非小细胞肺癌几种常见基因突变类型的治疗简述
在我国肺癌病死率已居肿瘤死亡率首位,其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌的80%以上,且多数患者确诊时已属晚期,因此内科治疗仍是肺癌的主要治疗方法。但近十年来以化疗为主的治疗手段并未使非小细胞肺癌的疗效获得突
破性进展。20世纪90年代以来,关于肺癌的分子靶向治疗研究不断深入,其中
以
表
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皮生长因子受体(EGFR)和血管内皮生长因子(VEGF)作为靶点的药物为主,部分药物已经在晚期NSCLC治疗中显示出较好的临床疗效。21世纪分子靶向治疗已取得了飞跃的进展,许多新的靶向性治疗研究为NSCLC治疗提供新的治疗途径,如RAS抑制剂、ALK抑制剂等。下面就几种常见的基因突变来进行简单介绍:
1、EGFR突变:吉非替尼(Gefitinib,Iressa)和厄洛替尼(Erlotinib, Tarceva)是目前最常用的EGFR-TKI,是专门针对表皮细胞生长因子受体(EGFR)
的小分子化合物。由于分子靶向治疗药物和化疗药物是作用机制截然不同的药物,前者的治疗效果不受患者以前是否曾使用过化疗药物的影响。因此,在治
疗非小细胞肺癌中,分子靶向治疗药物常被作为二线、三线甚至是四线药物使用。而化疗药物在二线使用时疗效往往已经下降。例如,最常使用的化疗药物
泰索帝或培美曲赛(Alimta),其二线治疗的有效率只有9%。需要注意的是,在
肿瘤出现KRAS基因突变的情况下,EGFR-TKI是不适用的,很多研究证明了EGFR-TKI治疗KRAS突变是无效的。
2、VEGF突变:贝伐单抗是首个进入临床的抑制血管生成的药物。它所针对的是血管内皮生长因子(VEGF),它通过与VEGF结合,阻止和减弱VEGF与血管内
皮细胞表面受体的结合,从而抑制内皮细胞增殖和新生血管生成,进而起到抗
肿瘤作用。
3、ALK突变:ALK具有代表性的抑制剂为克唑替尼,用于治疗EML4-ALK融合基因阳性的非小细胞肺癌。EML4-ALK阳性者中,年轻患者、男性患者比例较高,不吸烟或轻度吸烟患者较多,绝大多数组织学检查结果为腺癌,且大部分为印
戒细胞亚型。当然,ALK抑制剂也存在一些不足,例如EML4-ALK融合基因突变发生率低,在肺腺癌中仅为5%左右。
4、RAS突变:RAS基因分为3种亚型,即KRAS、HRAS、NRAS。在非小细胞肺
癌中主要为KRAS基因突变,但一直以来都没有研制出一种针对性的药物,临床
治疗也只能是依靠化疗或EGFR-TKI来勉强支持。后来又研究学者发现,化疗及EGFR-TKI并不能使KRAS突变的患者得到有效的治疗。由于KRAS突变的患者多为
病情不理想,因此若再用这些副作用较大的治疗反而对患者不利。近期在临床
肿瘤学大会上,首个RAS抑制剂崭露头角,即为台湾国鼎生技研发的抗癌新药安卓健?,目前,安卓健?Ⅰ期临床已经完成,表现出其良好的耐受性及安全性,
同时对肺腺癌的初步有效性也得到证实。目前研究人员正加快其Ⅱ期临床脚步,期待早日为KRAS突变提供治疗新
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