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FDA资料汇编美国FDA灭菌药品工艺检查1 9 9 0年.doc

FDA资料汇编美国FDA灭菌药品工艺检查1 9 9 0年

longyun918
2018-09-07 0人阅读 举报 0 0 0 暂无简介

简介:本文档为《FDA资料汇编美国FDA灭菌药品工艺检查1 9 9 0年doc》,可适用于医药卫生领域

美国FDA灭菌药品工艺检查年药品质量保证I.背景II施行目的项目管理指导III.检查指导样品收集样品的量报告Ⅳ分析分析实验室分析V.管制/行政措施Ⅵ.参考文献、附件及项目联系人参考文献或帮助附件VII.主要责任无菌工艺检查评价指南组件的贮存及准备评价系统主要系统和加工过程环境监测设施的清洁、消毒生产设施冷冻干燥冷冻干燥的验证辅助系统容器及密封件的完好消毒系统实验室生物指示器的使用程序:A药品质量保证主题:补正日:收到日无菌药品工艺检查完成日:年月日数据报告产品编号:项目编号:工业编号:包括和A现场报告要求应提交每个法定检查报告(EIR)副本各份给HFD:药品质量评价部。还应提交除那些划分为““类的药品外的所有药品的样品收集报告及分析登记表副本(这些资料将作项目评价时用)。一旦辖区发现可能或将要影响该机构对某个公司的新药审批决定的任何不利的检查、分析或其他的信息分区应立即通过快递或传真通知HFC医疗产品质量保证部门该部门将以传真或同样快的方式将这些信息传递给相应的中央管理单位。注:分区应保证根据本项目通告所做的每项检查都登录到正确的产品编号和项目/指令编号(P/AC)之下。I.背景本项目应覆盖所有的无菌药品的生产包括无菌的原料药、眼科和耳科制剂、小容量的非肠道用药、大容量的非肠道用药以及任何其他需要消毒的药品。生物制品、兽药及生物鉴定药品不在此项目规定之内。II施行目的为对生产无菌原料药和制剂产品的厂家进行检查以确定其是否符合《食品、药品和化妆品法》以及CFR《良好生产规范》提供检查指导。采取适当的措施处理那些被发现不符合规定的厂商。获得关键规范的信息以便指定那些需要纠正或改进的规范并在‘无菌’药品工业中评价现行药品生产质量管理规范:项目管理指导对无菌药品生产厂商的检查在执行中将分为全面检查和简式检查在简式检查中检查范围指向影响无菌药品生产的主要系统中的关键点。如收集到的信息表明该厂的操作规范与现行药品生产质量管理规范符合则检查可就此结束。需指出的是这项选择规定的检查范围并非意在哪方面限制检查员的主动性如在本选择规定应检查的系统之外的任何区域发现可疑的操作检查员应当将检查范围扩大到该区域直到他(她)满意为止。全面检查是对关键的生产系统和过程及其验证进行深入的检查以达到对该厂商生产活动的监督。见第三部分检查及附件A是对该种检查要求范围的全面讨论。本项目应在按照现行ORA工作计划对厂商进行法定的常规检查时作为检查的一部分来进行。如受检查的无菌药品为放射性药品则应按照CPC《放射性药品》的规定作为补充指导执行。在进行这些检查时采用团队办法即使用对这些过程熟悉的检查员、化学家、微生物学家及工程师是合适的做法。检查员或团队成员必须有良好的无菌药品生产方面的经验并且最好完成了肠道外药品生产、灭菌方法、程序及设备方面的正规训练课程。参与的微生物学家必须有无菌度与热原检测方面的经验以及定的无菌产品检验经验。III.检查参照CP《药品工艺检查》有关现行药品生产质量管理规范检查的一般规定。参照CPC《放射性药品》的内容作为对放射性药品的特殊补充规定。外国的检查必须按照本项目的规定进行并考虑对这些检查的时间限制。本项目提供两种检查方法:简式检查法和全面检查法。为了确定采取哪种方法应进行下列评价。.复查和评价对首次检查应进行全面检查并且根据分区的意愿可在监督检查时实行全面检查。虽然不能期望每两年进行一次全面检查但在较长的时间间隔必须进行次全面检查如每三年或四年进行次。同时在任何时候了解到的信息对厂商生产合格产品的能力发生疑问则应进行适当的深入检查。对一个药厂的首次检查或当该厂过去有忽而符合要求忽而不符合要求的历史时则不应采用简式检查。分区应利用其掌握的情况如过去的样品分析结果、投诉、撤回等来决定简式检查的范围是否适合于该特定的药厂。a.比较现行的表现与上一次全面检查的记录(EIR)确定是否有变化。以下类型的变化是采用全面检查的典型理由:()由改变工艺或产品引起的交叉污染的新的可能性。()使用要求新的专业技能的新技术重要的新设备或新设施。b.复查该厂商的投诉档案DPPRs、年度产品评价等并确定该投诉(或分区所得到的其他信息)以及该厂商批量产品内部报废或翻工的记录的类型是否有必要将检查扩大到全面检查以便在该厂商的工艺、系统或管理方面寻找缺点。c.如果不发生有实质意义的变化也未发现违章情况则进行简式检查就足够了。d如发生了有实质意义的变化或者发现违章情况或潜在的违章情况检查应扩大到全面检查以便有合适的检查范围。c.如一项检查须扩大到全面检查则应只扩展到有疑问的适用产品或工艺区域。.简式检查程序这种检查程序涉及对生产商较有限的检查以保持对其生产活动的监督。下述简式检查作为例行检查的范围已足够也能满足公务式检查的要求。这种检查的采用将节省检查工作和办公室工作量。a.本程序下的检查应覆盖全面检查程序规定的全部项目只免除全面检查规定的系统或工艺的证实。对该厂商的生产设施进行检查包括复查该厂商有代表性数目的产品总的及批生产记录(至少批)该厂商历次在检查史上出现过问题的产品也应包括在内。对实验室的简式检查应包括一项对限定数目的检验记录(至少个)进行现场检查以保证每批产品都接受充分的质量标准检验。对厂商的包装和标签管理应特别注意。发现任何不当管理时应进行全面检查。如遇到如下情况则应对厂商的标签系统进行深入检查:对不同产品使用大小、形状或颜色相似的标签一一使用外表相似的剪切标签而对成品没有的电子检验系统如不能按照现行规章所要求尽量减少使用大张剪切标签如该厂商在过去两年中有一次以上的标签错误一一如厂商将产品装填到没有标签的容器中然后又在有多种不同标签的环境下贴签。如简式检查未发现有实质意义的不良情况也没有其他要求进行全面检查的因素则只需采用简式检查。参考《化学原料药生产检查指南》和有关现行药品生产质量管理规范对原料药生产的适用规定。.全面检查程序下述情况应实行全面检查:()本次检查是对该厂商的首次检查()本次检查是对该厂商实施管制行动之后的首次检查或者()简式检查所得到的信息表明厂商在一个或多个系统区域的做法不当或可能不当。应当对该厂商的制造、辅助、及档案系统实行深入的检查。但是这种深入的检查可依据检查员的意愿作限制只检查发现做法不当的系统区域。这种检查之后并非必然要提出采取管制行动的建议。指导.审查将集小于对厂商生产的所有无菌产品的安全性和有效性有作用(影响)的主要系统:一一药品生产过程采用的消毒程序、组分、容器/密封件、接触产品的设备和表面一一给水系统一空气控制一环境监测进入组分的控制.一包装和标签一实验室冷冻干燥(适用的地方).建议选择一种药品并始终应用它。如厂商采用一种以上的药品消毒工艺则每一种消毒工艺应选择一种药品。当选择一种复查药品时应考虑列为DPPRs的药品或厂商投诉文件中的药品。应报告的药品信息:A.选择的药品名称B.剂型规格C.含量D.该批产品的量E每年产品批数描述该厂商生产何种类型的无菌药品:F小容量的非肠道用药J.大容量的非肠道用药H.眼科用药I.无菌耳科用药J.无菌原料药K其他(指明)请注明以上产品中是否有冷冻干燥者。报告需包括各自分开的部分分别报告每个被审查的特定药品及消毒工艺。.附件A提供了关于在无菌工艺审查中必需评价的那类信息的参照指导。样品收集收集’文件的或有形‘的样品如可能包括生产过程中的样品为审查过程中疑有掺杂及标记错误的问题提供文件证明。如疑有微生物污染在可能发生这种污染的位点如从注射用水系统洁净地收集记录和有形样品来证明可能导致产品受微生物污染的情况。在初始无菌度检测中发现阳性的产品也应考虑取样。估计微生物污染程度低的有形样品不应取样。如检查中发现生产操作不良并可能已经使微粒物质进入产品或成品管理不当不足以保障杜绝这类微粒则应取样检查微粒物质的污染。样品的量关于确定内毒素及无菌度检验的样品的量参照有关《药品监督要求(DSR)》。这种取样以符合分区对该项目的要求为宜。报告审查员将运用IOM第、和部作为报告检查结果的指南。对于按照HFD具体规定进行的检查来说所有被检厂商的适宜的项目区域必须充分复查及报告不论其EI的分类如何。附件的标准操作程序、质量标准或其他作为对问题答复的及(或)为说明个不当操作的取证如果答复不当操作在所有随同陈述中都有清楚的描述则是可以接受的。如出现对健康严重有害的潜在危险应立即通知上级。Ⅳ分析分析实验室.常规的化学分析:除WEAC和MIMI外的所有分区实验室。.无菌检验:地区审查实验室NEMANYKRLSESERLMWMLMISWPASANDO.其他微生物检验:WEAC、NYKRL、(对NYK和BUF)SJN、BLT、SERL、CIN(对NWK和CIN)、LOS、SAN、SEA、DAL、DEN(对DAL和DEN)。沙门氏菌血清型实验室(SerotypingLab.):MLMI.用质谱法(MS)分析化学交叉污染:MYKRL、DAL、SERL、DET、DEN、及LOS。非质谱分析实验室必须联系本地区内其中一家质谱实验室和(或)学科分部(DivisionofFieldScinece)(HFC)请其决定进行测定的最合适的质谱实验室。.用核磁共振(NMR)光谱法分析化学交叉污染:SERLNYKRL、PHI和DET。非核磁共振实验室应联系本地区的其中一家核磁共振实验室及(或)学科分部(HFC)请其决定进行测定的最合适的核磁共振实验室。.抗生素分析:审查实验室药品DENDO四环素红霉素NYKRL青霉素头孢菌素药品生物学部所有其他抗生素抗微生物药分部HFD.生物检定:研究和检验部(HFD)。.注射剂中的微粒物质:MLMI(HFRMW)。分析.样品应按照适用的质量标准进行检验。检验分析应采用法定的方法进行如果没有法定方法采用其他经证实的方法见CPG。.交叉污染的存在必须用第二种方法证实。最好采用光谱法如质谱法、核磁共振法、可见紫外分光光度法或红外光谱法。但是如色谱原理不同(如离子配对与传统的反相高效液相色谱法)也可采用第二种色谱法。.无菌检测方法应根据美国药典XXl版及《无菌度分析手册》版进行。其他微生物检定应根据美国药典XⅪ版有关部分和BAM第版第七章《沙门氏菌》及现行的补充规定进行。V.管制/行政措施在决定是否采取管制行动或行政措施(如收回新药申请、简略的新药申请、GWQAP不受理)时应考虑药品的治疗作用和药品成品与药品生产质量管理规范的偏差的潜在副作用。如偏差的性质被认为与药品的治疗作用有关系并确定其使用对消费者造成最低限度的危险则第个措施应是通过管理自动纠正。但是这并不意味着在这种情况下不再采取管制措施“。分区应要求做出的通过严格管理来达到自动纠正的所有保证都应书面上交并包括完成纠正的时间表。Thefield应决定该时间表是否合理并监视其进度。当自动措施不能完成或观察到的偏差对消费者构成威胁应建议采取正式的管制和(或)行政措施。在决定建议何种措施时首先应确定问题的严重程度以及保护消费者的最有效方法(如发现未经消毒的注射剂时选择限令收回的措施)。应遵循《规章程序手册≥(RPM)中的重要指示。“以下是中心认为足以凭借采取管制和(或)行政措施的不当做法的例子:.沾染了污物、有害的微生物、有毒化学物质或药用化学物质或因有明确的污染途径如与不沽设备接触或通过空气飘浮物的污染而有理由认为有受上述物质污染的可能者。.不能保障每批产品符合确定的质量标准如新药申请、美国药典、顾客标准及标签要求者。.销售不符合确定标准的产品者。.采用不当或未经证实的检验方法者。.怀有冲淡及隐藏热原、微生物或其他有害污染物的目的或以一批不合格产品与合格产品混杂导致混合后的一批产品符合最低标准的蓄意混合者。.不能保障每批产品性质和质量致者。.以可能导致标签错误重大危险的方式如使用外表相似的剪切标签而成品又没有%的电子验证系统进行包装和标签者。.不能坚持适宜的记录者包括:生产日期产量批号一一检验结果和日期标签记录和使用过的标签的样本负责完成下列重要步骤的人的签字:()产量的确定。()检查贴好标签的容器看标签是否正确。()检验是否符合质量标准。()混合假如必要。()保证符合既定的生产程序。()复查生产和检验记录批准产品出厂。.未以适当方法记录售出产品的批号以便能做到迅速追回者。.未获得可确定使用期稳定性的任何信息者。Ⅵ.参考文献、附件及项目联系人参考文献或帮助A.审查工作手册第章第·部分无菌产品。B。为大容量非肠道用药推荐的现行药品生产质量管理规范登载于《联邦注册公报》年月H。C.美国药典最新版及其增补。D。‘属阿米巴样细胞溶解物检测一作为人及动物用非肠道用药、生物制品和医疗器械产品内毒素检测指南年月”。E.审查员技术手册Ⅷ年月日“消毒符号(D.ZF)”。F.“理解并应用数值”AkersAttiaandAvis“制药技术”年月页。G.“审查员技术手册V年月日“环氧乙烷消毒法l、瓦初始浓度的计算:’。H。“健康科学中的消毒原理和方法CharlesCThomasCo()p.。I.“审查员技术手册Ⅵ年月日“非肠道溶液封装安瓿的检漏”。J.‘肠道外制剂Avis章~页《雷明顿制药科学》Martin编MackPublishingCo.()。’K.“审查员技术手册XXⅣ年月日“空气粘度计”。L审查员技术手册XXV年月日“环氧乙烷消毒法U、测定瓦斯浓度的图解辅助”。‘M.’审查员技术手册XXⅫ年月日“热原仍是一个危险”。N.审查员技术手册XXXⅥ年月日“反向渗透”。O.‘审查员技术手册XXXⅪ年月日“人用药品的有效期及稳定性测验”。P.‘审查员技术手册XXXXIII年月日“肠道外用药的冷冻干燥”。Q。联邦标准‘现行修订版。R.《雷明顿制药科学》’现行版。S.”‘消毒加工生产的无菌药品指南”年月。T.‘工艺验证的一般原理指南”年月。U.‘规章程序手册第部。V.化学原料药生产检验指南”年月修订版。附件A应提供适用于正在进行的检查以及正在接受评价的产品和(或)生产系统类型的参考点。B对每一种类的生物指示器和(或)产品都应备齐附件。联系与各负责部门商业联系的电话地区代是联系人A.ORA.JayS.Allen检查工作部DFIORO(HFC)电话:FTS.方法查询学科分部ORO(HFC)电话:FTSB.CDER“生产监督部(HFD)药品质量评价分部电话:VII.主要责任药品质量评价部负责评价所有报告。评价结果与有关方面、ORA及感兴趣的负责单位共用。无菌工艺检查评价指南下列问题供评价特定药品、生产系统和质量控制程序参考。为便于参照EIR的陈述对要点都标上编号。组件的贮存及准备。厂商是否有足够的书面程序描述药品组分和药品容器及密封件尤其是那些注明无菌和(或)无热原的上述物料及设备的接收、装卸、取样及贮存(CFR.).这些程序在选定药品中是否得到执行.是否使用了着色剂(是否违禁的着色剂).厂商是否有书面控制程序能充分说明标签和包装材料的接收、贮存、取样、发放及物料平衡(CFR和)。.厂商用的是裁切型还是卷型标签.用于不同产品或不同疗效产品的标签是否在颜色、形状、大小和格式方面相似。厂商是否使用任何类型的标签电子检测系统(条形码、机器图象系统等)请描述之。.标签是在收货时在生产过程中进行检测或是二者都有.是否在生产过程中印刷标签的内容、批号和有效期等.厂商是否使用专用的包装线.作为接受印刷商标签产品时对照用的标签样品是否依据统计计划描述取样计划。.标签是由厂商自行印刷还是由外部印刷厂印刷.对于给定的药品这些程序是否得到完全而准确的执行?评价系统.厂商对物料卖方的审查是否有标准操作程序厂商是否对(A)组分、(B)容器、(C)密封件和(D)标签的提供者进行审查报告上次审查的时间。.厂商是否有药品生产和工艺控制方面的书面规程(CFR).这些制造及加工控制的记录是否已得到厂商质量控制部门和指定组织部门的允许.这些工序记录对给定药品来说是否完整准确.简中描述如厂商改变上述标准操作规程的文件遵循什么程序。.厂商在一批药品出厂销售前对所有药品生产和控制记录的复查和批准是否有书而程序(CFR).在选定的药品中是否按此程序复查.如某批药品的生产记录中发现任何原因不明的偏差或者批产品或其组分不符合质量标准厂商按何种程序进行调查(CFR).这些程序在选定药品的任何批产品的偏差或缺陷中是否得到严格彻底地遵守.厂商是否有书面的实验室控制机制包括控制变化的程序该程序说明选定药品与既定规格和标准是否符合(CFR).在选定的药品中是否执行全部规定的生产过程检测和最终产品检测.是否符合所有的质量标准主要系统和加工过程环境监测.供应给关键区域(如暴露产品或灌装区域)的空气是否经高效过滤器正压过滤.关键区域中的空气输送到使用点时是否为层流以何风速该风速是在关键区域还是在过滤表面测定.供给控制区域(末消毒品、正在加工的原材料和容器/密封件制作场所)的空气如何过滤.厂商对下列区域的空气质量如何分级:A.暴露产品区B.灌装区C.加工区的周围地区。.车间分类系统是按联邦标准D还是其他标准。高效过滤器的效率是否得到检测.高效过滤器的完好性每隔多长时间作检测采用何种检测方法。对每个高效过滤器的气流速率每隔多长时间检查次.厂商是否有分类区域的书面监测程序包括一个科学合理的取样程序该程序能描述取样地点、取样地点与工作水平之间的关系以及取样的频率描述汝取样计划的依据(CFR).在生产过程中是否对所有分类区域进行可活性及非活性微粒取样.报告对下述区域用“活性”取样法做可活性微颗粒取样的频率:a.暴露产品区b灌装区c.生产区的周围区。。报告采用的限制取样时间长短以及取样是在生产过程小进行还是在停机时进行。报告使用的活性微颗粒取样设备的类型(STA、离心取样机等)。.厂商是否有数据说明取样器可恢复微生物的活力而对它们的存活能力不致产生有害的作用例如对微生物或其培养基产生震动和脱水.报告在每个场所进行取样的空气实际体积。。是否使用了沉降皿说明暴露时间长短、取样频率、场所(包括与关键操作点的邻接情况)、微生物的限制。.复活后的微生物是否进行常规鉴别鉴别到什么水平(种还是属)。在活微颗粒监测项目中使用的培养基是否证明能用生长促进验测检查出霉菌、酵母菌及细菌是否对厌氧菌进行检测.使用何种介质(培养基)。是否使用灭活剂(如青霉素酶)作为抗菌药或杀菌与抑菌物质厂商是否已证明这些物质的有效性(是否有记录计算是否正确)。培育时间和温度是多少.在以下区域山进行无活力微颗粒取样的频率是多少:a.暴露产品区b.灌装区c.周围地区.使用什么取样设备取样的空气体积是多大.每个场所取多少个样品是否将其结果平均.上一次校正取样设备是在什么时间.选定药品各批次生产过程中的环境取样结果是否符合标准(说明偏差情况及厂商的反应(对策)).对灌装车间人员的监测多长时间进行一次.厂商进行人员监测的警告和行动界限是什么.做了何种监测.厂商对接触产品的表面的监测是否有书面程序.使用何种设备对接触表面进行监测(RODAC、拭子等).自从上次EI以来在空气处理或环境监测方面有无变化这些变化做再验证的必要性是否经过管理部门的评价设施的清洁、消毒.有没有描述药品生产设备和器皿的清洗、卫生消毒的书面程序.这些程序在选定药品的生产设备和容器的处理中是否得到执行生产设施罩衣。简甲描述厂商对首次穿着罩衣及重新着罩衣的程序。冷冻干燥。如冷冻干燥由另外一家厂商进行应报告该厂商的名称和地址。如冷冻干燥在本厂进行则应报告如下几项:.冷冻干燥机的生产厂。.厂商的产品小进行冷冻干燥的产品所占的百分比。.描述冷冻干燥机的加热和制冷系统真空系统用于填充真空的气体是什么是否消过毒以及控制系统。简单地描述待干燥的无菌产品的制备过程包括将药品装入干燥机时如何保护其不受污染。.小瓶如何加瓶塞.如为自动加塞那么是在真空下还是在什么气体中进行气体如何消毒.如加瓶塞在冷冻干燥室外进行说明如何保护冷冻干燥产品在此过程中不受污染。.冷冻干燥机可用蒸汽消毒吗.描述同一产品的两批之间及两种产品之间如何对冷冻干燥室进行清洁(包括消毒剂、洗涤剂的使用和处理时间)。.惰性气体或空气供给管路如何清洁如何消毒冷冻干燥的验证.冷冻干燥产品的消毒处理是用何种方法验证的:a.介质填充法b.其他(说明)。。如采用介质填充法该填充法是否专门用来评价冷冻干燥工序还是作为验证无菌灌装工艺的部分.同样的验收标准(容许污染率)是否适用于液体灌装如不是液体灌装用何种标准.做冷冻干燥产品的灌装量是多少单位.验证期间冷冻干燥室的真空度是多少.介质填充瓶在真空状态的冷冻干燥室内停留时间与工作瓶是否一样长.介质是否经冷冻.在装入冷冻干燥机期间环境监测是否在生产期间和验证期间都进行.厂商是否有数据说明上述程序后介质的生长促进作用。在从冷冻干燥室里卸出产品过程的环境监测是否在生产过程和验证过程都有.用什么气体来填充真空(氮、空气、其他气体).厂商是否已验证厂每种产品的冷冻干燥周期(例如:时间、热输入速率、温度、低共熔物熔点)(应复查选定产品及至少另外三种具有不同物理化学特性的药品的验证记录。)复查上述参照产品的至少三个冷冻干燥记录周期参数及观察到的结果是否符合验证过的周期.厂商的合格与不合格运行的标准是什么包括般外观、湿度等。辅助系统注射用水(WFl).工厂用水的来源是什么.简要说明源水处的供应水在认为可用于生产之前进行何种处理。.下列各用什么类型的水:a.原料的混合b。接触产品的各种表面?c.容器及密封件的清洁d。容器及密封件的最后漂洗?c.与产品接触的表面的最后漂洗?f.无菌产品生产用水?.采用何种方法生产注射用水或无菌注射用水.如制备蒸馏水简要描述其生产、发放、贮藏系统及温度。.简要描述注射用水中的热原微生物控制。.厂商是否有书面程序详细说明工厂使用的各种水的质量标准和监测程序?.对选定药品各批生产前至少两个月及之后个月的处理水取样结果进行复查。是否符合标准(如果不符合描述其缺陷及厂商的反应。).自从上次EI之后处现水系统是否有变化这些变化作再验证的必要性是否经过评价去除热原。采用厂何种去除热原的程序如采用干热法报告周期的时间和温度。.是否采用注射用水洗涤法。如采用苛性水洗涤法使用何种药剂.是否采用超滤法.描述采用的所有其他方法。。下列各采用上述的何种方法:a.原材料b.药品容器c.药品容器密封件d.与无菌药品相接触的各种表面c.制造设备f.药品。.采用何种方法检测内毒素是兔子还是鲎变形细胞溶解物试验法(LAL法).是否所有的除热原程序都得到验证以证明内毒素含量至少呈三级速率减少厂商是否有数据说明原先的内毒素怀疑数量复活?.自从上次EI以来除热原程序是否有变化、增加或减除这些是否已评价过其进行再验证的必要性.如热原检测不是由制造商进行而是由其他机构进行则应报告该机构的名称和地址。容器及密封件的完好微粒.评价厂商用于单位产品微颗粒检测的程序和标准是否合理。.目检人员的当班时间是多长.总体上厂商由于微颗粒物质的原因而退回的比例是多少微颗粒主要是什么类型。报告调查微颗粒物质的来源/类型的结果(不用目检方法)。.在评价厂商对微颗粒物质方面质量控制程序的合理性时对已通过厂商检验的定代表数目(至少个)的单位产品进行目检。报告检测单位数量通过的数量以及不合格的数量。可取仓库存货检验。厂商由于微颗粒物质的问题而退回的般水平是多少().如厂商采用自动检测方法则应提供设备的名称和灵敏度水平的情况。.厂商对微颗粒污染的警告、行动和退回的标准水平各是多少.简要描述超过这些标准数目时厂商的程序(如合适附标准操作程序)。.对微颗粒进行检测的频度如何.如微颗粒水平由厂商之外的机构测定则应报告该机构的名称和地址。.自从上次EI以来微颗粒污染检测有没有变化(如设备方面)该变化的再验{正的必要性是否已作评价消毒系统总则.厂商生产何种类型的注射剂用药:a溶液b.混悬剂c.冷冻干燥品d.灌装粉.这些产品中是否使用成形灌装封口体包装线.上述产品是否在无菌条件下生产.可采用最终消毒方法生产的产品是否还在无菌条件下生产(如果是说明厂商这样做的理由。).是否厂商的所有无菌灌装产品都含有防腐剂它们能否通过美国药典的防腐效力检验.如要求提供的信息在检查现场得不到则应确定可收集到该信息的厂商名称和地址。如厂商没有具体参数的记录或不愿透露则应提醒其后果。。承包消毒厂商:如接受检查的厂商为承包消毒机构则选择一个药品组分和容器密封件系统并跟踪整个的消毒过程(周期)。对适用的项目应尽可能填写齐全特别是在“总的信息”及用于药品组分/容器密封件系统的消毒程序类。关于Agency对承包消毒机构条件和责任的政策参考《政策执行指南》。蒸汽消毒.报告蒸汽消毒器(高压釜)的生产厂。.高压釜的内容积是多少.用什么作杀菌剂(如蒸汽、高压空气、过热水).如有夹层夹层与气室之间的压力和温度保持在什么水平上?.使用何种类型的汽口过滤器多长时间进行完好性检测汽口过滤器是否为疏水性其外壳是否加热以防止产生冷凝水消毒周期是人工还是自动控制.使用了何种类型的监测和控制传感器(如水银玻璃温度计、热偶、RTD、压力计).如何对这些传感器进行校正采用标准是否出自NIST(适当情况下)如高压釜中装备了蒸汽分流器则作描述(有个以上的蒸汽进气管路就属于这类)。如厂商有一个以上的高压釜该系统的蒸汽生产能力是否可以满足全部高压釜同时运行的需求.消毒过程的参数有哪些(比较主工序记录/标准操作程序标准与选定药品所作的加工记录。)。厂商对下列各项的质量标准和实际观察到的参数是多少:a。时间b.温度c.压力(psi、inHg)d.压力消减速率(说明时间和压力)。.周期控制器的传感器装在什么位置.上述各项参数如何监测(指明何时不做监测).是否在每个高压蒸汽消毒周期都对每批消毒产品的“冷点”作监测。报告其他特点(如:空气质量、水质量、报警等).自从上次EI以来蒸汽消毒系统上有没有变化这些变化进行再验证的必要性是否得到评价蒸汽消毒的验证.厂商是否有包括以下各项验证的书面程序:()设备安装验收()设备运行验收()荷载运行时的性能验收()说明系统在什么情况下需要再验证以及再验证的程序。。验证文档是否包括以下内容:()空釜热分布研究a。运行次数b.是否确定了冷点c.报告厂商的容许偏差和观测到的实际偏差。()热渗透研究a。每种规格容器的每种装载方式b.每种方式的运行次数c.每种方式的“冷点”是否确定。()使用何种类型的温度测量系统该系统是否对每个热偶分别提供一个打印读数()使用何种类型的热偶以及它们在每次运行前后是否校正()校正时是否使用冰点参照标准()高温参照标准是否源于NBS()验证运行过程中如果使用生物指示器则:a.生物指示器的类型b.生物指示器的来源c.使用的微生物:I:密度.D值d.生物指示器是在“终点”还是在“计数递减”模式下使用.如发生生物指示阳性(意外的)厂商如何反应应收集记录及反应作为证据交给EIR。.在研究期间如发现热分布和热渗透偏差厂商如何纠正或容许之.厂商是否已确定每个规格容器的停滞时间产品粘度等并相应调整其消毒周期干热消毒法(与除热原分开).如由另一家机构进行干热消毒则应报告该厂商的名称和地址:.如干热消毒在本厂内进行则应填写下列内容:a.消毒器生产厂b.规格(内容积)c.供热源的位置。.消毒器内是否装有电扇还是通过对流分布热量.冷却空气是否经高效过滤器过滤.每隔多长时间对高效过滤器的完好性进行检测.运行周期是人工还是自动控制.使用了何种类型的监测及控制传感器(如:水银玻璃温度计、热偶、RTD、压力计)如何对其进行校正消毒周期参数。消毒周期参数是多少(比较主工序记录/标准操作程序标准与选定药品的加工记录。).厂商对时间和温度的规定是多少观测到的参数是多少.周期控制传感器安装在何位置.上述各项参数如何监测(说明何时不做监测).报告其他特点(如空气质量、报警等)。如常规生产周期中使用了生物指示器则应填写附件B。.自从上一次EI以来干热消毒系统是否有变化这些变化进行再验证的必要性是否已经作过评价干热消毒的验证.厂商是否有包括以下各项验证的书面程序:()设备安装验收()设备运行验收()荷载运行时的性能验收()说明系统在什么情况下需要再验证以及再验证的程序。.验证文档是否包括以下内容:()空室热分布研究a.运行次数b.是否确定了冷点c.报告厂商的容许偏差和观测到的实际偏差()热渗透研究a。每种规格容器的每种装载方式b。每种方式所进行的运行次数c.每种方式的“冷点”是否确定()使用何种类型的温度测量系统()在每次运行前后是否对热偶进行校正()校正时是否使用冰点参照标准()高温参照标准是否源于NIST()验证运行过程中是否使用生物指示器:a生物指示器的类型b.生物指示器的来源c.使用的微生物:.密度.D值d.生物指示器是在“终点”还是在“计数递减”模式下使用。.如果发生生物指示阳性(意外的)厂商如何反应.在研究期间如发现热分布和热渗透偏差厂商如何纠正或容许之.厂商是否已确定每个规格容器的停滞时间产品粘度等并相应调整其消毒周期化学灭菌肖毒/清洁.什么产品(容器/密封件制造设备)用这种方法消毒。使用何种消毒剂消毒浓度是多少消毒时间多长。进行消毒剂浸泡后产品是否进行最后漂洗和(或)置空气中风干t.报告消毒用水的质量标准和(或)空气质量等。.简要描述如何保护消毒物品在使用前不受再污染。。是否有书面程序详细说明所有的化学消毒过程。在选定药品的制造中这些程序是否得到应用执行化学消毒法的验证.描述厂商对所采用的所有化学消毒方法的验证包括文档的完整性针对的微生物类型及消毒结果。.自从上一次EI以来化学消毒方法是否有变化这些变化进行再验证的必要性是否得到评价环氧乙烷(EtO)消毒法。如环氧乙烷消毒由另外一家机构进行则应报告该厂商的名称和地址。。如环氧乙烷消毒在本厂进行则应报告消毒器(高压釜)的生产厂。。环氧乙烷消毒器的内容积是多少.环氧乙烷与其载体的比例(%)是多少(如:%环氧乙烷%氟利昂%环氧乙烷%一氧化碳等).消毒气是否取得了分析合格证还是由用户作分析(指明哪一个用户).指出作为选定药品生产过程部分的消毒的设备、容器、密封件或其他。.消毒周期如何(比较主工序汜录、标准操作程序标准与选定药品的加工记录).是否有预处理(说明在周期开始消毒室外及室内或者两者兼有的预处理).厂商的主质量标准及观测到的时间、相对湿度和温度的参数如何.在预加湿工序中是否有生物指示器周期参数.下列各项的主质量标准及观测到的参数是多少a.真空度mmHg、ihHob.用通气法而不用真空(在通入消毒气之前及通气期间)c.温度d.运行压力c.相对湿度():在周期开始在周期期间f.预热(热交换器)或消毒气注入消毒室时的保温(加温)g。消毒室内消毒气的密度(mg/L)h.循环风扇的使用i.与消毒剂的接触时间(小时)j.采用多次抽空周期(次数)k.消除压力或抽空速率。.上述各参数如何监测(说明何时不做监测)。说明补加气的控制方法(如消毒室压力、环氧乙烷浓度分析、环氧乙烷重量测量等)。.指出在周期期间补充湿度的方法.如厂商使用个以上的环氧乙烷消毒器或者在一个环氧乙烷消毒系统内有多个环氧乙烷消毒点如所有的环氧乙烷消毒器或消毒点同时运行系统的气体发生能力是否足以维持规定的环氧乙烷水平?.说明从总供应点到消毒器的输送管长度、内径该输送管支持的设备数目。.环氧乙烷浓度是在通气区还是在消毒工作区监测指出其水平。如使用生物指示器则应报告附件B中要求的项目。残留量.报告用于保障消除环氧乙烷残留的程序(指出时间、温度等如:在强制通气区域在仓库环境中等执行)。.报告厂商对残留物水平的标准规定(假如有规定)和执行情况。.厂商对环氧乙烷、乙二醇、氯乙醇水平(ppm)的标准及观测到的实际水平是多少l.残留标准是依据什么标准制定的.取得散逸曲线的副本(如得不到则说明).如产品上的残留量是由厂商之外的另一家机构测定的则报告该机构的名称和地址。.从上一次EI以来环氧乙烷消毒系统小是否有变化这些变化进行再验证的必要性是否经过评价。环氧乙烷灭菌的验证.厂商是否有包括以下各项验证的书面程序:a.设备安装验收b设备运行验收c.荷载运行的性能验收d。说明系统在什么情况下需要再验证以及再验证的程序。.验证文档是否包括以下内容:()空室热分布研究a。验证研究次数b.使用的探头数及其位置c。报告厂商的容许偏差和观测到的实际偏差。()空室环氧乙烷浓度分布研宄a.验证研究次数b.使用的探头数及其位置c。报告厂商的容许偏差和观测到的实际偏差。()空室相对湿度测量研究a.验证研究次数b.使用的探头数及其位置c.报告厂商的容许偏差和观测到的实际偏差。()热/环氧乙烷渗透研究a.每种规格容器的每种装载方式b。每种方式所进行的运行次数c.每种装载方式的“冷点”是否确定。<)使用何种类型的温度广环氧乙烷/RH测量系统()该设备是否按规定程序校正适用情况下是否源于国家标准技术院标准()在每次运行前后是否对测量系统进行校正()验证运行过程中是否使用生物指示器:a.生物指示器的类型b。生物指示器的来源c.使用的微生物:。密度D值d.装载方式是否根据热/环氧乙烷渗透数据决定()D生物指示器是在“终点”还是在“计数递减”模式下使用。在研究期间如意外发现热分布和热渗透偏差厂商如何纠正或容许之()如消毒效果不用生物指示器测定则用何种方法?射线灭菌.指出作为选定药品生产过程一部分的射线消毒的设备、容器、密封件及其他。。报告下列项目:a.消毒器生产厂b.射线类型(如:βγ)c.射线来源(如:钴)d.剂量计的类型和供应商e.剂量计在装载室里的安装位置。.如射线消毒由另外一家厂商进行则应报告该厂商的名称和地址。.检验剂量计的方法(如:符合国家标准技术院的主要参照标准)。.如消毒在本厂进行则照射周期的参数是多少(比较主工序记录、标准操作程序标准与选定药品的加工记录。).厂商下列各项的主质量标准及观测到的参数是多少a.照射时间:.按批次计时间.连续工艺传送带的速度时间b.剂量率(mrad/小时)c.剂量率的均一性(%)d.剂量(mrad):容许最大量容许最小量c.温度。.当幅射原衰减时厂商如何调整照射时间何时做调整.厂商每隔多长时间对消毒室进行一次剂量勘查.上述各参数如何监测(说明何时不做监测。).在常规消毒工序中是否使用剂量计和或生物指示器它们是否来测定个消毒工序合格与否如果是附上合格标准。.从上一次EI以来射线消毒系统中是否有变化这些变化进行再验证的必要性是否经过评价射线灭菌的验证。剂量的确定:是否对每种材料确定了一个最低消毒剂量用何种方法确定消毒剂量(如:AAMIB、B等等。每一种确定方法都应当考虑被消毒物质的自然生物荷载量和抵抗力。)每种物质是否确定了一个消毒保障水平(SAL)。产品装载方式:每种待消毒物质是否确定了一种装载方式每种装载方式的质量标准应说明照射室内物质单位的数目和位置。.剂量分布勘查:辐射器内物质内部的剂量分布是否已用真实物质或者密度与真实物质大致相同的摸拟物质测定对于有多个射线传导路径的辐射器每个要用的传导路径都应进行物质剂量勘查。是否已测定最大剂量区和最小剂量区(对使用的每个传导路径).周期定时:是否已确定每种物质的周期时间以便得出最小消毒剂量.如验证运行过程中使用生物指示器:n.生物指示器的类型b.生物指示器的来源c.使用的微生物:.密度.D值。.在验证装载方式中剂量计与生物指示器的布置相互关系如何洁净消毒系统干粉灌装.简要描述制备无菌药粉的工艺(即无菌过滤、结晶、喷雾于燥、环氧乙烷消毒等)。.生产设备是否为一种产品专用如果不是应测定与该厂商生产的其他产品相互交叉污染的可能性。.是否有青霉素产品与非青霉素产品在同一生产设备上生产.简要描述在实际生产期间厂商在关键区域的环境监测。(如:如何保持级环境取样现场在哪里是否做无活性微粒的监测).复查几个代表性月份生产的监测数。结果是否符合标准如果不厂商的反应如何复查了多少月份.厂商是否有书面程序描述无菌干粉的灌装干粉灌装的验证.厂商如何验证灌装出来的产品是同质的.无菌灌装程序是否经过介质灌装程序、安慰剂灌装程序或其他(描述)的验证.简要描述介质灌装或安慰剂灌装程序(包括频率是否单独作为一批还是加到一批产品上常规灌装的瓶数等等)。。复查自从上一次EI以来进行的介质/安慰剂灌装结果(或至少次运行以多的为准)。结果是否符合标准共复查厂多少次灌装.出现不符合标准的介质、安慰剂灌装结果之后厂商有何标准和程序代用品灌装.使用何种代用品.代用品如何消毒.厂商对于代用品灌装是否采用与介质灌装同样的验收标准如果不是代用品灌装采用更高的警告和行动水平确定其理由。.代用品在何温度下培育时间多长消毒过滤I。消毒过滤器.提供厂商使用的所有消毒过滤器的下列情况:n.类型b。生产商c.介质d.标称孔径e.运行压力f.流速。.是否在使用前和使用后都对过滤器总成的压力作检测.检测时使用的压力与生产中使用的压力关系如何.进行了何种完好性检测。如过滤器在使用后检测不合格厂商采用什么程序.在过去一年里厂商的过滤器出现了几次问题.过滤器出问题后采取什么调查行动。厂商使用的是单层滤膜还是多层滤膜。厂商或滤膜供应商是否对每批过滤膜介质作细菌怀疑检测综述检测程序(或提供文件证明)。.过滤器、过滤组成器总成如何消毒该消毒工艺是否得到验证(附标准操作程序).过滤膜是否重新消毒并再使用这种程序是否经过验证(附标准操作程序).在一批产品的生产过程中间是否更换过滤膜这种更换频率是否得到验证(附标准操作程序)过滤器验证.厂商或供应商是否对每个过滤器和生产过程中的产品配合做物理和化学的怀疑检测以验证过滤器产品的配合性(如果这些由外部机构实行则应报告该机构的名称和地址)综述研究结果或附.上文件证明。.检测时是否尽可能地接近模拟实际生产条件.在个特定过滤器对一个给定的工序和产品得到验证后厂商是否将验证结果推断到具有相似特性和加工条件的相关产品这种类推的合理性证明有无记录过滤器的性能数据是否与作为证明程序一部分的完好性检测数据相关.微生物怀疑:a。是否使用“最坏情况的”微生物b.质疑检测是否覆盖:.流动条件、压力、体积.流体的特性包括pH值、离子结合力、表面张力。待过滤溶液是否有中心平衡限制在使用情况下厂商是否已测定一定时间后粘度加大的影响.时间验证是否覆盖“最差情况”的条件例如厂商正在使用连续的成型、灌装、封口设备并且过滤器已使用了一定时间。II.无菌灌装.简要描述从制备大批的液体产品到最终剂型的灌装、封口的无菌灌装各个工序包括在实际生产期间厂商在关键区域的环境监测(如:如何保持级环境取样现场在哪里是否对未灌装产品作生物荷载检测)复查几个代表月份生产的监测数据包括选定药品制备期间。结果是否符合标准如果不厂商的反应如何.厂商是否有书面程序描述液体药品的无菌灌装无菌灌装的验证。无菌灌装程序是否经过介质灌装程序、代用品灌装程序或其他(描述)的验证。如果采用介质灌装法则报告后续程序和结果包括:进行的次数每次灌装的小瓶数小瓶规格和灌装量使用的介质、培育温度、时间和结果容许污染率以及当结果不符合规定限制时厂商的反应。。厂商是否采用介质灌装程序对灌装线进行定期监测和再验证.如采用介质灌装法简要描述灌装程序(包括:频率是否单独作为一批还是加到批产品上常规灌装的瓶数容许污染率)。复查自从上一次EI以来进行的介质灌装结果(或至少次运行以多的为准)。结果是否符合标准.出现不符合标准的介质灌装结果之后厂商有何标准和程序.每次变换产品是否都做介质灌装.是否所有的人员都包括在介质灌装项日中.厂商有什么系统保障所有人员都包括在内:.如实际生产中采用生产线末过滤法是否在介质灌装时也采用此法。介质灌装时使用多大规格的小瓶和安瓿.介质灌装使用的灌装体积是否和生产中使用的相同.小瓶是倒置还是旋转来使介质接触到所有的内表面.是否使用一种以上的介质.不同的生产线介质灌装法使用的样品数日是否不同(如果不同请作解释。).是否使用的每种介质都进行生长促进研究.是否每次介质灌装完毕都进行生长促进研究.何时进行生长促进研究(灌装前或后培育后等).生长促进试验的来源是不是美国药典XⅪ版或其他(如果是其他应说明包括采用的微生物)?。培育介质灌装样品时使用什么温度和培育时间.阳性小瓶中的微生物是否可辨别其属类.这些微生物是否与环境监测中发现的微生物有关附件A根据参数批准合格:对最终热消毒的药品的参数批准合格(代替最终产品无菌检验)只有依据得到批准的(补充的)新药审请才能允许必须在初次检查之前向FDA制造及产品质量处无菌产品科(HFD)提交新药巾请中含有参数放行标准的那部分的副本参考《政策执行指南》a关于这种放行程序的内容。有问题或困难可找:无菌产品科(门)HFDTerryMtmscn科长电话:实验室稳定性和失效口期的确定.所述产品的失效日期是哪天.对选定产品的稳定性研究是否包括防腐剂有效性的检测.分析方法的依据是什么无菌度检测.如无菌度检测由一家外部实验室进行应报告该实验室的名称和地址。厂商是否对该承包实验室的程序和结果做厂审查上次审查是哪一天.如无菌检测在厂商内部进行则负责无菌检测的人员是否有合适的资格.厂商是否有足够的书面程序说明对产品的无菌度、效力、热原、微粒物质的取样和检测及其他适当的检测.复查批选定药品的取样和检测记录:是否所有规定的检测都正确进行结果是否符合标准.复查从上一次EI以来或最后个月的累积无菌检测结果综合数据取多者厂商在下列各项上的总体缺陷率是多少:.初始检测b。初次复检c.第二次复检。.通常在产品消毒和对无菌检测样品进行检验的时间间隔是多长每批等待检验的样品的保存条件如何.每月平均有多少批产品进行无菌检测.描述厂商对初次无菌检测不合格的产品的处理程序。“虚假阳性”如何测定如无菌检测失败的原因无法确定不知是生产环境还是实验室的差错对于这样一批产品厂商做出什么决定(附复检草案).无菌灌装的产品和最后消毒产品之间的“虚假阳性”发生率是否相似如在无菌检测中采用相似操作方法而无菌灌装的产品明显高于最后消毒产品则这种发生率不是“虚假阳性”而是说明真正有污染应对消毒工序进行深入的复查。热原检测.如厂商做热原检测时采用鲎变形细胞溶解物试验法该程序对于所确‘应用的产品是否都经过验证环境.实验室环境提供什么样的空气质量是否提供层流空气对无菌检测区域的空气质量如何规定是否提供层流空气.实验室进行何种类型的环境监测(如:取样的类型和场所、取样设备、取样频率).比较厂商对实验室的书面环境标准包括前个月的取样数据。结果是否符合标准如果不厂商就如下两方面采取何种行动:(a)环境标准(b)在发生不合格结果时正在接受检测的产品。校正.是否所有用于生产和实验室检测的检验、测量、监测设备(温度计、、热偶系统、压力计、pH计等)都经过校正.设备是否定期做准确性检验并重新校正.书面程序是否涉及生产和实验室设备的校正、定期检查和再校正包括时间间隔和标准计算机.报告厂商是否正在使用工序自动控制系统。报告厂商是否有母法典文档。生物指示器的使用每种类型的指标条和(或)产品分页填写.使用何种指示条(如:移值载体、移植产品、移值模拟产品等).指示器是市售的(报告牌名及生产厂)还是自制的(说明微生物的提供者描述繁殖和贮存的方法以及制备的方法。).使用何种微生物(指明属、种).在接触消毒气体之前生物指示器的怀疑水平是多少。厂商是否确证每批产品Bis指示的活孢子数目。厂商或指示器的标签是否声称符合美国药典有关蒸汽或环氧乙烷生物指示器的性能标准.厂商是否对收到的每一批生物指示器进行美国药典检验.生物指示器的大致D值是多少.消毒器每一次装载使用多少生物指示器.描述厂商在消毒后用于评价生物指示器的程序(即:美国药典、NASA等)。(指出所使用的生长介质最适宜和实际的培育时间和温度。).生物指示器消毒时如何包装.这些生物指示器是否置于最难消毒的产品的位置(为什么).对于选定药品的每一种消毒装载方法画一生物指示器的分布图。.从消毒器中取出生物指示器到做检验的时间是多长对这段时间是否有规定的限制超出这些限制时怎么办。每月平均加工多少批(load)消毒产品.每年有多少批消毒产品发现指示条检验结果阳性.生物指示器检验阳性的产品如何处置(批准合格、重新贴标签、再消毒、销毁等)。描述生物指示器的存放条件:a。房间、柜子等的类型(如储存于冷柜或冰箱内说明是否无霜)b.温度c.相对湿度(如可知的话)d.与消毒器之间的邻接。.如用生物指示器队环氧乙烷消毒过程作监测则还应描述:a用于选定药品加工过程的那一批指示条的贮存历史(包括失效、收到的、取样的批次等)b.制造商持有这批特殊的指示条已有多长时间c.生物指示器在使用前是否有可能在环境中接触环氧乙烷(如果是解释为什么)。.如果生物指示器由第一制造商之外的机构进行检验则报告该机构的名称和地址:。厂商是否使用化学过程监测器来指示消毒周期自勺灭菌时间或测量一个或多个周期参数(报告类型、牌名和使用方法)(译自美国FDA认证程序指导手册)(尹德洲译)

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