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第二十三章 肾素-血管紧张素系统药理.doc

第二十三章 肾素-血管紧张素系统药理

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2018-09-05 0人阅读 0 0 0 暂无简介 举报

简介:本文档为《第二十三章 肾素-血管紧张素系统药理doc》,可适用于医药卫生领域

第二十三章肾素血管紧张素系统药理基本要求重点难点讲授学时内容提要基本要求TOP掌握血管紧张素转化酶抑制药的药理作用、临床应用及不良反应。熟悉常用血管紧张素转化酶抑制药和AT受体拮抗药的特点、AT受体拮抗剂与ACE抑制剂比较及合用问题。了解肾素血管紧张素系统、血管紧张素转化酶抑制药的化学结构与分类、血管紧张素转化酶抑制药和AT受体拮抗药的体内过程。重点难点TOP重点血管紧张素转化酶抑制药的药理作用、临床应用及不良反应。难点肾素血管紧张素系统的构成及其功能、血管紧张素转化酶抑制药对缓激肽的影响。讲授学时TOP建议学时内容提要TOP第一节第二节第三节第一节肾素血管紧张素系统肾素血管紧张素系统(reninangiotensinsystem,RAS)是由肾素、血管紧张素及其受体构成的重要体液系统在调节心血管系统的正常生理功能与高血压、心肌肥大、充血性心力衰竭等的病理过程中具有重要作用。RAS不仅存在于体液系统而且在肾脏、心脏、血管与脑组织中也有RAS协同激肽系统调节局部的生理病理过程。第二节血管紧张素转化酶抑制药TOP化学结构与分类ACE的活性部位有两个结合点其中一个含Zn的是ACE抑制剂有效基团的必须结合部位。一旦结合ACE的活性消失。现有的ACE抑制剂与Zn结合的基团有三类:()含有巯基(SH)如卡托普利。()含有羧基(COO)如依那普利、雷米普利、培哚普利、贝那普利等。()含有膦酸基(POO)如福辛普利。一般来说含羧基的ACE抑制剂比其他两类与Zn结合较牢故作用也较强较久。许多ACE抑制剂为前药(prodrug)如依那普利等含有COOCH它必须在体内转化为COOH,成为依那普利酸(enalaprilat)才能与Zn结合起作用。同理福辛普利(fosinoprul)的POOR必须转化为POOH的福辛普利酸(fosimoprilat)才能起作用。药理作用与应用其基本药理作用:阻止AngⅡ的生成及其作用:ACE抑制剂阻止AngⅡ的生成从而取消AngⅡ收缩血管、刺激醛固酮释放增加血容量、升高血压与促心血管肥大增生作用有利于高血压、心力衰竭与心血管的重构的防治。保存缓激肽的活性:ACE抑制剂可减少缓激肽的灭活从而保存缓激肽的作用。现知缓激肽能激活激肽B受体进而激活磷酸酯酶C(PLC)产生IP释放细胞内Ca激活NO合酶产生NO。细胞内Ca增加也激活细胞膜上的磷酸酶A(PLA)诱生PGI。NO与PGI都有舒张血管降低血压抗血小板聚集与抗心血管细胞肥大增生重构作用。保护血管内皮细胞:可能与抗氧化作用有关抗心肌缺血与心肌保护作用:能减轻心肌缺血再灌注损伤保护心肌对抗自由基的损伤作用。此心肌保护作用可能与激肽B受体、PKC等有关。对胰岛素敏感性的影响:能增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性。可能是由缓激肽介导的。其临床应用:治疗高血压:对伴有心衰或糖尿病、肾病的高血压病人ACE抑制剂为首选药。治疗充血性心力衰竭与心肌梗死:能降低心衰死亡率改善充血性心力衰竭预后延长寿命。能降低心肌梗死并发心衰的病死率能改善血流动力学和器官灌流。治疗糖尿病性肾病和其他肾病:对胰岛素依赖性与胰岛素非依赖性的糖尿病无论有无高血压均能改善或阻止肾功能的恶化。对其他原因引起的肾功能障碍如高血压、肾小球肾病、间质性肾炎等也有一定疗效能减轻蛋白尿。其肾脏保护作用与降压作用无关而是它舒张肾出球小动脉的结果。不良反应①首剂低血压:口服吸收快生物利用度高的ACE抑制剂首剂低血压副作用多见。②咳嗽:无痰干咳是ACE抑制剂较常见的不良反应。是被迫停药的主要原因。偶尔有支气管痉挛性呼吸困难可不伴有咳嗽。吸入色甘酸二钠可以缓解。咳嗽与支气管痉挛的原因可能是ACE抑制剂使缓激肽和(或)前列腺素、P物质蓄积的结果。③高血钾:由于ACE抑制剂能减少AngⅡ生成依赖AngⅡ排钾的醛固酮减少因此血钾可以升高在肾功能障碍的患者与同时服用保钾利尿药的病人更多见。④低血糖:由于ACE抑制剂特别是卡托普利能增强对胰岛素的敏感性常伴有降低血糖作用。在胰岛素依赖性与非胰岛素赖性的糖尿病患者均可有此作用。⑤肾功能损伤:在肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病患者ACE抑制剂能加重肾功能损伤升高血浆肌酐浓度甚至产生氮质血症。这是因为AngⅡ可通过收缩出球小动脉维持肾灌注压ACE抑制剂舒张出球小动脉降低肾灌注压导致肾滤过率与肾功能降低停药后常可恢复。偶有不可逆性肾功能减退发展为持续性肾功能衰竭者应予注意。⑥妊娠与哺乳:ACE抑制剂用于妊娠的第二期与第三期时可引起胎儿畸形胎儿发育不良甚至死胎。妊娠、哺乳妇女忌服。⑦血管神经性水肿:可发生于嘴唇、舌头、口腔、鼻部与面部其他部位。偶可发生于喉头可威胁生命。血管神经性水肿发生的机制与缓激肽或其代谢产物有关。含SH化学结构的ACE抑制剂的不良反应:含有SH基团的卡托普利有味觉障碍皮疹与白细胞缺乏等与其他含巯基的药物如青霉胺相似的反应。常用ACE抑制剂的特点卡托普利(captoril):是第一个用于临床口服有效的含巯基ACE抑制剂。有直接抑制ACE和清除自由基作用。临床主要用于高血压、充血性心力衰竭、心肌梗死。卡托普利是FDA唯一批准的用于治疗糖尿病性肾病的ACE抑制剂。除咳嗽等前述不良反应外因含SH基团可有青酶胺样反应:皮疹、嗜酸性粒细胞增高、味觉异常或丧失并可有中性粒细胞减少。卡托普利禁用于双侧肾动脉狭窄患者。其他常用药物有:依那普利、赖诺普利、贝那普利、福辛普利第三节血管紧张素受体(AT受体)拮抗药TOP基本药理作用与应用AT受体被阻滞后AngⅡ收缩血管与刺激肾上腺释放醛固酮的作用受到抑制导致血压降低。又能通过减轻心脏的后负荷治疗充血性心力衰竭。其阻滞AngⅡ的促心血管细胞增殖肥大作用能防治心血管的重构有利于提高抗高血压与心力衰竭的治疗效果。ATl受体被阻滞后醛固酮产生减少水钠潴留随之减轻但对血钾影响甚微。常用AT受体拮抗剂氯沙坦(losartan):对AT受体有选择性阻断作用对高血压、糖尿病合并肾功能不全患者也有保护作用对肾脏还有促进尿酸的排泄作用长期用药还能抑制左室心肌肥厚和血管壁增厚。可用于抗高血压的治疗。不良反应较少少数患者用药后可出现眩晕干咳少。氯沙坦对血中脂质及葡萄糖含量均无影响也不引起直立性低血压。禁用于孕妇、哺乳妇女及肾动脉狭窄者。其他常用药物有:缬沙坦、伊白沙坦、坎替沙坦、他索沙坦、依普沙坦、替米沙坦。

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