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首页 技术指导原则国食药监注[2008]242号 附件 20080613

技术指导原则国食药监注[2008]242号 附件 20080613.docx

技术指导原则国食药监注[2008]242号 附件 200806…

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2018-09-09 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《技术指导原则国食药监注[2008]242号 附件 20080613docx》,可适用于医药卫生领域

附件【H】GB()T指导原则编号:已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)二OO八年四月目录一、概述………………………………………………………………二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则……………………三、变更原料药生产工艺……………………………………………四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料……………………五、变更药品制剂的生产工艺………………………………………六、变更药品规格和包装规格………………………………………七、变更药品注册标准………………………………………………八、变更药品有效期和/或贮藏条件………………………………九、变更药品的包装材料和容器……………………………………十、改变进口药品制剂的产地………………………………………十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变进口的原料药的产地…………………………………………十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地………………………附录一、药物溶出释放比较研究基本方法……………………附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑…………………附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录…………………………参考文献………………………………………………………………名词解释………………………………………………………………著者…………………………………………………………………一、概述本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目:原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时应进行的相关研究验证工作。药品生产企业需按照本指导原则的相关技术要求开展变更研究验证工作在完成相关工作后应根据《药品注册管理办法》中的有关要求向各级食品药品监管部门提出补充申请。为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响本指导原则对所述及上述多种情况的变更。此种情况下需注意进行各自相应的研究工作。(一)Ⅱ类变更、延长药品有效期、具体变更情况及前提条件这种变更是指药品生产工艺及生产质控方法、处方、质量标准、直接接触药品的包装材料和容器、贮藏条件等方面情况没有发生任何变化且稳定性试验是按照药品上市注册时批准的稳定性试验方案进行的。对于因药品生产工艺或处方中已有药用要求的辅料发生变更而延长药品有效期不属于此类变更的范围对于因有关物质检查方法发生变更使药品上市注册时批准的稳定性试验方案发生变化的有效期改变也不属于此类变更的范围。、研究验证工作有效期变更主要依据长期留样稳定性试验结果(见表)。一般需采用至少批生产规模产品按照产品上市注册时批准的稳定性试验方案进行考察如果有充分的理由也可采用中试规模产品进行稳定性试验。延长药品有效期应不超过稳定性长期留样试验已完成的时间。药品有效期最长不超过五年。、缩短药品有效期和或严格药品贮藏条件这种变更不包括因生产中的意外事件或稳定性试验中出现问题而要求缩短药品有效期和或严格药品贮藏条件。一般而言通过缩短药品有效期和严格药品贮藏条件可以更好地保证药品质量。变更主要依据长期留样稳定性试验结果(见表)。表变更药品有效期和或贮藏条件(Ⅱ类变更)变更情况前提条件研究验证工作延长药品有效期,,,缩短药品有效期和或严格药品贮藏条件,,前提条件药品生产工艺和生产过程质控方法、处方、质量标准、直接接触药品的包装材料和容器、贮藏条件等药学方面情况没有发生任何变化。稳定性试验按照药品上市注册时批准的稳定性试验方案进行。变更不是因生产中的意外事件或或稳定性试验中出现问题而引发的。研究验证工作说明变更后的贮藏条件和或有效期。按照确定的稳定性试验方案对至少批生产规模产品稳定性进行考察。如果有充分的理由也可采用中试规模产品进行稳定性试验。同时与变更前稳定性试验数据进行比较。稳定性试验方案一般包括样品有关信息(批号、批产量、生产时间等)试验项目及试验方法稳定性试验安排(考察时间及进行的检查项目)各项检查可接受的限度或范围。对质量标准、说明书、包装标签等部分相关内容进行修订。(二)Ⅲ类变更此类变更可能对药品质量产生较显著的影响。例如放宽药品贮藏条件在生产工艺变更、处方中已有药用要求的辅料变更同时修改有效期等根据药品使用区域的变更和相应的稳定性试验结果要求缩短有效期等。此类变更主要通过对药品稳定性试验考察结果支持有效期、贮藏条件的变更。具体如下:、详细说明变更后的贮藏条件和或有效期说明变更的原因。、对至少批产品进行稳定性考察一般采用生产规模产品如果有充分的理由中试规模产品的稳定性试验数据也是可以接受的。如果稳定性试验方案与原产品上市注册时不一致如检查项目和实验方法发生改变需按照药品注册标准变更等有关技术要求进行相应的研究工作。、对质量标准、说明书、包装标签等部分相关内容进行修订。九、变更药品的包装材料和容器药品的包装材料和容器是药品的组成部分分为直接接触药品的包装材料和容器外包装及附属物(如给药器具药棉、干燥剂等)。变更药品的包装材料和容器一般有以下情况即变更包装材料和容器的生产厂或供货商变更直接接触药品的包装材料和容器(包括包材的类型、容器的大小和形状)变更包装系统中的附属物变更外包装。总体上变更药品的包装材料和容器应能对保证产品质量和稳定性起到有益的作用或至少不降低其保护作用药物和包装材料与容器之间不得发生不良相互作用。变更药品的包装材料和容器需注意使用符合药用要求并已获得药品包装材料和容器注册证的材料。(一)总体考虑变更药品的包装材料和容器对药品的安全性、有效性和质量可控性的影响一般与下述因素有关:①药品的给药途径②药品包装容器系统的特性③包装材料与药品发生相互作用的可能性等。某些情况下变更药品的包装材料和容器后药品可能仍符合质量标准的各项要求但实际上对药品内在质量可能产生了一定的影响因此变更药品的包装材料和容器与变更药品处方、生产工艺等所进行的研究验证工作的侧重点不完全一致。研究工作需根据以下方面综合进行:①药品包装容器系统的特性②剂型的特点③药品的给药途径等。研究工作中重点关注变更前后产品的稳定性是否受到影响药物和包装材料、容器之间是否发生相互作用。对于Ⅰ、Ⅱ类变更如果符合其前提条件的限制(如要求Ⅱ类变更的半固体和液体制剂中不得含有机溶剂等)一般药物和包装材料、容器之间发生相互作用的可能性不大稳定性研究中可以不再考察药物和包装材料、容器之间的相容性问题。而Ⅲ类变更一般可能对药品产生较显著的影响稳定性研究中尚需关注药物和包装材料、容器之间的相互作用。(二)Ⅰ类变更、具体变更情况及前提条件、变更非无菌包装容器或包装材料的生产厂或供应商。、变更非无菌固体制剂原料药包装容器的大小和或形状。、研究验证工作此类变更一般不需要进行研究验证工作(见表)。表变更药品的包装材料和容器(Ⅰ类变更)变更情况前提条件研究验证工作变更非无菌包装容器或包装材料的生产厂或供应商变更非无菌固体制剂原料药包装容器的大小和或形状前提条件包装材料的类型和质量标准未发生改变或更严格。研究验证工作说明变更原因并详细描述变更后情况。(二)Ⅱ类变更、变更直接接触药品的包装材料和容器、具体变更情况及前提条件这类变更只涉及非无菌固体制剂(如片剂、胶囊、栓剂等)非无菌半固体制剂及液体制剂(如软膏、乳膏、洗剂、口服溶液、混悬剂等)。其他制剂变更不属于此类变更的范畴。此类变更应不降低产品的质量和稳定性不改变原包装系统的特性(例如原包装系统具有防止儿童误打开的作用)。具体变更情况如下:变更包装瓶及或封口系统如●由聚氯乙烯(PVC)变更为聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)或玻璃。●由聚乙烯(PE)变更为玻璃或聚丙烯(PP)。变更泡罩包装中的复合硬片如●由聚氯乙烯(PVC)变为聚氯乙烯聚偏二氯乙烯(PVCPVDC)或聚氯乙烯聚偏二氯乙烯聚乙烯(PVCPVDCPE)。●由聚氯乙烯聚偏二氯乙烯(PVCPVDC)变更为聚氯乙烯聚偏二氯乙烯聚乙烯(PVCPVDCPE)。●由聚丙烯(PP)变更为聚氯乙烯聚偏二氯乙烯(PVCPVDC)或聚氯乙烯聚偏二氯乙烯聚乙烯(PVCPVDCPE)。●由聚氯乙烯(PVC)变更为聚丙烯(PP)。●任何类型的塑料材料变更为双铝泡罩包装、研究验证工作根据变更的具体情况需进行相应的研究验证工作(见表)。此类变更研究工作需重点关注变更前后包装材料对水蒸气的渗透情况某些情况下尚需考虑氧气的渗透情况或者透光情况具体实验可参照相关技术要求进行。表变更药品的包装材料和容器(Ⅱ类变更)变更情况前提条件研究验证工作变更直接接触药品的包装材料和容器,,,,,,,前提条件属于非无菌的固体制剂(如片剂、胶囊)、半固体(软膏、乳膏)或液体制剂(如溶液混悬液)。如为半固体或液体制剂其中不得含有机溶剂。变更后材料在已上市的同给药途径、同剂型产品中已有使用。变更后包装材料与原包装材料相比具有一致或更好的防止水分氧气渗透能力或者具有更好的避光功能。产品的稳定性不得下降。如原包装具有防止儿童误打开等特性变更包装材料不得改变原有特性。研究验证工作说明包装材料变更的原因列出变更后包装材料的质量标准以及在已上市的同给药途径、同剂型产品中已有使用的依据。变更前后包装材料相关特性的对比数据如对水蒸气的渗透能力。采用新包装-样品进行~个月加速试验及长期留样稳定性试验并与原包装产品稳定性情况进行比较。对连续生产的三批新包装样品进行检验。对说明书、包装标签中的相关内容进行修订。、变更非无菌液体或半固体制剂包装容器的大小和或形状由于此项变更可能引起包装容器上部空间或表面积体积比例的变化可能影响产品的稳定性研究验证工作需注意对变更前后产品稳定性进行比较(见表)。表变更药品的包装材料和容器(Ⅱ类变更)变更情况前提条件研究验证工作变更非无菌液体或半固体制剂包装容器的大小和或形状,,,,,,前提条件包装材料一致。产品稳定性不得降低。如原包装具有防止儿童误打开等特性变更包装材料不得改变此特性。变更后药品包装数量未发生变化。研究验证工作说明变更原因并详细描述变更后的包装容器情况。采用新包装-样品进行~个月加速试验及长期留样稳定性研究并与原包装产品稳定性情况进行对比。对新包装产品进行检验。对说明书及包装标签中的相关内容进行修订。、变更固体制剂包装系统中的干燥剂和惰性填充物此类变更包括在包装瓶中增加干燥剂但不是由于原药品包装系统中产品稳定性存在问题所致。需注意所用的干燥剂应和产品可以明显区分以避免误服用并在包装标签中明确注明使用了干燥剂。此类变更还包括在包装容器中增加或去除药棉等惰性填充物但需注意变更后产品在运输和贮藏期间其脆碎度以及其他相关物理性质不受影响。此类变更只需在某些情况下进行简单的研究验证工作(见表)。表变更药品的包装材料和容器(Ⅱ类变更)变更情况前提条件研究验证工作固体制剂包装瓶中加入干燥剂,固体制剂包装容器中增加去除惰性填充物,前提条件原药品包装系统产品稳定性不存在问题产品在运输和贮藏期间其脆碎度及相关物理性质不受影响。研究验证工作说明变更原因并详细描述变更情况。说明所用干燥剂的组成并在包装标签中明确注明产品使用了干燥剂。证明产品在贮藏和运输期间脆碎度及相关物理性质是否发生变化。(三)Ⅲ类变更此类变更一般对药品可能产生较显著的影响。具体情况如:、除Ⅱ类变更中提及的直接接触药品的包装材料改变如口服制剂由瓶装改为泡罩包装大输液由玻璃瓶包装改为聚乙烯输液瓶输液袋。、对于无菌制剂任何可能影响到产品无菌性能的改变及其他质控指标的改变例如:、将玻璃安瓿变更为带有丁基胶塞的玻璃瓶。、从其他包装系统变更为预填充系统。、从单剂量包装变更为多剂量包装。、包装容器的大小和形状发生改变。、去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包装。、包装系统中附带的给药装置或者给药系统中可能影响到产品给药剂量准确性的装置部分发生变化例如吸入剂、气雾剂中的阀门系统。、变更后包装材料在已上市的同剂型、同给药途径产品中未曾使用过如新批准的包装材料以及外用软膏制剂已批准的聚合物材料在眼用软膏制剂中未曾使用过等。此类变更一般对药品可能产生较显著的影响需进行全面的研究验证工作:、说明变更原因并详细描述变更的具体情况。、列出新包装材料和容器的质量标准以及该容器或材料在已上市的同给药途径、同剂型产品中已有使用的依据。、对新包装三批样品进行~个月加速试验及长期留样考察并与原包装产品的稳定性情况进行比较。稳定性研究中除根据药品特点进行的各项检查外还需关注药物和包装材料、容器之间是否可能存在相互作用如包材中是否有成份渗出或迁移至产品内或者产品是否存在重量减少的情况等并有针对性地开展相应的研究工作证明这种相互作用对药品质量、安全性的影响。、对连续生产的三批新包装样品进行检验。、对于给药系统装置发生变更需根据给药装置的特点进行相应的研究工作证明变更前后给药剂量准确性保持一致。、对说明书包装标签中的相关内容进行修改。十、改变进口药品制剂的产地新产地必须已获得所在国家或地区药品主管当局的药品GMP认证而且该变更已获得药品生产厂或持证商所在国家或地区药品主管当局批准。总体上除生产设备外变更产地药品处方及制备工艺等没有改变包括辅料、溶剂、生产的过程控制等需保持一致。如变更药品制剂产地的同时其处方或制备工艺发生改变需按照本指导原则相关章节要求进行研究和验证。(一)总体考虑变更药品制剂生产的产地后新产地生产设备、生产环境(温度和湿度)、技术人员情况等与原产地情况很难完全一致均会对药品制剂的生产和药品质量产生影响甚至可能影响到药品安全性和有效性一般需要进行比较全面的研究和验证工作。研究工作宜根据以下方面综合进行:①变更的具体情况②变更对药品的影响程度③剂型的特点等。研究工作中除重点关注变更前后杂质状况(杂质个数和含量)是否一致外更需要关注药品制剂产地变更是否可能影响与药物体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标的改变如药物溶出或释放行为。(二)Ⅱ类变更、具体变更情况及前提条件这种变更包括改变药品制剂的生产地点、制剂半成品生产地点和药品制剂的包装地点但产地变更未引起与药物体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标的改变杂质状况(个数、含量)与原产地是一致的或在相同的范围。变更产地不应产生新的杂质。对于无菌制剂治疗窗窄和治疗指数低的药物的普通口服固体制剂以及任何给药途径的缓释控释等特殊制剂生产地点的变更可能会对药品产生较显著的影响不属于此类变更的范畴。、研究验证工作根据变更的具体情况需进行相应的研究验证工作(见表)。研究工作宜重点根据剂型特性和药物性质选择适当的项目对变更前后药品进行比较研究重点证明药品产地变更并未引起与药物体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标的改变具体工作可参照本指导原则第四章“变更药品处方中已有药用要求的辅料”中的有关研究验证工作进行。其中对于非直接接触药品包装的产地发生变更的一般只需对新产地样品进行检验。表改变进口药品制剂的产地(Ⅱ类变更)变更情况前提条件研究验证工作变更进口药品制剂的产地,,,,,前提条件变更前后药物溶出释放行为一致或与药物体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。药品不属于无菌制剂、治疗窗窄和治疗指数低的药物的普通口服固体制剂和任何给药途径使用的缓释控释等特殊制剂。新产地已获GMP认证该变更已获得药品生产厂或持证商所在国家或地区药品主管当局批准。研究验证工作详细说明新产地生产和操作过程情况。对调整或使用的新设备需按照《药品生产质量管理规范》基本原则进行验证。对变更前后的产品进行比较研究重点证明变更前后药物溶出释放行为或与药物体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标没有改变。研究工作还需证明新产地药品的杂质状况(个数和含量)与原产地是一致的或在相同的范围未产生新的杂质。对新产地三批样品进行检验。如标准其他项目同时变更需按本指导原则相关章节进行研究提供充分的实验依据。对新产地批产品进行~个月加速试验及长期留样稳定性考察并与原产地产品稳定性情况进行比较。(三)Ⅲ类变更此类变更一般认为对药品可能产生较显著的影响如新产地产品杂质状况与原产地产品不同等。治疗窗窄和治疗指数低的药物的普通口服固体制剂生产地点的变更任何给药途径的缓释控释等特殊制剂生产地点的变更属于此类变更的范围。此类变更需要进行的研究验证工作主要有:、详细说明新旧产地生产情况。新旧产地药品生产过程和生产中质量控制方法应是一致的。如生产过程有任何不同需详细说明。、对新产地生产过程进行验证通过研究工作证明新产地产品生产、过程控制符合原产品注册时的要求终产品质量符合标准的规定。如药品生产质量控制方法发生改变需进行方法学验证研究。、根据剂型特性和药物性质选择适当的项目对变更前后药品进行比较研究重点证明药品产地变更并未引起产品与药物体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标的改变具体工作可参照本指导原则第四章“变更药品处方中已有药用要求的辅料”中的有关研究验证工作进行。如研究发现产地变更后出现新杂质需注意研究和分析杂质的毒性。、对新产地三批产品按照现行质量标准进行检验。如标准其他项目同时变更需按本指导原则相关章节进行研究提供充分的实验依据。、对新产地批产品进行~个月加速试验及长期留样稳定性考察并与原产地产品稳定性情况进行比较。、对于全身给药的缓释控释等特殊制剂、治疗窗窄和治疗指数低的药物的普通口服固体制剂由于变更药品生产的产地可能对药品产生较显著的影响需进行比较全面的研究和验证工作需考虑进行人体生物等效性研究和或临床试验。其他制剂则一般不需要进行生物等效性研究。如申请免除生物等效性研究应有充足的理由和依据进行翔实的研究和分析。如无法进行生物等效性研究可考虑进行临床试验。十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变进口的原料药的产地变更进口药品制剂所用原料药产地一般有三种情况即变更原料药产地增加原料药产地和撤消原料药产地。其中撤消进口药品制剂生产所用原料药产地是指撤消目前原料药多个生产产地中的一个产地但要求该原料药目前至少还有一个产地正在生产该类变更无需进行研究验证工作不列入本指导原则范围。对于单独进口的原料药根据注册法规的要求不同的产地给不同的注册证故不存在增加和撤消产地的情况。原料药的新产地应已获得所在国家或地区药品主管当局的GMP认证或获得相当于药品生产质量管理体系的认证(如已获得ISO质量管理体系认证)而且该变更应已获得持证商或生产厂所在国家或地区药品主管当局批准。总体上新旧产地合成路线和方法应保持一致或仅有微小的调整。如变更原料药产地的同时其合成路线和方法发生改变则需按照本指导原则相关章节要求进行研究和验证。(一)总体考虑变更药品制剂所用原料药产地由于新产地生产设备、生产环境(温度和湿度)、技术人员情况等与原产地情况很难完全一致均会对原料药生产甚至药品产生一定的影响一般需要进行比较全面的研究验证工作因此变更原料药产地一般归入Ⅱ类变更和Ⅲ类变更。研究工作宜根据以下方面综合进行:①变更的具体情况②变更对药品的影响程度③原料药性质等。研究工作中需重点关注变更前后原料药关键理化性质(如粒度分布、晶型)和杂质状况(包括残留溶剂)等是否保持一致。(二)Ⅱ类变更、改变进口药品制剂生产所用原料药的产地以及单独改变进口的原料药的产地、具体变更情况及前提条件这种变更包括改变原料药生产或处理地点但原料药的关键理化性质(如粒度分布、晶型)和杂质状况(包括残留溶剂)等需保持一致。、研究验证工作根据变更的具体情况需进行相应的研究验证工作(见表)。研究工作重点是证明变更前后原料药各项指标尤其是原料药的粒度分布、晶型、杂质状况均与变更前一致或在相同的范围。变更产地不应产生新的杂质。、增加进口药品制剂生产所用原料药产地这种变更指在目前原料药生产产地外再增加一个新的产地。其变更的前提条件和研究验证工作参照上述变更原料药产地进行。表变更进口药品制剂生产所用原料药的产地以及单独改变进口的原料药的产地(Ⅱ类变更)变更情况前提条件研究验证工作改变进口药品生产所用原料药产地,,,,增加进口药品生产所用原料药产地,,,,改变单独进口的原料药产地,,,,前提条件变更前后质量应保持一致尤其是关键项目(粒径分布、晶型)和杂质状况等应与变更前产品在相同限度范围或保持一致。不得产生新的杂质。新产地必须已获得GMP认证或获得相当于药品生产质量管理体系的认证。该变更应已获得持证商或生产厂所在国家或地区药品主管当局批准。研究验证工作详细说明新产地生产和操作过程情况。对新旧产地原料药质量进行批分析对比研究。对三批样品按现行质量标准进行检验。对新产地生产的批原料药进行~个月加速试验及长期留样稳定性考察并与原产地原料药稳定性情况进行比较。(三)Ⅲ类变更此类变更包括改变原料药生产或处理地点生产、处理过程可能有微小的调整原料药关键理化性质(如粒度分布、晶型、分子量分布、粘度等)与变更前一致或在相同的范围但杂质状况与原产地产品不同如产生新的杂质等但该杂质的限度仍符合《化学药物杂质研究的技术指导原则》的有关规定。此类变更需要进行的研究验证工作主要有:、详细说明新旧产地生产和操作过程情况。新旧产地原料药生产、处理过程和生产中质量控制方法应是一致的。如新旧产地生产过程有任何不同需详细说明。、进行相应的研究证明新产地生产的原料药适用于制剂生产的需要。研究工作可根据制剂特性和原料药性质进行如用于口服固体制剂可进行溶出或释放行为检查对粉末吸入剂可对有效部位的药物沉积量进行比较研究。如有充分的理由和依据认为不需要进行该项研究需进行翔实的研究和分析。、对新旧产地生产的原料药进行全面的质量对比研究研究所采用的方法需经过验证重点考察产地变更后原料药的杂质及与制剂质量有关的指标(如晶型、粒度分布、分子量分布、粘度等)是否保持一致。、对三批样品按现行质量标准进行检验。如标准其他项目同时变更需按本指导原则相关章节进行研究以提供充分的实验依据。、对新产地批原料药进行~个月加速试验及长期留样稳定性考察并与原产地原料药稳定性情况进行比较。考虑到进口药品所用原料药的产地变更可能会对药品产生影响建议对使用变更产地后原料药制备的药品进行稳定性考察对新产地~批药品进行~个月加速试验及长期留样稳定性考察。十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地(一)总体考虑国内生产药品制剂所用原料药的新产地应已获得国家食品药品监督管理局批准并获得GMP认证。总体上新产地原料药的质量不得低于原使用的原料药变更国内生产药品制剂所用原料药的产地不应对药品安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。不同企业生产的原料药合成工艺和路线很难一致即使采用相同的合成工艺其所用原料、中间体、试剂、生产设备、工艺参数等也很难保持完全一致。因此变更国内生产药品制剂所用原料药的产地可能对药品产生一定的影响一般需要进行比较全面的研究验证工作。故变更原料药产地一般归入Ⅱ类变更和Ⅲ类变更。研究工作宜根据()变更的具体情况()变更对药品的影响程度()原料药性质及所制备的制剂特性综合进行。研究工作中需重点关注变更前后原料药关键理化性质(如晶型等)是否保持一致并注意对新产地原料药制备的制剂的杂质状况进行研究。对于原料药粒度与生物利用度相关的变更制剂所用原料药的产地后需特别注意研究新产地生产的原料药粒度对制剂的影响。对于缓释、控释和速释制剂变更制剂所用的原料药产地后需特别注意研究新产地生产的原料药对制剂的适用性。(二)Ⅱ类变更、具体变更情况及前提条件这种变更包括改变原料药的生产地点或增加原料药的生产地点但原料药的关键理化性质(如晶型等)需保持一致变更原料药产地后制剂质量不得发生变化包括药物溶出释放行为或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标应保持一致不应出现原料药中的杂质和原制剂降解产物以外的新的杂质变更原料药产地后制剂稳定性不得较原制剂降低。、研究验证工作根据变更的具体情况需进行相应的研究验证工作(见表)。研究工作需证明变更前后原料药主要指标尤其是原料药的晶型等与变更前保持一致。同时需根据剂型特性和药物性质选择适当的项目对变更前后药品制剂进行比较研究重点证明原料药产地产地并未引起制剂质量发生变化药物溶出释放行为或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标应保持一致具体工作可参照本指导原则第四章“变更药品处方中已有药用要求的辅料”中Ⅱ类变更研究验证工作相关内容进行。不同产地原料药合成工艺不同的引入的工艺杂质也不同而药品制剂有关物质检查方法及含量测定方法都是基于原产地原料药确定的所以这些方法是否仍适用新产地的原料药尚需进行必要的方法学验证根据验证结果考虑对方法进行修订完善。如标准中检查方法发生了变更需按本指导原则相关章节进行研究。原则上原料药产地变更不应出现原料药中的杂质和原制剂降解产物以外的新的杂质。表变更国内生产药品制剂的原料药产地(Ⅱ类变更)变更情况前提条件研究验证工作变更国内生产药品制剂的原料药产地,,,,前提条件原料药变更前后质量应保持一致尤其是关键项目(如晶型)应保持一致。原料药产地变更不应引起制剂质量发生变化不应出现原料药中的杂质和原制剂降解产物以外的新的杂质。原料药产地变更不应引起制剂稳定性降低。研究验证工作提供新旧产地原料药的质量标准。对新旧产地原料药质量进行对比研究关键项目(如晶型等)应保持一致。根据剂型特性和药物性质选择适当的项目对变更前后药品制剂进行比较研究重点证明原料药产地产地并未引起制剂质量发生变化。对变更原料药产地后药品制剂有关物质检查、含量测定等方法的适用性进行验证。对新产地原料药生产的制剂进行检验。对新产地原料药生产的批制剂进行~个月加速试验及长期留样稳定性考察并与原产地原料药生产的制剂的稳定性情况进行比较。(三)Ⅲ类变更此类变更包括改变原料药生产地点其原料药关键理化性质(如晶型等)与变更前不同药品制剂质量发生变化包括药物溶出释放行为或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标发生变化药品制剂出现原料药中的杂质和原制剂降解产物以外的新的杂质。此类变更需要进行的研究验证工作主要有:、提供新旧产地原料药的质量标准。、对新旧产地原料药进行全面的质量对比研究研究所采用的方法需经过验证重点比较产地变更后原料药的杂质和原料药与制剂体内吸收和疗效有关的指标(如晶型、分子量分布、粘度等)的变化。、进行相应的研究证明新产地生产的原料药适用于制剂的生产。研究工作可根据制剂特性和原料药性质进行具体项目可参照本指导原则第四章“变更药品处方中已有药用要求的辅料”中Ⅱ类变更研究验证工作相关内容进行如用于口服固体制剂可进行溶出或释放行为检查对粉末吸入剂可对有效部位的药物沉积量进行比较研究。、对药品制剂中有关物质检查及含量测定等方法对新产地的原料药的适用性进行研究进行必要的方法学验证根据验证结果考虑对方法进行修订完善。如标准中检查方法发生了变更需按本指导原则相关章节进行研究。对于原料药产地变更后出现的原料药中的杂质和原制剂降解产物以外的新的杂质进行研究杂质限度需符合《化学药物杂质研究的技术指导原则》的有关规定。、对新产地原料药生产的制剂进行检验。、对新产地原料药生产的三批制剂进行个月加速试验及长期留样稳定性考察并与原产地原料药生产的制剂的稳定性情况进行比较。对于研究结果显示药物溶出释放行为或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标发生显著变化的考虑到这些变化对药品安全性、有效性和质量可控性均可能产生较显著的影响需考虑进行人体生物等效性研究和或临床试验。如申请免除生物等效性研究需进行充分的研究和分析。附录一、药物溶出释放比较研究基本方法一、基本原则药品获准上市后溶出度或释放度检查是药品生产和质量控制的一项重要内容对保证批间产品质量一致性有重要作用。当药品处方、生产工艺、生产地点和生产规模等发生变更后溶出度或释放度检查是比较变更前后产品相似性或差异程度的重要方法和研究工作的重要内容。对于口服固体制剂微小的处方、工艺、产地等方面变更一般通过溶出度和释放度比较研究已可以证明变更前后产品质量的一致性。溶出度或释放度检查方法需符合药典有关规定。由于溶出释放比较研究可能需采用与原上市注册时不一致的方法此时应注意进行相应的方法学验证注意研究这些方法对区分药品质量及体内行为的分辨能力。二、药物溶出比较研究基本方法口服固体制剂给药后体内吸收主要依赖于制剂中药物溶解、溶出及药物在胃肠道的通透性等方面基于这一过程中药物溶解、溶出的重要性体外药物溶出行为与体内药物吸收在某些情况下是相关的。药物的水溶解性、药物对肠壁的通透性是溶出比较研究中需要注意的问题不同特性的药物研究工作侧重点不尽相同。药物水溶解性、通透性本文附注有相应说明具体界定及研究工作可参照相关技术指导原则进行。如果无法判定药物是属于高通透性还是低通透性的建议根据药物的水溶解性分别参照下述项或项进行变更前后溶出行为比较研究。、实验方法、原料药属于高溶解性高通透性的一般认为餐后胃平均保留(排空)T是~分钟。因此当此类药物在N盐酸中分钟溶出以上时一般认为药物体内吸收速度与程度不再依赖于胃排空速率这种情况下只要处方中不含显著影响药物吸收的辅料药品一般不会有生物利用度方面的问题。反之如果药物溶出比胃排空速率慢则需要在多种介质中对药物溶出行为进行考察。此类药物溶出比较试验介质建议首先选择mLNHCl可采用药典收载的转蓝法(转速rpm)也可选择药典收载的桨法(转速rpm)。如果分钟内药物溶出以上则不需要再比较其他pH条件下或介质中药物溶出情况。如果分钟内药物溶出未达到则需要按下述或对变更前后溶出行为进行比较。、原料药属于高溶解性低通透性的此类药物由于通透性低而溶解性好体内吸收的主要限速步骤是药物的渗透过程而不是药物的溶出过程。因此一般不需要在不同pH条件下考察产品变更前后溶出情况。溶出比较研究可选择质量标准中规定的检查方法进行如标准中未收载溶出度检查方法可选择产品申请上市注册时质量研究和稳定性考察中选择的溶出度检查方法。一般每批样品至少采用个剂量单位(如片剂为片胶囊为粒)进行测定除时外一般至少选择个时间点进行测定如、、、min或采用其他适宜的时间间隔取样直到药物溶出以上或达到溶出平台计算各时间点药物溶出百分比绘制每批样品药物溶出曲线。除时外第个时间点的变异系数不得过从第个时间点至最后个时间点的溶出结果的变异系数应小于参考文献。各批样品测试需采用相同的仪器尽可能在同一天进行。、原料药属于低溶解性、高通透性的由于此类药物通透性高药物的溶出过程可能成为体内吸收的限速步骤因此建议考察不同pH条件下变更前后药物溶出情况可选择水、N盐酸及pH~缓冲液三种介质进行比较。对于胶囊或含明胶包衣的片剂可采用含酶的人工胃液或人工肠液进行。如无特殊情况溶出比较研究一般不使用含有机溶剂的介质(如乙醇水体系)进行。如有充分的依据介质中可加适量的表面活性剂。如果原料药或处方中辅料属于pH非敏感型的溶出曲线比较可仅采用种缓冲体系进行。一般每批样品至少采用个剂量单位(如片剂为片胶囊为粒)进行测定除时外一般至少选择个时间点进行测定如、、、min或采用其他适宜的时间间隔取样直到药物溶出以上或达到溶出平台计算各时间点药物溶出百分比绘制每批样品药物溶出曲线。除时外第个时间点的变异系数不得过从第个时间点至最后个时间点的溶出结果的变异系数应小于参考文献。各批样品测试应采用相同的仪器尽可能在同一天进行。、比较方法变更前后溶出曲线比较可采用适宜的统计学方法进行。溶出曲线比较通常选择非模型依赖方法如可通过计算相似因子f比较变更前后溶出行为的相似性当f数值在~范围认为两条溶出曲线是相似的。f=·log{(n)(RtTt)}上述公式中n为时间点(n≥)Rt是变更前制剂药物溶出平均百分数Tt是变更后制剂药物溶出平均百分数。采用相似因子比较法需满足以下条件:●取样时间点除时外至少有个●每个处方样品至少采用个剂量单位●计算时药物溶出达到以上的时间点只能选取一个●从第个时间点至最后个时间点溶出结果的变异系数应小于●保证药物溶出以上或达到溶出平台如果药物在min内溶出达到以上可以认为两批产品溶出行为是相似的不需要通过统计学方法对数据分析判定。溶出曲线比较也可采用模型依赖法即一些用于描述药物溶出曲线的数学模型如线性模型、Weibull模型等。如果可以提供充分的依据和数据分析这些证明溶出行为相似性的统计学方法也是可以接受的。统计学比较一般先根据变更前的代表性批次的溶出曲线选择最合适的模型建议采用不超过三个参数的模型(例如线性、二次方、对数、概率和Weibull模型)再对模型的参数进行统计学比较基于对已批准的标准批次的测试单位(例如胶囊或片)的匹配模型的参数变化设置相似区间以测试批次和参比批次间的模型参数计算MSD估计在两个批次间真实差别的可信区间比较可信区间和相似区间的限度。如果可信区间是在相似区间的范围内则认为测试批次与参比批次有相似的溶出曲线。三、药物释放研究比较基本方法、实验方法、缓释控释制剂缓释控释制剂处方、工艺、产地等变更可能对产品质量产生显著影响需注意对变更前后不同pH条件下药物释放情况进行全面考察和了解。除质量标准中规定的释放度检查方法外释放行为比较研究建议另外选择至少三种介质进行如水、N盐酸、pH及pH的缓冲液。在有充分依据的情况下释放介质中可加适量的表面活性剂。一般每批样品至少采用个剂量单位进行测定除时外建议在开始检查后、、小时(h后每间隔小时)取样直到药物释放以上或达到平台参考文献计算各时间点药物释放百分比绘制每批样品药物释放曲线。各取样时间点变更前后样品药物释放数据的平均值之差应小于参考文献。各批样品测试需采用相同的仪器尽可能在同一天进行。、肠溶制剂肠溶制剂处方、工艺、产地等变更后需注意对变更前后人工胃液及人工肠液中药物释放情况进行全面考察。除质量标准中规定的释放度检查方法外建议采用标准中规定的释放度检查仪器依次考察在N盐酸中(小时)及pH~缓冲液中药物释放情况除质量标准中释放度检查规定的转速外需考察其他两种转速条件下药物释放情况。例如如果标准中释放度检查采用转篮法则转速可选择、、rpm进行考察如标准中释放度检查采用桨法转速可选择、、rpm。一般每批样品至少采用个剂量单位(如片剂为片胶囊为粒)进行测定。取样时间除时及在N盐酸中考察小时外可在缓冲液中、、、、分钟取样或采用其他适宜的时间间隔取样直到药物释放以上或达到平台参考文献计算各时间点药物释放百分比绘制每批样品药物释放曲线。各取样时间点变更前后样品药物释放数据的平均值之差应小于参考文献。各批样品测试应采用相同的仪器尽可能在同一天进行。、比较方法变更前后释放曲线比较可采用适宜的统计学方法进行。释放曲线比较通常选择非模型依赖方法如通过计算相似因子f的方法比较变更前后释放行为的相似性当f数值在~范围则认为两条释放曲线是相似的。f=·log{(n)(RtTt)}上述公式中n为时间点Rt是变更前制剂药物释放平均百分数Tt是变更后制剂药物释放平均百分数。采用相似因子比较法需注意满足以下条件:●取样时间点根据剂型特点及产品特点合理设置(详见正文)●每个处方样品至少采用个剂量单位●从第个时间点至最后个时间点释放结果的变异系数应小于且各取样时间点变更前后样品药物释放数据的平均值之差应小于●保证药物释放以上或达到释放平台释放曲线比较也可选择模型依赖法。如果可以提供充分的依据和数据分析这些证明释放行为相似性的统计学方法也是可以接受的。【附注】、药物的水溶解性主要反映药物在生理pH条件下的溶解性情况。研究工作一般在±℃条件下pH~的水性介质中进行测定绘制被测药物的pH溶解度曲线。可根据药物的离子化特性选择pH测定点例如当药物的pka为~时药物的溶解度建议在pH=pka,pH=pka,pH=pka,pH=和pH=处测定。药典收载的缓冲溶液可用于药物溶解度的研究。药物水溶解性可根据pH~范围溶解药物单次最大给药剂量的介质的体积来决定。在pH~范围如果单次最大给药剂量的药物可溶于不多于ml的介质中则该药物认为是高溶解性的。、药物的通透性(Permeability)药物通透性分类以测定药物透过人体肠壁膜量为直接依据而药物在人体吸收程度(指药物吸收比例而不是系统生物利用度)只是间接依据。药物通透性的测定可采用人体实验方法或其他能预测药物体内吸收程度的非人体实验方法。人体实验方法包括质量平衡法、绝对生物利用度法和小肠灌流法等。多数药物研究结果显示质量平衡法测定结果变异程度大一般应优先考虑采用其它方法。以静脉注射给药为对照测定口服原料药给药的绝对生物利用度某些情况下可以间接反映药物吸收情况如无法证明药物在胃肠道内是否稳定的情况下药物吸收程度达到以上时该药物被认为是高通透性的。其他能预测药物体内吸收程度的非人体实验方法也可作为判定药物通透性的依据如使用适宜的动物模型进行体内或在体灌肠研究使用人或动物肠组织样本进行体外通透性实验体外表皮单层细胞培养通透性实验。上述实验可参照相关技术指导原则进行。考虑药物在透过胃肠壁膜前可能会有部分降解为证明药物从胃肠道消除是由于药物透过胃肠壁膜而不是发生降解研究中需注意考察药物在胃肠道中的稳定性。多数情况下一种实验方法已经可以说明药物的通透性(如以上的药物可在尿中回收)。当一种方法不能确定药物的通透性时可用两种不同的方法。此外药物的化学结构或某种理化性质(如分配系数等)也可为药物通透性提供有用的信息。对于前体药物其通透性取决于前体药物向活性药物转化的机制和部位。如果前药在透过肠壁膜后转化为活性药物则需测定前药的通透性反之如果前药在胃肠道内已就转化为活性药物则应测定药物的通透性。附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑一、基本原则原料药或制剂的变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性产生一定影响当这种影响较显著时通过体外质量比较等研究工作可能还无法判定变更前后产品的等效性需考虑进行相关生物学方面研究工作如生物等效性研究以考察变更后药物体内吸收情况保证变更前后产品质量、安全性及疗效的一致性。某些情况下根据剂型特点、辅料的性质、药物性质等因素可以不考虑进行生物等效性研究。某些情况下对于普通口服固体制剂通过相关实验工作及资料的支持可以考虑免除生物等效性研究。本文重点阐述上述两种情况可以不考虑进行生物等效性研究或免除生物等效性研究的一般性考虑和基本原则但不涵盖治疗窗窄的药物。对于缓释控释及肠溶等特殊释放口服固体制剂变更通常对药品有较显著影响的一般需考虑进行生物等效性等研究。只有存在明确的体内外相关的条件下方可考虑免除生物等效性研究具体可参照相关技术指导原则进行本文不作详述。二、一般可以不考虑进行生物等效性研究的情况对于下列药品变更根据其剂型特点、辅料的性质、药物性质等因素一般可以不考虑进行生物等效性研究:、简单的静脉注射用水溶液(静脉注射液、输液)但不包括胶束、脂质体等“复杂”的注射剂、人工泪液、润滑剂、灌洗液及冲洗液等一般不认为含有药理活性成分的简单或复杂溶液、不含有可能显著影响产品在胃排空或吸收的辅料的非混悬型口服溶液、药品中活性物质仅在局部发挥作用无全身吸收的、血液透析液或腹膜透析液、维生素类制剂消化酶类制剂三、普通口服固体制剂免除生物等效性研究的一般考虑口服固体制剂给药后药物体内吸收依赖于制剂中药物溶解、溶出及药物在胃肠道的通透性等方面基于这一过程中药物溶解、溶出的重要性体外药物溶出行为某些情况下可能预测药物体内吸收行为例如在已有明确的体内外相关的情况下。药物的水溶解性、药物对肠壁的通透性、制剂溶出的快慢和药代动力学特性是此项研究工作中需要重点关注的问题其中溶解性、通透性、溶出快慢的界定可参阅相关技术指导原则。对属于高溶解性高通透性的药物药物体内吸收的限速步骤主要是胃排空速率。如果药物在制剂中快速溶出其溶出速度同胃排空速率相比要快时药物体内吸收速度与程度不会依赖于胃排空过程这种情况下只要处方中没有显著影响药物吸收的辅料此类情况下处方、工艺等变更可通过对药品变更前后药物溶出曲线进行比较如果溶出行为相似一般可以考虑免除生物等效性研究。对属于低溶解性高通透性的药物药物的溶出过程可能是体内吸收的限速步骤可能建立明确的体内外相关关系。此类情况下如果药物已有明确的体内外相关也可考虑免除生物等效性研究。关于免除生物等效性研究需要进行或准备的资料可参照相关技术指导原则进行。而对于高溶解性低通透性的药物建立明确的体内外相关关系是比较困难的。四、普通口服固体制剂变更规格生物等效性研究的一般考虑、对于Ⅲ类变更规格情况需根据药物的药代动力学特点及变更前后处方、生产工艺的一致性等方面综合考虑。对于变更前后处方中辅料种类、用量、辅料原料药比例、制备工艺等与变更前产品一致的或原料药辅料比例变化在本指导原则Ⅱ类变更允许的范围内药物释放机制一致如果在临床治疗剂量范围内药物的药代动力学呈线性关系一般认为可以通过体外药物溶出或释放行为比较预测变更规格产品的体内行为。在上述各项研究工作的基础上建议结合药品处方、生产工艺等具体变更情况和程度对变更对药品安全性、有效性和质量可控性影响进行综合分析对免除生物等效性研究的依据进行全面阐述。需要注意的是即使按照上述一般性考虑提出免除生物等效性研究的申请提供了相关资料仍可能存在因资料不够翔实和充分不能充分支持拟申请变更的情况。这种情况下仍需要进行生物等效性研究。附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录氨茶碱茶碱胆茶碱双羟丙茶碱苯妥因钠丙戊酸炔雌醇孕酮制剂地高辛洋地黄毒甙华法令钠甲磺酸异他林吸入气雾剂卡马西平可乐定透皮贴剂磷酸丙吡胺硫酸胍乙啶硫酸奎尼丁硫酸哌唑嗪硫酸异丙肾上腺素米诺地尔扑米酮碳酸锂盐酸克林霉素盐酸可乐定盐酸普鲁卡因胺divalproex钠左甲状腺素钠环孢霉素A他克莫司西罗莫司丙戊酸丙戊酸钠注:上述药物如无特别标明一般指口服给药制剂。参考文献一、FDA有关指导原则、GuidanceforIndustryBACPACI:IntermediatesinDrugSubstanceSynthesisBulkActivesPostapprovalChanges:Chemistry,Manufacturing,andControlsDocumentationFDAFebruary、GuidanceforIndustryChangestoanApprovedNDAorANDAUSDepartmentofHealthandHumanServices,FoodandDrugAdministration,CenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)November、SUPACIR:ImmediateReleaseSolidOralDosageForms:ScaleUpandPostApprovalChanges:Chemistry,ManufacturingandControls,InVitroDissolutionTesting,andInVivoBioequivalenceDocumentation(I)、SUPACMR:ModifiedReleaseSolidOralDosageForms:ScaleUpandPostapprovalChanges:Chemistry,Manufacturing,andControls,InVitroDissolutionTesting,andInVivoBioequivalenceDocumentation(I)、SUPACSS:NonsterileSemisolidDosageFormsScaleUpandPostapprovalChanges:Chemistry,Manufacturing,andControlsInVitroReleaseTestingandInVivoBioequivalenceDocumentation(I)、DissolutionTestingofImmediateReleaseSolidOralDosageFormsUSDepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)、ExtendedReleaseOralDosageForms:Development,Evaluation,andApplicationofInVitroInVivoCorrelationsUSDepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)、GuidanceforIndustry:BioavailabilityandBioequivalenceStudiesforOrallyAdministeredDrugProductsGeneralConsiderationsUSDepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)MarchBP(Revision)、WaiverofInVivoBioavailabilityandBioequivalenceStudiesforImmediateReleaseSolidOralDosageFormsBasedonaBiopharmaceuticsClassificationSystemUSDepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)二、EMEA有关指导原则、GuidelineonDossierRequirementsforTyleIAandTypeIBNotificationsEuropeanCommissionJuly、GuidelineonStabilityTestingforApplicationsforVariationstoAMarketingAuthorisationCPMPDecember、NoteforGuidanceonTheInvestigationofBioavailabilityandBioequivalenceCPMPEWPQWP三、TGA有关指导原则、Appendix:ChangesToPharmaceuticalAndQualityInformationOfRegisteredMedicinalProducts:Notification,SelfAssessmentAndPriorApprovalAustralianRegulatoryGuidelinesForPrescriptionMedicines、Appendixb:PolicyOnWhenToRequestBioavailabilityData(OrAJustificationAsToWhySuchDataAreNotRequired)AustralianGuidelinesForTheRegistrationOfDrugs、Appendix:BiopharmaceuticalStudiesAustralianRegulatoryGuidelinesForPrescriptionMedicines四、ICH有关指导原则、ICHQaSpecifications:Testproceduresandacceptancecriteriafornewdrugsubstancesandnewdrugproducts:ChemicalsubstancesDraftICHConsensusGuideline五、其他、《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》、《化学药物制剂研究的基本技术指导原则》、“关于加强药品规格和包装规格管理的通知”。食药监注函()号。、“关于药品改变规格有效期及已有国家标准品种有效期确定的会议纪要”药品审评中心年月。名词解释最后一步反应中间体本指导原则中最后一步反应仅限于形成共价键的反应成盐等反应不包括在内。著者《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》课题研究
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