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临床医师资格考试蓝宝书-生物化学

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2018-09-08 0人阅读 0 0 0 暂无简介 举报

简介:本文档为《临床医师资格考试蓝宝书-生物化学doc》,可适用于医药卫生领域

临床执业医师考试蓝宝书生物化学()蛋白质的结构与功能第一节 氨基酸与多肽(非常重要)一、氨基酸的结构式(一)氨基酸的一般结构式氨基酸是组成人体蛋白质的基本单位其有种除甘氨酸外均属Lα氨基酸。(二)氨基酸分类氨基酸的分类分类氨基酸名称非极性、疏水性氨基酸甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸极性、中性氨基酸色氨酸、丝氨酸、酪氨酸半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸酸性氨基酸天冬氨酸、谷氨酸碱性氨基酸赖氨酸、精氨酸、组氨酸二、肽键与肽链氨基酸分子之间通过去水缩合形成肽链NHCH(R)CONHCH(R)COOH在相邻两个氨基酸之间新生的酰胺键称为肽键。第二节 蛋白质的结构(重要考点)一、一级结构概念多肽链中氨基酸的排列顺序称为蛋白质的一级结构肽键是维系一级结构的化学键。蛋白质分子的一级结构是其特异空间结构及生物学活性的基础。二、二级结构α螺旋蛋白质的二级结构是指局部或某一段肽链主链的空间结构即肽链某一区段中氨基酸残基相对空间位置它不涉及侧链的构象及与其他肽段的关系。α螺旋是二级结构的主要形式之一其结构特征如下:①多肽链主链围绕中心轴旋转每隔个氨基酸残基上升一个螺距②每个氨基酸残基与第四个氨基酸残基形成氢键。氢键维持了α螺旋结构的稳定③α螺旋为右手螺旋氨基酸侧键基团伸向螺旋外侧。三、三级和四级结构概念蛋白质的三级结构是指整条肽链中全部氨基酸残基的相对空间位置即整条肽链的三维空间结构。三级结构的形成和稳定主要靠疏水键、盐键、二硫键、氢键等。许多(并非所有)有生物活性的蛋白质由两条或多条具有三级结构的肽链构成每条肽链被称为一个亚基通过非共价键维系亚基与亚基之间的空间位置关系这就是蛋白质的四级结构。各亚基之间的结合力主要是疏水键氢健和离子键也参与维持四级结构。体内约有几十万种结构相异的蛋白质分子各自执行着特异的生理功能。可见蛋白质的一级结构和空间结构与其特有功能之间的密切关系。卫考在线wwwweikaocom整理第三节 蛋白质结构与功能的关系(较少考到)一、蛋白质一级结构与功能的关系(一)一级结构是空间构象的基础 蛋白质的功能与其三级结构密切相关而特定三级结构是以氨基酸顺序为基础的。空间构象遭破坏的核糖核酸酶只要其一级结构(氨基酸序列)未被破坏就可能恢复到原来的三级结构功能依然存在。(二)一级结构相似的蛋白质具有相似的高级结构与功能 蛋白质一级结构的花生四烯酸。体内的类脂包括胆固醇及其酯、磷脂和糖酯等。胆固醇可转变成类固醇激素如糖皮质激素、盐皮质激素、雄激素、雌激素、孕激素等发挥重要的生理调节作用。胆固醇也可转化成维生素D经羟化后生成具有生物活性的二羟维生素D可调节钙代谢等。磷脂可代谢生成二酰基甘油酯和三磷酸肌醇作为某些激素的第二信使起到调节代谢的作用。第二节 脂肪的消化与吸收(较少考到)一、脂肪乳化和消化所需的酶脂类不溶于水。食物中的脂类必须在小肠经胆汁中的胆汁酸盐的作用乳化并分散成细小的微团后才能被消化酶消化。胰腺分泌的能消化脂类的酶有胰脂酶、磷脂酶A、胆固醇酯酶及辅脂酶。二、一脂酰甘油合成途径及乳糜微粒脂类经酶消化的产物包括一脂酰甘油(甘油一酯)、脂肪酸、胆固醇及溶血磷脂等可与胆汁酸盐乳化成更小的混合微团后被肠黏膜细胞吸收。进入肠黏膜细胞的甘油一酯通过甘油一酯合成途径重新合成甘油三酯并与磷脂、胆固醇、某些载脂蛋白等一起结合生成乳糜微粒经淋巴进入血循环。短链脂肪酸(~碳)和中链脂肪酸(~碳)构成的甘油三酯经胆汁酸盐乳化后即可吸收不需经乳糜微粒入血。第三节 脂肪的合成代谢(一般考点)一、合成部位肝、脂肪组织及小肠是合成甘油三酯的主要场所以肝的合成能力最强。上述三种组织的内质网均有合成甘油三酯所需的脂酰CoA转移酶。二、合成原料合成甘油三酯所需的甘油和脂肪酸主要由葡萄糖代谢提供。消化吸收的食物脂肪以CM形式进入血循环运送至脂肪组织或肝其脂肪酸也可用于合成脂肪。三、合成基本途径肝和脂肪组织主要通过甘油二酯途径合成甘油三酯。由酵解途径生成的磷酸甘油依次加上分子脂酰辅酶A生成磷脂酸。后者脱去磷酸生成甘油二酯然后再加上分子脂酰辅酶A则生成甘油三酯。小肠黏膜细胞主要利用消化吸收的甘油一酯再合成甘油三酯。第四节 脂肪酸的合成代谢(非常重要)体内脂肪合成需要脂肪酰辅酶A作为原料而脂肪酸可以来源于消化吸收入血液的食物脂肪酸也可体内自行合成。首先合成含碳的软脂酸然后根据需要可进一步延长脂肪酸碳链至~碳脂肪酸但以碳的硬脂酸为最多或去饱和后产生体内需要的不饱和脂肪酸。一、合成部位肝是人体合成脂肪酸的主要场所。细胞内脂肪酸合成的部位是细胞胞液。二、合成原料脂肪酸合成原料主要为乙酰辅酶A和NADPH合成时需要ATP提供能量。乙酰辅酶A来自糖的分解代谢NADPH主要由磷酸戊糖途径生成。由于糖分解代谢产生的乙酰辅酶A存在于线粒体而脂肪酸合成酶则在胞质中乙酰辅酶A不能通过线粒体内膜需在线粒体内先与草酰乙酸缩合成柠檬酸后者再通过线粒体内膜的载体进入胞质然后在柠檬酸裂解酶的催化下裂解生成乙酰CoA用于脂肪酸的合成。脂肪酸合成还需要CO。第五节 脂肪的分解代谢(重要考点)一、脂肪动员储存于脂肪细胞中的脂肪被脂肪酶逐步水解为游离脂肪酸和甘油释放入血以供其他组织氧化利用该过程称为脂肪动员。催化甘油三酯水解的酶为激素敏感性甘油三酯脂肪酶。肾上腺素、胰高血糖素、ACTH及TSH等激素能激活此酶而胰岛素则抑制激素敏感性甘油三酯脂肪酶的活性。二、脂肪酸的β氧化的基本过程脂肪酰辅酶A进入线粒体后在脂肪酸β氧化酶系的催化下进行脱氢、加水、再脱氢及硫解步连续反应使脂酰基断裂生成分子乙酰辅酶A和分子比原来少个碳原子的脂酰辅酶A同时还生成分子NADH和分子FADH此步反应不断重复进行。最终长链脂酰辅酶A完全裂解成乙酰辅酶A。因为上述步连续反应均在脂酰辅酶的α和β碳原子间进行最后β碳被氧化成酰基所以称β氧化。β氧化产生的乙酰辅酶A循三羧酸循环和氧化磷酸化彻底氧化成CO和HO并释放出能量合成ATP。三、酮体的生成、利用和生理意义脂肪酸经β氧化后生成少量乙酰辅酶A在线粒体中可缩合生成酮体。酮体包括乙酰乙酸、β羟丁酸和丙酮。合成酮体的酶系主要存在于肝脏所以肝脏是酮体合成的器官。但肝又缺乏利用酮体的酶系(琥珀酰CoA转硫酶、乙酰乙酸CoA硫解酶)而肝外许多组织具有活性很强的利用酮体的酶所以肝脏产生的酮体透过细胞膜进入血液运至肝外组织氧化利用。酮体是肝内正常脂肪酸代谢的中间产物是肝输出能源的方式之一。由于酮体能通过血脑屏障及毛细血管壁它是肌肉尤其是脑组织的重要能源。患糖尿病时糖代谢障碍可引起脂肪动员增加酮体生成也增加尤其在未经控制的糖尿病患者酮体生成可为正常情况的数十倍、这就是导致酮症酸中毒的主要原因。第六节 甘油磷脂代谢(较少考点)合成甘油磷脂的主要原料为甘油、脂肪酸磷酸盐、胆碱、丝氨酸、肌醇等。甘油、脂肪酸可由糖代谢转变而来。磷脂分子中甘油的第位羟基所连的脂肪酸通常是不饱和脂肪酸如花生四烯酸为必需脂肪酸由食物供给。胆碱、乙醇胺可由丝氨酸在体内转变生成也可从食物摄取。第七节 胆固醇代谢(重要考点)一、胆固醇合成部位、原料和关键酶肝是合成胆固醇的主要场所。胆固醇合成酶系存在于胞液及光面内质网上。合成胆固醇的原料为乙酰辅酶A和NADPH此外还需ATP提供能量乙酰辅酶A是葡萄糖、氨基酸和脂肪酸在线粒体内的代谢分解产物。它不能通过线粒体内膜需在线粒体内先与草酰乙酸缩合成柠檬酸后者再通过线粒体内膜的载体进入胞质然后柠檬酸在裂解酶的催化下裂解生成乙酰CoA用于胆固醇合成。合成反应所需NADPH主要来自磷酸戊糖途径。二、胆固醇合成的调节β羟β甲戊二酸单酰CoA(HMGCoA)还原酶是胆固醇合成的限速酶也是各种因素对胆固醇合成的调节点。三、胆固醇的转化(一)转变为胆汁酸 胆固醇在体内的主要去路是在肝内转化成胆汁酸。(二)转化为类固醇激素 胆固醇是肾上腺、睾丸和卵巢等内分泌合成及分泌类固醇激素的原料。(三)转化为脱氢胆固醇 在皮肤胆固醇可被氧化为脱氢胆固醇后者经紫外线照射转变成维生素D。第八节 血浆脂蛋白代谢(较少考到)一、血脂及其组成血浆所含脂类统称血脂。血脂主要包括甘油三酯、磷脂、胆固醇及其酯以及游离脂肪酸等。磷脂主要为磷脂酰胆碱。血脂中各成分的浓度常受膳食、年龄、性别及代谢等的影响波动范围较大。二、血浆脂蛋白的分类及功能血浆中的脂类不是以自由状态存在而是与蛋白质结合形成脂蛋白形式而被运输的。通常用电泳法和超离心法可分别将脂蛋白分成四类。电泳法是根据脂蛋白表面电荷不同在电场中具有不同的迁移率而分离的按迁移率快慢可得α脂蛋白、前β脂蛋白、β脂蛋白和乳糜微粒(留于原点不迁移)四类。超离心法是根据脂蛋白颗粒密度的差异而分离可分为高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)和乳糜微粒(CM)。HDL含蛋白质最多约占颗粒重量的%它的脂类以磷脂和胆固醇为主LDL含胆固醇和胆固醇酯最多占脂类含量的%~%VLDL中甘油三酯占脂类含量的%~%CM中的甘油三酯最多占脂类含量的%~%。脂蛋白的外形似圆球。疏水性较强的甘油三酯及胆固醇酯均位于脂蛋白内而具极性及非极性基团的磷脂、游离胆固醇和载脂蛋白则位于球形表面且极性基团朝外这样增加了脂蛋白的亲水性使其能均匀地分散在血液中。CM的功能:转运外源性甘油三酯和胆固醇。VLDL的功能:转运内源性甘油三酯和胆固醇。LDL的功能:转运内源性胆固醇。HDL的功能:逆向转运胆固醇。三、高脂蛋白血症血脂高于正常值上限即为高脂蛋白血症是脂蛋白代谢紊乱的直接结果。高脂蛋白血症可分成六型也可按原发性和继发性分为两大类。高脂蛋白血症分型分型脂蛋白变化血脂变化ⅠCM增加甘油三酯↑↑↑胆固醇↑ⅡaLDL增加胆固醇↑↑ⅡbLDL和VLDL增加胆固醇↑↑甘油三酯↑↑Ⅲ中间密度脂蛋白增加胆固醇↑↑甘油三酯↑↑ⅣVLDL增加甘油三酯↑↑ⅤVLDI和CM增加甘油三酯↑↑↑胆固醇↑临床执业医师考试蓝宝书生物化学()氨基酸代谢第一节 蛋白质的生理功能及营养作用(重要考点)一、蛋白质与氨基酸的生理功能体内蛋白质、多肽分解成氨基酸后经脱氨基作用生成。酮酸可直接或间接参加三羧酸循环氧化分解。每克蛋白质在体内氧化分解产生kJ(kcal)能量是体内能量来源之一。一般来说成人每日约有%的能量来自蛋白质。因为蛋白质的这种功能可由糖及脂肪代替所以供能是蛋白质的次要生理功能。二、营养必需氨基酸的概念和种类体内需要而不能自身合成、或合成量不能满足机体需要必须由食物供应的氨基酸称为必需氨基酸。必需氨基酸包括赖氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸。第二节 蛋白质在肠道的消化、吸收及腐败作用(较少考到)一、蛋白酶在消化中的作用(一)胃液中的蛋白酶 胃黏膜主细胞合成并分泌胃蛋白酶原经胃酸激活生成胃蛋白酶。胃蛋白酶也能激活胃蛋白酶原转变成胃蛋白酶称为自身激活作用。胃蛋白酶的最适pH为~对蛋白质肽键作用的特异性较差主要水解芳香族氨基酸、蛋氨酸或亮氨酸等残基组成的肽键。膳食蛋白质经胃蛋白酶作用后分解成多肽及少量氨基酸胃蛋白酶对乳中的酪蛋白有凝乳作用使乳液凝成乳块后在胃中停留时间延长有利于充分消化这对乳儿十分重要。(二)胰液中的蛋白酶 蛋白质的消化主要靠胰酶完成这些酶的最适pH为左右。胰液中的蛋白酶分为两类即内肽酶和外肽酶。内肽酶可水解蛋白质肽链中的一些肽键胰蛋白酶、糜蛋白酶及弹性蛋白酶均属内肽酶。外肽酶主要是羧基肽酶。它们自肽链的羧基末端开始每次水解掉一个氨基酸残基。各种胰液蛋白酶均有一定特异性。胰腺最初分泌的各种蛋白酶及肽酶均以无活性的酶原形式存在在十二指肠经肠激酶激活。胰蛋白酶原自身激活能力很弱但它能迅速激活胰液中的其他几种蛋白酶原。(三)小肠黏膜细胞的水解酶 小肠黏膜细胞的刷状缘及胞液有氨基肽酶及二肽酶。氨基肽酶从肽链的氨基末端逐个水解出氨基酸最后产生二肽。二肽经二肽酶水解成氨基酸。二、氨基酸的吸收(一)氨基酸吸收载体 肠黏膜细胞有中性、酸性、碱性氨基酸载体及亚氨基酸、甘氨酸载体。氨基酸可与氨基酸载体、Na形成三联体复合物、将氨基酸和Na转运入细胞Na再经钠泵排出细胞并消耗ATP。(二)γ谷氨酰基循环 除上述吸收机制氨基酸还可通过谷胱甘肽的再合成机制向细胞内转运该机制称“γ谷氨酰基循环”。γ谷氨酰基循环转运氨基酸也需消耗ATP。(三)肽的吸收 肠黏膜细胞有二肽或三肽转运机制也是耗能的主动转运过程。三、蛋白质的腐败作用肠道细菌对部分未消化的蛋白质及部分消化产物所发生的作用称为蛋白质的腐败作用。因此蛋白质的腐败作用是细菌的代谢过程以无氧分解为主。腐败作用的大多数产物对人体有害如氨基酸脱羧反应产生胺类、脱氨基反应产生氨以及其他物质如苯酚、吲哚、硫化氢等腐败作用也可产生少量脂肪酸、维生素等可被机体利用的物质。值得一提的是酪氨酸脱羧产生的酪胺和苯丙氨酸脱羧产生的苯乙胺若不能在肝分解而进入脑内可分别经β羟化形成β羟酪胺和苯乙醇胺后二者与儿茶酚胺结构类似称假神经递质可对大脑产生抑制作用。第三节 氨基酸的一般代谢(非常重要)一、转氨酶转氨酶又称氨基转移酶。转氨酶催化某一氨基酸的α氨基转移到另一种α酮酸的酮基上生成相应的氨基酸原来的氨基酸则转变成α酮酸。其辅酶是维生素B的磷酸酯磷酸吡哆醛。二、氨基酸的脱氨基作用(一)氧化脱氨基作用 肝、肾、脑等组织广泛存在L谷氨酸脱氢酶可催化L谷氨酸氧化脱氨生成α酮戊二酸及氨辅酶是NAD或NADP。(二)联合脱氨基作用 基本有两种方式一为转氨酶催化氨基酸与α酮戊二酸转氨基作用生成相应的α酮酸及谷氨酸然后谷氨酸在L谷氨酸脱氢酶催化下氧化脱氨重新生成α酮戊二酸及氨。这一反应中放出的氨虽然是直接由谷氨酸分子脱下但从联合脱氨基全过程看氨的根本来源是开始时进行转氨基的氨基酸。(三)嘌呤核苷酸循环肝肾组织脱氨基主要以联合脱氨基、转氨基、L谷氨酸氧化脱氨基等方式进行。肌肉组织(骨骼肌和心肌)由于L谷氨酸脱氢酶活性低主要通过嘌呤核苷酸循环方式进行。三、α酮酸的代谢(一)合成非必需氨基酸 α酮酸可再氨基化重新生成相应的氨基酸。(二)转变为糖和脂肪 α酮酸可转变为糖和脂肪。就α酮酸的氨基酸来源讲大多数氨基酸在体内可生成糖这些氨基酸称为生糖氨基酸亮氨酸在体内可生成酮体称为生酮氨基酸苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸及异亮氨酸既可生成糖、又可生成酮体称为生糖兼生酮氨基酸。(三)氧化成HO及CO 经三羧酸循环机制进行。第四节 氨的代谢(非常重要)一、体内氨的来源(一)组织氨基酸及胺分解产氨 氨基酸脱氨基作用产生的氨是体内氨的主要来源。(二)肠道吸收氨。(三)肾脏产氨。二、氨的转运(一)血氨 机体内代谢产生的氨以及消化道吸收的氨进入血液形成血氨。(二)丙氨酸葡萄糖循环。(三)谷氨酰胺的运氨作用。三、体内氨的去路(一)合成尿素 正常情况下体内的氨主要在肝中通过鸟氨酸循环合成尿素而解毒。首先氨和二氧化碳在ATP参与下经酶催化、合成氨基甲酰磷酸后者与鸟氨酸缩合生成瓜氨酸。瓜氨酸再与另一分子氨(由天冬氨酸供给)结合生成精氨酸精氨酸在肝精氨酸酶的催化下水解生成尿素和鸟氨酸。鸟氨酸再重复上述反应。每循环一次便将分子氨和分子二氧化碳变成分子尿素。尿素合成消耗ATP。(二)谷氨酰胺的合成。(三)氨代谢的其他途径 氨参与非必需氨基酸及嘌呤碱、嘧啶碱的合成。第五节 个别氨基酸的代谢(重要考点)一、氨基酸的脱氨基作用(一)γ氨基丁酸(GABA) 由L谷氨酸脱羧酶催化谷氨酸脱羧基生成此酶在脑、肾中的活性很高所以脑中GABA含量较多。GABA是抑制性神经递质对中枢神经系统有抑制作用。(二)组胺 组胺具有强烈的扩张血管功能增加血管通透性使血压下降也是胃液分泌束激剂。二、一碳单位概念和来源某些氨基酸在分解代谢过程:可以产生含有一个碳原子的基团称为一碳单位。一碳单位主要来源于丝氨酸、甘氨酸、组氨酸和色氨酸。三、蛋氨酸循环在蛋氨酸腺苷转移酶的催化下蛋氨酸与ATP作用生成S腺苷蛋氨酸(SAM)。SAM中的甲基十分活泼称活性甲基SAM称活性蛋氨酸。SAM在甲基转移酶的催化下可将甲基转移给另一物质使甲基化SAM即变为腺苷同型半胱氨酸。后者脱去腺苷、生成同型半胱氨酸。同型半胱氨酸由N甲基四氢叶酸供给甲基生成蛋氨酸。此即蛋氨酸循环。体内有数十种物质合成需SAM提供甲基如肾上腺素、肌酸、肉碱、胆碱等。因此SAM是体内最重要的甲基供体。四、苯丙氨酸和酪氨酸代谢多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素统称为儿茶酚胺是脑内重要的神经递质或肾上腺髓质激素。酪氨酸羟化酶是合成儿茶酚胺的限速酶。酪氨酸另一代谢途径是生成黑色素其合成的关键酶为酪氨酸酶缺乏此酶可引起白化病。缺乏苯丙氨酸羟化酶时苯丙氨酸不能转变为酪氨酸苯丙氨酸蓄积经转氨基作用生成大量苯丙酮酸后者进一步变为苯乙酸。此时尿内出现大量苯丙酮酸等代谢产物称为苯酮酸尿症。临床执业医师考试蓝宝书生物化学()核苷酸代谢第一节 核苷酸代谢(非常重要)一、两条嘌呤核苷酸合成途径的原料(一)嘌呤核苷酸从头合成途径的原料 嘌呤环N来自天冬氨酸C、C来自一碳单位N、N来自谷氨酰胺C来自CO、C、C和N来自甘氨酸。(二)嘌呤核苷酸的补救合成 参与补救合成有两种特异性酶:腺嘌呤磷酸核糖转移酶(APRT)和次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)。由PRPP提供磷酸核糖两种酶分别催化AMP、IMP和GMP的补救合成。二、嘌呤核苷酸的分解代谢产物嘌呤碱最终分解产物是尿酸体内尿酸过多可引起痛风症。三、两条嘧啶核苷酸合成途径的原料(一)嘧啶核苷酸从头合成途径原料及简要途径 嘧啶环的C来自CO、N来自谷氨酰胺C、C、C及N来自天冬氨酸。氟尿嘧啶(FU)在体内可转变为氟尿嘧啶核苷酸后者可抑制胸腺嘧啶核苷酸合成干扰胸苷酸的合成。(二)嘧啶核苷酸的补救合成 尿嘧啶核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸可通过下述反应合成:四、嘧啶核苷酸的分解代谢产物嘧啶核苷酸首先通过核苷酸酶及核苷磷酸化酶的作用除去磷酸及核糖产生的嘧啶碱再进一步分解。胞嘧啶脱氨基转变成尿嘧啶。尿嘧啶还原成二氢尿嘧啶并水解开环最终生成NH、CO及β丙氨酸。胸腺嘧啶降解成β氨基异丁酸其可直接随尿排出或进一步分解。食入含DNA丰富的食物、经放射线治疗或化学治疗的癌症病人尿中β氨基异丁酸排出量增多。嘧啶碱的降解代谢主要在肝进行。与嘌呤碱的分解产生尿酸不同嘧啶碱的降解产物均易溶于水。第二节 核苷酸代谢的调节(一般考点)一、核苷酸合成途径的主要调节酶(一)嘌呤核苷酸从头合成途径的主要调节酶 嘌呤核苷酸合成起始阶段的PRPP合成酶、PRPP酰胺转移酶均可被合成产物IMP、AMP及GMP等抑制。反之PRPP增加可促进酰胺转移酶活性加速PRA生成。(二)嘧啶核苷酸从头合成途径的主要调节酶 嘧啶核苷酸合成的调节酶是氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ和天冬氨酸转氨甲酰酶。二、抗核苷酸代谢药物的生化机制(一)嘌呤核苷酸的抗代谢物 嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸的类似物。具有此种作用的抗代谢物有巯基嘌呤(MP)、巯基鸟嘌呤、氮杂鸟嘌呤等。(二)嘧啶核苷酸的抗代谢物临床执业医师考试蓝宝书生物化学()遗传信息的传递第一节 遗传信息传递概述(重要考点)将DNA的遗传信息传递给RNA的过程称为转录。然后再以mRNA为模板按其碱基(A、G、C和U)排列顺序以及三个相邻碱基序列决定一个氨基酸的密码子形式决定蛋白质(肽链)合成时氨基酸的序列。这一过程称为翻译。通过转录和翻译基因遗传信息从DNA传递到蛋白质由蛋白质赋予细胞或个体一定的表型。遗传信息传递规律称为遗传信息传递的中心法则。自然界某些RNA病毒还可以RNA为模板指导DNA的合成。这种遗传信息传递方向与转录过程相反称为反(逆)转录某些病毒中的RNA也可自身复制。由此遗传信息传递的中心法则得以补充。第二节 DNA的生物合成(非常重要)一、DNA生物合成的概念DNA合成进行时以两条亲代DNA链中的每一条链为模板在DNA依赖的DNA聚合酶催化下按A与T、C与C碱基配对原则合成子代DNA的过程称DNA的复制。由于复制合成的子代DNA两条脱氧核糖核苷酸链中有一条来自亲代DNA另一条是以前者为模板新合成的子代DNA链所以DNA的这种合成作用又称半保留复制。二、DNA复制真核生物的DNA复制过程与原核基本相似有些机制尚不十分清楚。根据目前认识可将EcoliDNA复制过程分为以下阶段。(一)螺旋的松弛与解链(二)引物RNA的合成 当两股单链暴露出足够数量的碱基对时DNA复制即进入引发阶段主要由引发酶和引发前体参与合成RNA引物。以′′走向的亲代DNA链为模板进行合成的子链称前导链以′′走向的亲代DNA链为模板进行合成的子链称随从链。前导链的引发较简单在引发酶催化下合成一个短的RNA引物(~nt)继而从RNA引物的′末端开始连续地沿着′′方向进行DNA链的合成。随从链引物的合成则是在引发酶和引发前体以及DnaA蛋白联合作用下合成的。继而在引物的′OH端进行冈崎片段的合成。(三)DNA链的延长 DNA链的延长是在DNA聚合酶(DNApol)催化下以四种三磷酸脱氧核苷(dNTP)即dATP、dGTP、dCTP和dTTP为原料进行的聚合反应。反应体系中有DNA模板、引物及Mg存在。聚合作用是自引物的′OH端上开始从′→′方向逐个加入脱氧核苷酸dNMP而脱下焦磷酸PPi使DNA链得以延长。复制时DNA的两条链均可作为模板分别合成两条子代DNA链。由于DNA的两条链是反平行的即一条链走向是′→′而另一条链是′→′走向但是DNApol催化DNA链的合成只能沿着′→′方向进行因此解开双链后在′→′走向的模板上可以顺利地按′→′方向合成新的DNA链即前导链而以′→′走向链为模板、仍然按′→′方向合成只能是不连续的短DNA片段(冈崎片段)。(四)终止 DNA片段合成至一定长度后链中的RNA引物即被核酸酶水解而切掉。三、反转录合成反转录的概念:又称逆转录是RNA指导下的DNA合成作用即以RNA为模板由dNTP聚合生成DNA的作用。因为此RNA指导的DNA合成作用恰好与转录作用中遗传信息的流动呈相反方向进行所以称为反转录作用。催化此反应的酶为反转录酶或逆转录酶。反转录酶的发现对重组DNA技术的发展具有重要意义它被广泛应用于分子生物学实验中催化以mRNA为模板、合成cDNA继而构建cDNA文库从中筛选出为特异蛋白质编码的核苷酸序列。四、DNA损伤与修复(一)DNA损伤与突变引发突变的因素因素作用点分子改变(从原型配对至突变型)紫外线DNA链上相邻的个嘧啶碱基发生共价结合形成嘧啶二聚体碱基类似物(BU)A被取代→BU→GA=T→GT→G≡G羟胺类T→CT=A→CT→G≡G亚硝酸盐(NO)C→UG≡C→GU→A=T烷化剂(氮芥类)G→GCH(G碱基N位甲基化)DNA缺失G突变的分子改变类型 根据DNA分子的变化DNA损伤可有DNA的断链、链内交联和链间交联等DNA的突变可分为点突变、缺失突变、插入突变和置换突变。上述DNA分子结构变化称DNA损伤。碱基错配(点突变)指DNA链上碱基的置换发生在基因的编码区域可引起氨基酸的改变碱基缺失指DNA链上碱基的脱落而缺失碱基缺失可造成框移突变碱基插入指DNA链上某碱基的插入碱基插入可造成框移突变框移突变指三联体密码的阅读方式改变造成蛋白质氨基酸排列顺序发生改变重排重组DNA分子内发生较大片段的交换(二)DNA损伤修复 修复有多种方式如切除修复、重组修复和SOS修复。第三节 RNA的生物合成(一般考点)在生物体内通过酶促聚合反应合成RNA分子的过程称RNA的生物合成。催化转录作用的RNA聚合酶(RNApol)全称为DNA指导的RNA聚合酶。原核生物RNApol高度保守在组成和功能上都很相似。Ecoli的RNApol全酶由个亚基组成即αββ′σ。全酶去除σ亚基(又称σ因子)后称为核心酶。σ因子可辨认DNA模板上的启动子决定转录特异性。核心酶缺少σ因子不能启动转录但可使已开始合成的RNA链延长。在真核细胞中已发现种RNApol即RNApolⅠ、Ⅱ、Ⅲ它们专一地转录不同的基因催化不同种类的RNA聚合反应。卫考在线整理临床执业医师考试蓝宝书生物化学()蛋白质生物合成一、蛋白质生物合成的概念在生物体细胞内以mRNA为模板合成蛋白质多肽链的过程即蛋白质生物合成。在蛋白质生物合成过程中多肽链的氨基酸排列顺序是模板mRNA中的密码子决定的因此这一过程又称翻译。二、蛋白质生物合成体系和遗传密码(一)mRNA 它是蛋白质多肽链合成的模板。mRNA中每个核苷酸组成个密码子′端第一个AUG表示启动信号并代表甲酰蛋氨酸(细菌)或蛋氨酸(高等动物)UAA或UAG、UGA表示终止。为氨基酸编码的密码子具有简并性并与tRNA反密码互补。(二)tRNA及核(糖核)蛋白体 是氨基酸的运载体。一种tRNA可携带一种氨基酸一种氨基酸可有数种tRNA携带。tRNA反密码子与mRNA密码子第个核苷酸配对时除AU、GC外还可有UC、IC、IA等不稳定配对。核(糖核)蛋白体是多肽链的“装配机”。由大、小亚基组成亚基又是由不同rRNA分子与多种蛋白质分子构成。原核小亚基为S真核为S原核大亚基为S真核为S。整个原核核(糖核)蛋白体为S真核为S。一类核(糖核)蛋白体附着于粗面内质网参与分泌蛋白质合成另一类游离于胞质参与固有蛋白质合成。三、蛋白质生物合成与医学的关系(一)分子病的概念 DNA(基因)缺陷、RNA转录及蛋白质合成异常导致机体某些结构与功能障碍引起的疾病称分子病例如镰状细胞贫血。这类患者血红蛋门β链N端第六个氨基酸残基由正常的谷氨酸变为缬氨酸这是由于结构基因中相应核苷酸组成的密码子由原来的CTT转变为CAT所致。(二)抗生素与蛋白质生物合成 多种抗生素、毒素可作用于从DNA复制到蛋白质合成的各个环节阻断细菌和肿瘤细胞的蛋白质合成发挥药理、毒理作用。临床执业医师考试蓝宝书生物化学()基因表达调控第一节 基因表达调控的概述(一般考点)一、基因表达的概念基因表达就是指基因转录和翻译的过程。并非所有基因表达过程都产生蛋白质分子有些基因只转录合成RNA分子而无翻译过程如rRNA、tRNA等编码基因即是如此。这些基因转录合成RNA的过程也属于基因表达。二、基因表达的时空性(一)时间或阶段特异性 在特定的环境中按功能需要某一特定基因的表达随时间、环境而变化严格按特定时间顺序发生这就是基因表达的时间特异性。(二)空间或组织特异性 与基因表达的阶段特异性一致多细胞真核生物同一基因产物在不同的组织器官含量有无或多寡是不一样的即在发育、分化的特定时期内不同基因产物在不同组织细胞内外非平均分布而是按一定空间顺序出现这就是基因表达的空间特异性。三、基因的组成性表达、诱导与阻遏(一)基本表达 对生物体来说有些基因产物在整个生命过程中都是需要的或必不可少的。这类产物的编码基因在生物个体的几乎所有细胞中持续表达这类基因通常被称之为管家基因。(二)诱导和阻遏 有一类基因其表达水平在特定环境中会出现增高的现象即这类基因是可诱导的此类基因在特定环境中表达增强的过程称作诱导。相反如果基因在对环境信号应答时表现为表达水平降低这种基因就是可阻遏的此类基因表达水平降低的过程称作阻遏。四、基因表达的多级调控从基因激活蛋白质合成至少有下述几个环节可调节细胞内蛋白质的浓度即基因活化、如转录起始转录后加工mRNA降解、蛋白质翻译、翻译后加工修饰及蛋白质降解等。五、基因表达调控的基本要素(一)DNA元件 DNA元件即具有调节功能的特异DNA序列。原核生物大多数基因的表达通过操纵子机制调控。与原核操纵子模型不同大多数真核基因调控以正性调节为主。基因表达调节机制几乎普遍涉及编码序列两侧的DNA序列这些具有调节功能的DNA序列称为顺式作用元件。(二)调节蛋白 根据调节蛋白的功能可将原核调节蛋白分为三类:特异因子、阻遏蛋白和激活蛋白。真核基因转录调节蛋白又称转录(调节)因子或反式作用因子。(三)RNA聚合酶 RNA元件与调节蛋白对转录激活的调节作用最终由RNA聚合酶活性体现。第二节 基因表达调控的基本原理(重要考点)一、原核基因表达调控的特点乳糖操纵子的结构 大肠杆菌的乳糖操纵子含z、y及a个结构基因分别编码β半乳糖苷酶、透酶和乙酰基转移酶此外还有一个操纵序列o、一个启动序列p及一个调节基因i。i基因编码一种阻遏蛋白后者与o序列结合操纵子受阻遏而处于关闭状态。在启动序列p上游还有一个分解代谢物基因激活蛋白(CAP)结合位点。由p序列、o序列和CAP结合位点共同构成乳糖操纵子的调控区。个酶的编码基因z、y和a即由同一个调控区调节共同表达或关闭。二、真核基因表达调控(一)顺式作用元件 它们是转录调节因子的结合位点包括启动子、增强子和沉默子。真核基因启动子是原核启动序列的同义语。真核启动子是指RNA聚合酶及转录起始点周围的一组转录控制组件每个启动子包括至少一个转录起始点以及一个以上的功能组件转录调节因子即通过这些机能组件对转录起始发挥作用。在这些调节组件中最具典型意义的就是TATA盒子它的共有序列是TATAAAA。TATA盒子通常位于转录起始点上游至区域控制转录的准确性和频率。TATA盒子是基本转录因子TFIID结合位点TFⅡD则是RNA聚合酶结合DNA必不可少的。除TATA盒子外GC盒子(GGGCGG)和CAAT盒子(GCCAAT)也是很多基因中常见的它们位于起始点上游至bp区域。(二)反式作用因子 又称转录因子、转录调节因子或转录调节蛋白。按功能特性可将转录因子分为如下三类:①基本转录因子RNA聚合酶Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ各有一组转录因子它们是三种RNA聚合酶结合各自启动子所必需的。例如TFⅡ类转录因子为所有mRNA转录启动共有故称基本转录因子包括TFⅡD、TFⅡA、TFⅡB、TFⅡE和TFⅡF等②转录激活因子凡是通过DNA蛋白质、蛋白质蛋白质相互作用起正性转录调节作用的因子均属此范畴增强子结合因子就是典型的转录激活因子。可见这类反式作用因子是某一种或一类基因所特有③转录抑制因子包括所有通过DNA蛋白质、蛋白质蛋白质相互作用产生负性调节效应的因子。这类因子往往属某一基因所特有。大多数转录因子可被分为不同的功能区如DNA结合区、转录激活区有些蛋白质因子还具有介导蛋白质蛋白质相互作用(包括二聚化、多聚化)的结构区。激活因子、抑制因子均属特异转录因子。临床执业医师考试蓝宝书生物化学()信息物质、受体与信号转导第一节 细胞信息物质(一般考点)一、概念凡有细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质统称为细胞间信息物质。二、分类根据信息物质的特点及其作用方式将细胞间信息物质分为三类:(一)局部化学介质 又称旁分泌信号。体内某些细胞能分泌一种或数种化学介质如生长因子、细胞生长抑素等。此类信息物质的特点是不进入血循环而是通过扩散到达附近的靶细胞。(二)激素 又称内分泌信号。由特殊分化的内分泌细胞释放如胰岛素、甲状腺素等。它们通过血液循环到达靶细胞大多数对靶细胞的作用时间较长。(三)神经递质 又称突触分泌信号。由神经元突触前膜释放如乙酰胆碱和去甲肾上腺素等其作用时间较短。第二节 受体(一般考点)一、受体分类和作用特点按照其在细胞内的位置受体可分为细胞表面受体和细胞内受体。胞内受体接收的是可以直接通过脂双层质膜进入细胞的脂溶性化学信号如类固醇激素、甲状腺激素和维A酸等。胞膜表面受体接收的是不能进入细胞的水溶性化学信号(生长因子、细胞因子和水溶性激素等)和位于邻近细胞表面分子的信号(黏附分子等)需要一复杂的跨膜传递和转换过程。受体在膜表面和细胞内的分布可以是区域性的也可以是散在的。二、G蛋白有一类重要的信号通路开关是鸟苷酸结合蛋白简称G蛋白亦称GTP结合蛋白。G蛋白的共同特点是结合的核苷酸为GTP时处于活化形式作用于下游分子使相应信号途径开放。这些G蛋白自身均具有GTP酶活性可将结合的GTP水解为GDP同到非活化状态使信号途径关闭。第三节 膜受体介导的信号转导机制(重要考点)一、蛋白激酶A通路蛋白激酶A(PKA)是依赖cAMP的蛋白激酶的简称。涉及该通路的激素如肾上腺素等通过与细胞膜上特异受体结合活化了位于胞膜浆膜面的一种G蛋白激动型G蛋白(Gs)活化的Gs激活质膜中的腺苷酸环化酶(AC)活化的腺苷酸环化酶催化ATP生成cAMP和焦磷酸cANIP作为第二信使再激活PKAPKA直接或间接使多种蛋白质磷酸化改变最终效应分子的机能特性由此发挥调节功能。二、蛋白激酶C通路垂体后叶分泌的加压素、下丘脑分泌的促甲状腺激素释放素通过这类信号通路发挥调节作用。这类激素结合膜上特异受体后激素受体复合物催化与之相联的Gp(一种G蛋白)分子上GTP与GDP的交换被激活的Gp再激活特异的、膜结合的PLC。PLC催化PIP水解生成DG和IP。IP扩散并结合内质网上的特异受体使内质网上的Ca通道开放向胞质释放Ca。胞质Ca浓度升高激活蛋白激酶C。因蛋白激酶C(PKC)是一种Ca依赖的蛋白激酶故名。DG可提高蛋白激酶C对Ca的敏感性。被激活的蛋白激酶C催化特异靶蛋白Ser或Thr残基磷酸化产生调节作用。胞质Ca浓度升高还可激活一种Ca钙调蛋白依赖的蛋白激酶。三、酪氨酸蛋白激酶通路有些激素受体本身就是一类蛋白激酶这类受体激酶是一种跨膜结构胞外结构结合配体胞内结构有酪氨酸激酶结构域。一些生长因子(如表皮生长因子EGF和血小板源生长因子PDGF)、胰岛素受体等即属此类。EGF受体仅由跨膜的单肽链构成。胰岛素受体由条α链、条β链组成条α链位于质膜外侧联系α链的条β链跨膜穿行C末端暴露于胞质。α链含胰岛素结合域β链有酪氨酸激酶结构域。α链结合胰岛素后激活β链的酪氨酸激酶活性该酶首先催化β链上的关键酪氨酸(Tyr)残基磷酸化这种自磷酸化再激活其他一些酶后者再催化胞膜内或胞质的靶蛋白磷酸化。第四节 胞内受体介导的信号转导机制(较少考到)非膜受体激素包括类固醇激素、前列腺素等疏水性激素和甲状腺素等。这些激素可透过细胞膜进入细胞与其核内(其中也有位于胞质内)受体结合形成激素受体复合物引起受体构象变化。激素受体复合物再以二聚体形式通过特异的DNA序列激素反应元件(HRE)识别、结合靶基因调控序列改变靶基因表达状况。临床执业医师考试蓝宝书生物化学()重组DNA技术第一节 重组DNA技术的概述(重要考点)一、重组DNA技术相关的概念(一)工具酶 限制性核酸内切酶就是识别DNA的特异序列并在识别位点或其周围切割双链DNA的一类内切酶。(二)基因载体 质粒是存在于细菌染色体外的小型环状双链DNA分子分子量小的为~kb(千碱基)大的可达数百kb。质粒分子本身含有复制功能的遗传结构能在宿主细胞独立自主地进行复制并在细胞分裂时保持恒定地传给子代细胞。质粒携带有某些遗传信息如对某些抗生素的抗性等所以质粒在细菌内存在会赋予宿主细胞一些遗传性状。质粒DNA的自我复制功能及特殊遗传信息在基因工程操作如扩增、筛选过程都是极其有用的。(三)聚合酶链反应 在有模板DNA、特别设计合成的DNA引物及合成DNA所需要的三磷酸脱氧核苷存在时向DNA合成体系加入热稳定的TaqDNA聚合酶反应体系经反复变性、退火及扩增循环自动地、往复多次地在两引物间进行特定DNA片段的酶促合成使反应产物按指数增长这就是聚合酶链反应(PCR)。二、基因工程基本原理一个完整的基因工程基本过程包括:目的基因的获取基因载体选择与构建目的基因与载体的拼接重组DNA分子导入受体细胞筛选并无性繁殖含重组分子的受体细胞(转化子)及目的基因的表达。第二节 基因工程与医学(较少考到)一、疾病相关基因的发现根据克隆基因的定位、性质和功能研究所提供的线索可进一步确定克隆的基因在分子遗传病中的作用。因此某个疾病相关基因的发现不仅可导致新的遗传病的发现而且对遗传病的诊断和治疗都是极有价值的。二、生物制药利用基因工程技术生产有药用价值的蛋白质、多肽产品已成为当今世界上的一项重大产业。目前已经或正投入市场的基因工程产品有胰岛素、生长素、促红细胞生成素、因子Ⅷ、白介素、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、肥大细胞生长因子及白血病抑制因子等。三、基因诊断基因诊断又称DNA诊断目前已发展成为一门独具特色的诊断学科DNA诊断学。DNA诊断是利用分子生物学及分子遗传学的技术和原理在DNA水平上分析、鉴定遗传性疾病所涉及的基因的置换、缺失或插入等突变。目前用于DNA诊断的方法很多但其基本过程相似:首先分离、扩增待测的DNA片段然后利用适当的分析手段区分或鉴定DNA的异常。目前广泛用于待测基因的分离及扩增技术是PCR技术其次是连接酶链反应。常用的DNA分析手段有限制性片段长度多态性(RFLP)、单链构象多态性(SSCP)、核酸分子杂交、变性梯度胶电泳、核酸酶A技术以及DNA序列分析等。四、基因治疗所谓基因治疗就是向功能缺陷的细胞补充相应功能的基因以纠正或补偿其基因缺陷从而达到治疗的目的。针对体细胞进行基因改良的基因治疗称体细胞基因治疗这类基因治疗仅单独治疗受累组织类似于器官移植。性细胞基因治疗因对后代遗传性状有影响目前仅限于动物实验(转基因动物)以测试各种重组DNA在矫正遗传病方面是否有效。五、遗传病的防治基因克隆不仅为医学家提供了重要工具使他们能深入地认识、理解一种遗传病的发生机制为寻求可能的治疗途径、预测疗效提供了有力手段更重要的是可以利用这些成果进行极有意义的产前诊断而后通过治疗技巧与治疗、预防能力的结合从根本上杜绝遗传性疾病的发生和流行。(一)产前诊断 产前诊断可以通过胎儿组织活检、羊膜腔穿刺、羊膜绒毛样品及母体血循环中的胎儿细胞进行。从安全角度考虑后者最值得提倡。从方法学角度考虑可以进行染色体组型分析发现染色体异常更可以利用DNA诊断学方法分析特异基因缺陷。(见DNA诊断)。(二)携带者测试 基因测试常用于检出隐性遗传病携带者包括隐性遗传病受累个体家庭的其他成员和有特殊遗传病死亡家庭的危险人群。如果能建立可行的携带者测试方法并能检出其绝大多数携带者对指导婚姻和生育是很有价值的。(三)症候的诊断 由于对某些成人发病有关基因已有所掌握故而在综合征发生前可能做出预测协助他们做生活方式的调节、工作调整及生育的选择等。(四)遗传病易感性 很多遗传病并非限于单基因缺陷而是由多基因受累或是遗传和环境因素综合引起的。在这种情况下一个或多个基因缺陷的存在会使个体对发病诱因极度敏感而易于发病。比如有LDL(低密度脂蛋白)受体基因缺陷的个体同时有高胆固醇血症其冠状动脉发病率要比单纯高胆固醇血症者为高。一个发病个体的结局也依赖于其他基因缺陷和环境因素、生活习惯的影响。因此根据DNA诊断做好疾病的早期预测并注意环境卫生和个人生活方式可以达到预防的目的。临床执业医师考试蓝宝书生物化学()癌基因与抑癌基因第一节 癌基因与抑癌基因(一般考点)一、癌基因概念癌基因最初的定义是通过其表达产物可在体外引起细胞转化在体内引起癌瘤的一类基因也称为转化基因。癌基因首先发现于以Rous肉瘤病毒为代表的致癌反转录病毒。反转录病毒为RNA病毒感染细胞后其RNA基因组在反转录酶作用下反转录成单链DNA再复制成双链DNA。这类病毒致癌作用与其存在的一段核酸序列有关。若该序列缺失则丧失致癌能力故称癌基因。哺乳类动物细胞基因组中普遍存在着与病毒癌基因相似的序列但在正常情况下不表达或只是有限制地表达对细胞无害。只有在外界某些理化或生物学因素作用下被活化而异常表达可导致细胞癌变。通常将病毒中的癌基因称为病毒癌基因(vonc)将哺乳类细胞中的癌基因称为细胞癌基因(conc)。因为通常情况下细胞癌基因以非激活形式存在所以又称为原癌基因。二、抑癌基因概念抑癌或抗癌基因又称肿瘤抑制基因。癌基因与抑癌基因都是调控细胞生长的基因所谓“致癌”或“抑癌”只是强调了它们在肿瘤及相关领域中的作用。因此癌基因与抑癌基因的命名并不十分确切。典型的抑癌基因有Rb基因、p基因等。第二节 生长因子(较少考到)生长因子是一类调节细胞生长增殖的多肽类物质。生长因子通过与细胞膜上特异性受体结合发生促细胞增殖的效应。实际上可将它们看成是一类细胞有丝分裂激素。但与经典的多肽类激素不同生长因子一般不是通过内分泌、而主要是旁分泌或自分泌方式起作用。生长因子广泛存在于机体内各种组织包括成年组织和胚胎组织许多体外培养的细胞也合成或释放生长因子。各种生长因子可在细胞周期的不同时相起作用。同一生长因子在促进某些细胞生长的同时也可能抑制另一些细胞的生长。因此“生长因子”的确切含义应该是细胞生长调节因子。生长因子有很多种如表皮生长因子(EGF)、血小板源生长因子(PDGF)、转化生长因子(TGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、胰岛素样生长因子(IGF)和神经生长因子(NGF)等。各种生长因子与特异细胞受体结合后通过特异信息传递途径激活或作用于靶基因(包括癌基因)或靶分子调节细胞增殖。临床执业医师考试蓝宝书生物化学()血液生化第一节 血液的化学成分(一般考点)如不考虑血细胞有形成分则血液的化学成分有:一、水和无机盐正常人血液含水%~%。无机盐主要以离子状态存在主要的阳离子有Na、K、Ca、Mg等主要的阴离子有Cl、HCO、HPO等(详见生理学部分)。二、血浆蛋白质主要为清蛋白、球蛋白和纤维蛋白原此外尚有一些功能酶及消化腺或细胞分泌、释放的酶。三、非蛋白质含氮物质包括尿素、尿酸、肌酸、肌酐、氨基酸、肽、氨和胆红素等。这些非蛋白质含氮物质所含的氮总称为非蛋白氮(NPN)它们主要是蛋白质和核酸分解代谢的产物。四、不含氮的有机化合物如葡萄糖、甘油三酯、胆固醇、磷脂、酮体及乳酸等。第二节 血浆蛋白质(非常重要)一、血浆蛋白质分类血浆蛋白质种类很多组成上几乎都是糖蛋白。按分离方法不同可将血浆蛋白质分为不同组分。(一)盐析法分类 根据各种血浆蛋白质在不同浓度盐溶液中的溶解度不同采刚盐析可将血浆蛋白质分为清蛋白、球蛋白及纤维蛋白原几部分。其中清蛋白含量为~gL球蛋白为~gL清蛋白球蛋白(AG)为~∶。(二)电泳法分类 根据血浆蛋白质分子量大小、表面电荷性质及多少不同在电场中泳动速度不同而加以分离。以醋酸纤维素膜为支持物可将血浆蛋白质分为清蛋白、α球蛋白、α球蛋白、β球蛋白、γ球蛋白及纤维蛋白原。采用分辨率更高的电泳法分离的成分更多。二、血浆蛋白质来源血浆蛋白质绝大部分在肝脏合成γ球蛋白由浆细胞合成。三、血浆蛋白质的功能(一)维持血浆胶体渗透压(二)维持血浆正常的pH(三)运输作用 血浆中的清蛋白能与脂肪酸、Ca、胆红素、磺胺等多种物质结合。血浆蛋白质还可与亲脂性物质结合血浆蛋白还能与易被细胞摄取和易随尿排除的小分子结合防止它们从尿丢失。血浆中还有皮质激素传递蛋白、运铁蛋白、铜蓝蛋白等这些载体蛋白除运输血浆中的物质外还具有调节被运输物质代谢的作用。(四)免疫功能(五)催化作用(六)营养作用(七)凝血、抗凝血和纤溶作用第三节 红细胞的代谢(非常重要)一、血红素合成的原料部位和关键酶(一)ALA的生成 该反应在线粒体进行。甘氨酸与琥珀酰辅酶A在ALA合酶的催化下缩合为δ氨基γ酮戊酸(ALA)。ALA合酶是血红素生物合成的限速酶其辅酶是磷酸吡哆醛。(二)卟胆原的生成 在ALA脱水酶催化下由分子ALA脱水缩合而成。该反应在胞质进行。(三)尿卟啉原Ⅲ的生成 分子卟胆原在酶催化下先形成线性四吡后者经数步反应生成环状尿卟啉原Ⅲ。(四)血红素生成 尿卟啉原Ⅲ转变为粪卟啉原Ⅲ再进入线粒体、经原卟啉Ⅸ与Fe螯合生成血红素。二、成熟红细胞的代谢特点红细胞中有%~%的葡萄糖经磷酸戊糖途径分解产生NADPH。还原当量NADPH不仅参与氧化型谷胱甘肽(GSSG)还原为还原型谷胱甘肽(GSH)的反应而且还是NADPH高铁血红蛋白还原酶的辅助因子参与高铁血红蛋白还原为血红蛋白的反应。催化NADPH生成的酶是磷酸葡萄糖脱氢酶。该酶活性缺乏时磷酸戊糖途径不能正常进行NADPH生成障碍谷胱甘肽还原性不得维持。磷酸葡萄糖脱氢酶缺陷者在服用可导致过氧化氯、超氧化物生成的药物如磺胺、喹啉类或食用某些食物(如蚕豆)常可引发溶血就是这个道理。临床执业医师考试蓝宝书生物化学()肝胆生化第一节 肝脏的生物转化作用(一般考点)一、肝脏生物转化的概念和特点(一)肝脏生物转化的概念 非营养物质如物质代谢过程所产生的终产物、生物活性物质(如激素)、外界进入机体的各种异物(如药物及其他化学物质)、毒物或从肠道吸收的腐败产物等在肝脏经代谢转变使极性弱的脂溶性物质变为极性强的水溶性物质使易于经胆汁或尿液排出体外这一过程称肝脏的生物转化作用。(二)肝脏生物转化作用的特点多样性和连续性解毒与致毒双重性二、生物转化反应类型及酶系(一)氧化反应微粒体加单氧酶系线粒体单胺氧化酶系 可使包括多种活性胺在内的各种胺类如儿茶酚胺、羟色胺及肠道吸收的腐败毒胺氧化成醛或酸。胞液脱氢酶系 主要有醇、醛脱氢酶使醇或醛氧化成醛或酸。(二)还原反应 肝微粒体有硝基还原酶类及偶氮还原酶类使硝基化物及偶氮化物还原为胺类。(三)水解反应 在胞液、微粒体中有各种酯酶、酰胺酶及糖苷酶等水解酶类可分别催化酯类、酰胺类及糖苷类化合物等水解。(四)结合反应 是体内最重要的生物转化方式。凡具有羟基、羧基或氨基或经历上述氧化、还原或水解反应后可产生羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素等物质均可在肝细胞内与某种物质结合从而遮蔽了原有的功能基使失去原有的生物学活性或进一步增强其极性变为易于排泄的物质。参与结合反应的物质很多如葡萄糖醛酸(UDPGA供给)、硫酸基(PAPS供给)、甲基(SAM供给)和乙酰基(乙酰CoA供给)等。三、影响肝脏生物转化作用的因素与年龄、性别、健康状况及诱导物或服用药物状况有关。第二节 胆汁酸代谢(重要考点)一、胆汁酸化学胆汁的主要有机成分有胆汁酸、胆色素、胆固醇、磷脂、黏蛋白等其中胆汁酸盐含量最多是胆汁的主要成分。此外胆汁还含有多种无机盐和排泄物如异物、毒物、药物及重金属盐等。二、胆汁酸代谢(一)初级胆汁酸的生成 胆固醇通过α羟化酶(微粒体及胞液)催化生成α羟胆固醇该酶是胆汁酸生成的限速酶。经上述过程生成的胆酸、鹅脱氧胆酸为游离型初级胆汁酸它们与甘氨酸、牛磺酸结合后生成结合型初级胆汁酸。(二)次级胆汁酸的生成 结合型初级胆汁酸随胆汁流入肠道在参与脂类消化的同时在肠道细菌作用下水解、脱羟转变为次级胆汁酸如牛磺胆酸转变为脱氧胆酸甘氨鹅脱氧胆酸转变为石胆酸。(三)胆汁酸的肝肠循环 由肠道吸收的胆汁酸(包括初级和次级的游离型和结合型的)经门静脉重新回到肝脏肝细胞将游离型胆汁酸再合成为结合型胆汁酸排入肠腔。这一过程称为胆汁酸的肝肠循环。胆汁酸的肝肠循环可使有限的胆汁酸充分被利用最大限度地发挥乳化脂类的作用促进脂类的消化及吸收。三、胆汁酸代谢的调节胆固醇在肝内转变为胆汁酸的限速步骤是α羟化酶催化的羟化作用。α羟化酶受产物胆汁酸的反馈调节。因此设法减少肠道胆汁酸的吸收则可促进肝内胆汁酸的生成从而降低血胆固醇。维生素C可促进α羟化酶催化的羟化作用。甲状腺素可通过激活胆汁酸生成中侧链氧化的酶系促进肝细胞的胆汁酸生成。所以甲状腺功能亢进的病人血胆固醇浓度常偏低而甲状腺功能低下的病人血胆固醇含量偏高。第三节 胆色素代谢(较少考到)胆色素是含铁卟啉化合物在体内分解代谢的产物包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等化合物。其中除胆素原族化合物无色外其余均有一定颜色故统称胆色素。胆红素是胆汁中的主要色素胆色素代谢以胆红素代谢为中心。肝脏在胆色素代谢中起着重要作用。一、游离胆红素和结合胆红素的性质肝细胞内质网中有胆红素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶它可催化胆红素与葡萄糖醛酸以酯键结合生成胆红素葡萄糖醛酸酯。由于胆红素分子中有两个丙酸基的羧基均可与葡萄糖醛酸C上的羟基结合故可形成两种结合物即胆红素葡萄糖醛酸酯和胆红素葡萄糖醛酸二酯。在人胆汁中的结合胆红素主要胆红素葡萄糖醛酸二酯(占%~%)其次为胆红素葡萄糖醛酸一酯(占%~%)也有小部分与硫酸根、甲基、乙酰基、甘氨酸等结合。胆红素经上述转化后称为结合胆红素结合胆红素较未结合胆红素脂溶性弱而水溶性增强与血浆白蛋白亲和力减小故易从胆道排出也易透过肾小球从尿排出。但不易通过细胞膜和血脑屏障因此不易造成组织中毒是胆红素解毒的重要方式。二、胆色素的肠肝循环生理情况下肠道中约有%~%的胆素原可被重吸收入血经门静脉进入肝脏。其中大部分(约%)由肝脏摄取并以原形经胆汁分泌排入肠腔。此过程称为胆色素的肠肝循环。在此过程中少量(%)胆素原可进入体循环可通过肾小球滤出由尿排出即为尿胆素原。正常成人每天从尿排出的尿胆素原约~mg尿胆素原在空气中被氧化成尿胆素是尿液中的主要色素尿胆素原、尿胆素及尿胆红素临床上称为尿三胆
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