。可溶性的受体组分即GHBP,GHR经酶裂解后,游离于血浆中。血浆中的GHBP水平可反映肝组织的GHR浓度,但不一定能反映GHR的功能。年龄、营养状况、血GH水平、胰岛素和性激素对GHBP浓度有影响[44]。GH抵抗综合征(如肝硬化、肾功能不全、糖尿病、甲减、营养不良症和重症急性疾病等)时,血中GHBP下降[45]。 五、PRL结合蛋白 XE "PRL结合蛋白" (PRL-BP XE "PRL-BP" ) 血清中的PRL结合蛋白可能有三种分子形式(27kD、50kD、160kD),其中27kD和50kD组分分别是免疫球蛋白G1(lgG1)的轻链和重链,在正常人(尤其是孕妇)的血清中,还存在抗PRL自身抗体[46],其意义未明。GHBP也可与PRL结合,但结合亲和力较低。 六、维生素D结合蛋白 XE "维生素D结合蛋白" (VDBP XE "VDBP" ) VDBP为α-球蛋白,分子量52kD,由肝脏合成。VDBP与25-(OH)D3的亲和性高,但也能与维生素D和1,25-(OH)2D3结合,88%的25-(OH)D3与VDBP结合,0.03%为游离状态,其余与白蛋白结合。血清中约有85%的1,25-(OH) 2D3与VDBP结合,0.4%为游离状态,其余与白蛋白结合。VDBP(又称Gc球蛋白)为单链多肽,含458氨基酸残基。VDBP/Gc-球蛋白基因与白蛋白基因、α-胚胎蛋白(AFP)基因及α-白蛋白/afamin基因组成基因簇,位于4q11-q13,这四种基因的结构相似。 在免疫反应过程中,巨噬细胞活化因子(MAF)起着免疫佐剂(adjuvant)作用,巨噬细胞的活化需要VDBP、糖苷酶B和T淋巴细胞的参与。血液中的VDBP浓度远高于维生素D。VDBP参与免疫反应,与补体成分C5a一起化学趋化免疫细胞,非唾液酸糖化形式的VDBP还可促进巨噬细胞活化。VDBP基因的某些多态性类型与慢性阻塞性肺病、糖尿病、骨质疏松及自发性骨折有关[47,48]。Pima印地安人的VDBP基因变异(Gclf,Gcls,Gc2)与2型糖尿病关联[49]。多发性创伤、多发性骨髓瘤、暴发性肝衰竭时,细胞内的肌动蛋白大量释放入血,严重时可导致多发性器官衰竭,血清VDBP(Gc球蛋白)可用于估计这些病人的预后,VDBP明显下降者的预后不良[50,51]。 七、胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBPs)与IGFBP相关蛋白(IGFBP-rP) 体内至少存在6种IGFBPs和9种IGFBP-rP。IGFBPs与IGFs受体竞争,结合IGFs,故对细胞的生长和代谢有间接影响(IGFBP的IGF依赖性作用)。另一方面,IGFBPs也有其他重要的直接作用(IGFBP的非IGF依赖性作用),详见第三篇第一章第二节。 (一)IGFBP-1 IGFBP-1的N-端含12个、C-端含6个胱氨酸残基,此两个富含胱氨酸的结构区为与IGF结合的必需肽段。中间的结构与配基结合的活性和特点有关,也是IGFBP酶的作用区和整合素结合及磷酸化部位。IGFBP-1和IGFBP-3的基因位于7号染色体的HOXA区(其他IGFBP基因分别定位于第2,12和17号染色体)。肝、肾、卵巢等组织表达IGFBP-1基因,各组织的表达具有组织特异性。如在肝中,肝细胞核因子、糖皮质激素、cAMP、TH和EGF可促进IGFBP-1基因的转录。IGFBP-1和胰岛素抑制其转录。 GH通过改变胰岛素对IGFBP-1基因表达而影响其作用。血中的IGF-1浓度受IGFBP-1的调节。IGFBP-1过度表达,血浓度升高可导致生长障碍(如宫内生长迟滞和慢性肾功能衰竭),肥胖和胰岛素抵抗者的IGFBP-1升高,因而测量血浆IGFBP-1有助于协助这些疾病的诊断[52]。 IGFBP-1、IGFs、胰岛素、性激素和细胞因子一起调节月经周期、排卵过程和胎儿的生长发育。成年以后,IGFBP-1还调节血液瘦素的浓度[53],饮酒可降低IGFBP-1的生物可用性,口服雌激素可使血IGFBP-1升高。 (二)IGFBP-2 血中的IGFBP-2水平与年龄关系密切,新生儿和老年人较高,青春期发育、未经治疗的1型糖尿病、肢端肥大症及使用地塞米松时下降。血清IGFBP-2升高主要见于生长激素缺乏、禁食、应用IGF-1后、肝功能衰竭和胰岛素瘤等,慢性肾功能衰竭、非胰岛细胞瘤性低血糖、白血病时常显著升高。一般IGFBP-2和IGFBP-3水平有反变关系,与IGF-2为正变关系。IGF-2可能是血中IGFBP-2的主要调节物[54],对GH/IGF-1有反馈抑制效应。 (三)IGFBP-3 重症疾病时,血IGF-1和IGF-2下降,IGFBP-3正常而IGFBP-1升高。如病情进一步发展,IGF-1、IGF-2和IGFBP-3均明显降低(此时的IGFBP-1多显著升高)。AIDS和重症糖尿病时,IGFBP-3降解加速[55]。晚期肝肾疾病时,儿童的生长发育停滞,此与GH抵抗和GH/IGF-1的作用减弱有关。GH/IGF-1和胰岛素为促进细胞分化和个体纵向生长的两个主要调节系统,它们的作用是互相依赖,相互影响的。GH抵抗时肝生成IGF-1减少,糖尿病时IGFBP-3降解增多。经胰岛素治疗后这些异常可被逆转,GH分泌减少,GH敏感性增加。如仍不能恢复,可用IGF-1和IGFBP-3治疗。血IGF-1和IGFBP-3可作为儿童生长发育和营养状态的评价指标。此外,流行病学资料显示,血IGF-1升高,IGFBP-3下降者发生前列腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌的危险性增加[56]。 IGFBP-3的主要作用是调节IGF-1与受体的结合及游离IGF-1浓度,但IGFBP-3对细胞的生长也有直接作用,IGFBP-3与靶细胞表面的相关蛋白(或受体)结合,或IGFBP-3进入胞浆再移行至细胞核而抑制细胞的生长[57],IGFBP-3对细胞凋亡也有调节作用。 (四)IGFBP-4、IGFBP-5和IGFBP-6 血中的IGFBP-4随增龄而升高,而IGFBP-5随增龄而下降,血清IGFBP-4与PTH,IGFBP-5与IGFs呈正相关,骨骼组织的IGFBP-5亦随增龄而下降,提示老年性骨量减少与IGFBP-4、-5的变化有关[58]。 在卵巢和乳腺中,各种IGFBP之间的平衡,IGFBPs、IGF-1和IGF-2的调节为维持正常功能所必需,调节紊乱可导致多囊卵巢综合征甚至与肿瘤的发生亦有病因关系。 血管平滑肌细胞可表达IGFBP-2、-3、-4、-5、-6。局部组织产生的IGFBP是调节血管平滑肌细胞功能的重要因素[59]。 非胰岛素瘤性肿瘤所致的低血糖症主要与IGF-2分泌过多有关。血管外皮细胞瘤分泌的IGF-2为巨IGF-2,这种巨IGF-2可与IGFBP-3形成大分子复合物。肿瘤细胞还可分泌大量的IGFBP-6,是导致低血糖症的重要病因[60]。 IGFBP-6与其他五种IGFBPs不同,IGFBP-6与IGF-2的亲和力远高于IGF-1。IGFBP-6不含N端的第2和第4个胱氨酸残基,为0-糖化型蛋白,5个丝氨酸/苏氨酸糖化位点位于中段的非保守区。0-糖化对蛋白水解酶有拮抗性,在通常情况下,IGFBP-6为IGF-2作用和肿瘤细胞分化的特异性抑制物[61]。 (五)IGFBP相关蛋白(IGFBP-rP) 目前已发现至少9种IGFBP-rP。这些IGFBP-rP可在内皮细胞、血管平滑肌细胞、骨、软骨、肝、肺及一些肿瘤中表达,与IGF或IGFBP作用,调节细胞的分化、增殖和凋亡过程,与组织的重建和修复也有密切关系,详见第三篇第一章第三节表3-1-5。 【多种激素异常】 同时有数种激素的合成、分泌或代谢异常的情况并不少见。例如,垂体功能不全时可同时出现LH、FSH、TSH、GH等的缺乏,多发性内分泌肿瘤综合征则可表现为数种内分泌激素的分泌增多,而多发性自身免疫性内分泌综合征可表现为多腺体功能减退或功能减退伴功能亢进综合征。 【激素分泌性肿瘤与激素依赖性肿瘤】 内分泌肿瘤可分为功能性和非功能性两类。值得注意的是单凭临床表现不能确定其激素分泌类型,也不能确定肿瘤的良、恶性。内分泌肿瘤的发生机制和分类见本篇第十六章,异源性激素分泌综合征见第二篇第九章。 【激素代偿性分泌所致的疾病】 激素代偿性分泌增多可引起许多内分泌疾病,如妊娠、哺乳时或青春发育期碘需要量增多,TH消耗增加,通过TSH分泌增多代偿,可引起甲状腺肿大,但甲状腺功能正常(euthyroid disease, euthyroidism)。又如慢性肾功能衰竭者可继发PTH分泌亢进,早期可无明显内分泌功能异常的临床表现,血PTH升高,但血钙、磷多正常,晚期则有骨骼的广泛性损害。 【激素正常的内分泌疾病】 有些内分泌疾病并非激素异常所致,临床上也缺乏激素合成,分泌或作用的异常表现,如亚急性甲状腺炎、无功能性甲状腺结节(或肿瘤)、空鞍综合征、肾上腺“意外瘤”、原发性骨质疏松症(大部分病例)、类癌瘤,等等。 【医源性内分泌疾病】 医药干预可导致许多内分泌疾病。手术切除甲状腺过多可引起甲减,切除甲状旁腺可引起甲旁减,头颈部放疗可引起垂体功能减退,长期应用糖皮质激素可诱发糖尿病、骨质疏松症,服用过量维生素D制剂常导致肾石病和肾衰,含巯基化合物可诱发自身免疫性低血糖症,用碳酸锂治疗精神分裂症可伴有锂相关性甲减,等。医源性内分泌疾病详见第四篇第一章第三节。 【非内分泌腺或非内分泌细胞病变引起的代谢内分泌疾病】 由于体内非内分泌腺或非内分泌细胞病变引起的代谢内分泌疾病并不少见。如果不考虑体内器官或组织病变所致的内分泌功能变化的话,这类疾病主要见于体细胞或生殖细胞内与物质或能量代谢有关的酶类或细胞器的遗传性代谢性疾病。例如,线粒体呼吸链氧化磷酸化(OXPHOS)复合物基因突变性疾病(如线粒体DNA重排所致的尿崩症-糖尿病-视神经萎缩-耳聋综合征,即Wolfram综合征;线粒体tRNA点突变所致的乳酸性酸中毒,即MELAS综合征等)[62-65]以及肾小管上皮细胞电解质转运障碍性疾病(详见第四篇第四章第四节肾脏与内分泌)[66]等。一部分非内分泌腺非内分泌细胞性代谢内分泌疾病属于受体病(受体后缺陷)范围,另一部分则可统称为代谢性疾病。 【参考文献】 1. 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分类:医药卫生
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