2011版GMP实施指南GMP检查内容

一 GMP检查中的常见问题 对于人员进入洁净区的更衣，检查员可在进入洁净区时了解更衣程序，同时可查看灭菌后工作服是否标志已灭菌状态及使用有效期，观察更衣程序是否合理，并与相关的操作规程核对两者是否一致。 如果企业正在进行产品无菌操作部分的生产，检查员最好不要进入洁净区，以免有可能污染产品，可以与企业协商在生产结束时进入，或者通过观察窗或监控录像进行检查。检察员可以通过在现场仔细观察操作人员的洁净工作服穿着以及操作行为是否 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 ，也可以通过观看培养基模拟灌装验证的录像了解上述情况。 检查员应当检查进入无菌洁净区操作人员的微生物监控数据，通过询问与文件核查确定何时，如何进行相关监控，评价操作人员更衣，无菌操作的规范性，并了解发生超标情况时企业如何处理，以评价无菌保证的水平。 二 检查重点及常见问题 （一）检查重点 1.对照制药用水系统图取样点设置，查企业日常取样和监控情况 2.警戒限度和纠偏限度的设定情况 3.监测结果和趋势评价情况 4.检查上一年度的水系统回顾审核情况 5.检查自认证以来，系统的所有变更，检查变更的控制情况 6.水系统偏差以及偏差检查情况 7.对系统的状况进行总体检查 8.检查关键仪器的校验及标化情况 9.检查水系统日常清洁、消毒、灭菌情况 10.检查系统维护、故障 记录 混凝土 养护记录下载土方回填监理旁站记录免费下载集备记录下载集备记录下载集备记录下载 和维修记录 11.对于新的制水系统还应重点检查新系统的IQ、OQ、PQ情况 （二）常见问题 1.水系统设备档案中无制水设备、贮罐和输送管道等材料的材质证明。纯化水的预处理设施活性碳过滤器、机械过滤器无缓冲、消毒装置。 2.纯化水送水前大的过滤器未制定清洗、灭菌 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 及相应的周期，或未按照文件规定执行。 3.纯化水贮罐的内表面未进行抛光处理或光洁度差；顶部无喷淋装置或喷淋装置安装位置不符合要求。 4.纯化水、注射用水贮罐未安装疏水性过滤器或者纯化水贮罐安装的疏水性过滤器的孔径不符合要求；过滤器未制定检漏、清洗消毒或者更换的周期。 5.纯化水的部分管道系统为非循环方式。 6.注射用水贮罐内表面未进行抛光处理或光洁度差。 7.无喷淋装置或无保温装置。 8.管道设计不合理，无法将管路中的积水排空。 9．产品配制所用注射用水的制备记录中未明确生产时间，与生产时间矛盾。 10.注射用水的部分管道系统为非循环方式；回水温度低于70摄氏度。 11.水系统的管道布局图和现场显示系统是存在管道的死角、盲管。 12.水系统的管道布局图与实际的管道安装不一致。 13.清洗、消毒验证周期与实际操作不一致。 14.水处理及配套系统设计存在缺陷，存在质量隐患。未对水处理及配套系统进行维护、保养、无相关记录。 15.未制定水质警戒限、纠偏限，并遵照规定执行。 16．无水系统循环取样示意图。 17.图示取样点与现场取样点不符合；现场标志不完善。现场无水质监测的实验条件（试剂、仪器）。 18.现场计量器具未检定或已过校验周期。 19.现场记录与文件规定不一致；如清洁消毒周期；水质检测指标、周期。 20.关于工艺用水文件规定的监测频次与现场监测记录规定不一致。 21.设备校验数据不齐全。 22.设备验证结论与文件规定不一致。 23.对设备重要部位的变更未进行再验证。例如，灌装系统由于故障进行了更换，由于考虑与蠕动泵的匹配性，以及计量器的变换，应对灌装系统重新确认。验证文件中，未对消毒周期进行验证。 24．验证报告中，对消毒方式（温度、压力、时间、流速、循环时间等）无明示性结论。 25.无水质的年度统计趋势分析。 三、人员部分的主要内容 1.现场询问质量控制负责人及个别专业技术人员是否了解各自的岗位职责。 2.现场考察或询问实验人员，对其岗位的操作程序、要求能否正确描述。 3.现场考察实验室专门设备（如红外分光光度计、气象色谱仪、高效液相色谱仪、薄层色谱扫描仪等大型精密仪器）操作、数据复核与签发报告人员的实践能力。 4.实验室人员数量与企业生产规模是否相适应，是否存在因承担过多工作职责而影响检验工作质量的隐患。 5.实验室人员花名册，核查质检人员是否具有相关专业中专以上学历。中药制剂生产企业的检验人员是否具有中药学或中药制剂的相关教育背景或工作经历。 6.抽查检验人员培训档案，查看岗前培训情况，培训内容是否包括数字修约、超常、超标结果管理的相关要求，是否经过至少半年以上的实践检验技能培训。 7.抽查从事特殊检验岗位的人员是否经历过教育、培训、其经验和技能是否经过资格确认。特定岗位通常包括以下几类人员：从事滴定液标定的检验人员；从事中药材、中药饮片质量验收人员；从事实验动物管理和饲养人员；从事高生物活性、高毒性、强污染性、高致敏性、操作高压灭菌设备及有特殊要求的检验人员，微生物检验或无菌检查人员。 四、实验室环境、布局及设施检查主要内容 1.根据企业提供的实验室平面布局图在现场检查过程中核实该企业实验室布局是否满足企业质量控制要求，布局结构是否发生过变更，尤其是有特殊要求的检验场所如无菌试验室、微生物限度检查实验室、阳性对照室等，变更后是否经过相应的厂房设施验证及空调系统验证。 2.对实验环境有特殊要求的实验室如IR仪器室、水分测定实验室、滴定液标定、留样室等环境是否满足要求。 3.易产生污染的实验室如阳性对照室操作间是否按规定与缓冲间保持相对负压。 五、实验室仪器设备管理检查主要内容 1.对照实验室仪器设备一览表及企业相关的质量标准要求，检查企业是否具备与质量标准中要求相适应的试验分析仪器、设备。 2.如果现有的仪器、设备配置不能满足试验控制的要求，是否采用了委托检验的方式。委托检验的范围是否符合国家规定；委托检验是否具有当地药品监督管理部门的备案批件；是否依据检验批复的要求，签订委托检验 合同 劳动合同范本免费下载装修合同范本免费下载租赁合同免费下载房屋买卖合同下载劳务合同范本下载 ，合同内容是否符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及其他相关要求，企业是否按照委托检验批批检验。 3．是否依据量值溯源的要求，建立计量器具校准的书面规程。 4.是否对关键衡器、量具、仪表等建立校准 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 ，是否建立相关计量器具的管理台账及校准记录；是否在计量检定或校准周期内。 5.精密仪器或天平等是否安放在专门的仪器室内，应有防止静电、振动、潮湿或外界环境影响的控制设施。 6.实验室仪器、设备状态标志是否符合规定。 7.实验室仪器、设备的维护状态是否完好，是否建立了维护使用记录。 8.抽查部分检验仪器、设备的精密度、标称值等参数是否满足试验测试的要求。 9.重要试验仪器或设备（如恒温恒湿箱、湿热灭菌柜等）是否进行了相关的验证工作。 10.对于需要进行系统适应性试验的仪器、设备是否进行了相应的定期试验，是否保存相应的记录。 六、实验室文件检查的主要内容 实验室文件检查应涵盖原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验、环境监测、生产过程监控的所有质量控制活动，包括质量标准和标准操作规程，仪器设备验证及检验方法验证、实验室管理等内容。 1. 是否建立实验室管理规程；是否证明实验室有良好的管理状态。 2. 是否建立了原辅料、包装材料、中间产品和成品的质量标准，是否依据工艺特性建立合理的内控标准 3. 是否依据相关的质量标准建立相应的检验操作规程。 4. 是否建立了工艺用水、环境检测要求的程序。文件内容是否包括了监测频次、检查项目、取样点、取样及检验操作要求。 5. 是否建立了原料、辅料、包装材料、中间产品、成品工艺用水等的取样规程。内容是否包含取样原则或取样量、取样方法、取样器具和取样环境、分样方法、样品包装或贮存条件等内容。 6. 是否建立了一起校准和设备维护的规程及记录。 7. 是否建立实验室试剂、标准品或对照品、滴定液、培养基、实验动物等的管理规程。内容是否包括了从申购、验收、使用及发放的管理要求。使用及发放是否有相关记录。 8. 是否建立实验室异常检验结构控制及管理文件。异常检验结果的调查及CAPA是否有完整的记录。 9. 检验内容是否全面，是否具有可追溯性，包括检验用仪器、设备型号、标准品或对照品来源和批号等内容。 10. 对影响和评估质量的关键分析或测试数据（如检验结果、产量、环境控制、工艺用水的微生物污染情况等）是否建立了回顾和统计分析的程序文件。是否依据规程建立了统计分析的记录或报告。 11. 是否建立了原料、辅料、包装材料、中间产品、成品、工艺用水等的取样规程。内容是否包括取样原则或取样量、取样方法、取样工具及取样环境的要求、分析方法、样品包装或贮存条件。 12. 设计特殊物料（毒、麻、精、放）、青霉素类、避孕药类产品取样时，取样规程是否对安全防护、避免交叉污染等进行了详细规定。对样品进行处理时是否有有关安全环保方面的规定。 13. 取样程序中对于不均匀物料的取样程序是否经过验证；对于异常情况下重新取样是否建立取样规程；对于取样过程中出现的异常情况是否按照偏差予以记录。 七、实验室样品、试剂试药管理检查内容 1.稳定性实验、留样、持续稳定性考察检查主要内容 实验室是否建立了稳定性考察、留样、持续稳定性考察的文件及记录；文件规定是否符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》要求，主要包括留样量、留样时限、留样批次、留样环境、留样观察记录等内容；现场抽查部分留样是否与文件规定相符；持续稳定性考察批次和检验批次是否能够获得足够的数据，以供趋势分析；是否按照文件规定持续稳定性考察的周期及检验项目并有相应的检验记录，同持续稳定性考察剩余样品量相一致；检验项目选择是否合理；留样和稳定性考察环境是否与产品贮存条件相符；生产工艺发生重大变更或生产和包装过程有重大偏差的药品是否列入稳定性考察范围。 2.试剂、试药检查主要内容 实验室是否建立了试验使用的试剂试药台账。其目录清单和现场物品是否相一致。其现有的试药是否满足试剂需求。 滴定液、标准液的配制或标定是否符合检验操作规范要求，现场的玻璃量器、分析天平等精密度是否满足配置要求；现场检查滴定液的配制及标定记录是否与标签内容相符；标定与复标过程是否符合书面规程要求；基准物质的恒重过程是否与其恒重要求相符合，并有恒重操作记录；标定记录数据是否完整，相对偏差是否符合规定；复标过程的记录数据是否完整，相对偏差是否符合规定；标定与复标之间的相对偏差是否符合规定；贮存条件是否符合规定。 查看实验室现场的试剂、试液标签是否标明名称、浓度或规格、配制人、配制日期、有效期。 3.培养基的来源是否符合规定；培养基的贮存条件是否与标签标示相一致 4.标准品、对照品检查主要内容 试验使用的对照品、标准品或参考品来源是否来自中国药品生物制品检定院；生物制品生产企业是否使用由国家药品检验机构统一制备、标化和分发的国家标准品，是否根据国家标准品制备其工作对照品。 企业如果自制实验用参考品或工作对照品，是否对标化及上报管理制定了相应的规程。规程是否符合《生物制品国家标准物质和标定规程》或《中国药品生物制品检定所药品、生物制品标准物质原料申报、受理办法》要求。标化过程是否符合规程要求，标化记录是否完整。 实验室是否建立了试验使用的对照品（对照药材）、标准品或参考品台账，其目录清单、数量和现场物品是否相一致。现有对照品（对照药材）、标准品是否满足试验需求；贮存条件是否符合其贮存要求。 5.检验用菌种检查的主要内容 实验室是否建立了试验使用的检定菌、检验用细胞、病毒种等台账；其目录清单、数量和现场物品是否一致；其现有的检定菌、实验用细胞、病毒种是否满足试验所需。 实验用细胞、病毒种是否独立于生产用细胞、病毒种存放；是否专人进行管理。贮存温度条件是否符合要求；现场标签标示数量、传代代次等是否与记录相一致；标志是否清楚不易脱落。 实验使用的动物源性材料，其来源是否符合国家相关规定；是否有证明合法来源的证明资料；动物源性的原材料使用时要详细记录，内容至少包括动物来源、动物繁殖和饲养条件、动物的健康情况；用于生物制品检定的动物是否是清洁级以上的动物。 6.特殊检验用试药检查的主要内容 实验用毒剧品、麻醉品等申购、来源是否符合国家规定；其贮存管理是否符合国家规定要求，是否施行双人双锁专库或专柜管理；现场查看其库房的安全、防盗、可控情况；其称量、配置等操作是否有是以的操作条件（如专用称量器具、安全防护等）；其发放数量是否与使用数量、剩余数量相平衡。