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病毒性肝炎的治疗和预防.ppt

病毒性肝炎的治疗和预防

金水文库
2019-02-02 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《病毒性肝炎的治疗和预防ppt》,可适用于医药卫生领域

病毒性肝炎病毒性肝炎(viralhepatitis)是由多种肝炎病毒引起的以肝脏损害为主的一组全身性传染病病原分型传播途径临床上以疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常为主要表现部分病例出现黄疸治疗及疫苗概述病原学基本特征HAVHBVHCVHDVHEVHGVTTV病毒属微小RNA嗜肝DNA黄病毒科未定论未定论黄病毒科未定论病毒科肝病毒科正丙型肝炎病毒属嗜肝DNA病毒属病毒属直径nmnm~nmnm~nm基因组单股正链环状双股单股正链单股环状单股正链单股正链单股正链RNADNARNA闭合RNARNARNADNA基因组长度kbkbkbkbkbkbkb病毒特点只有一多变异必被HBsAg肝细胞内个血清包被复制由胆型和抗汁排出原抗体系统HBsAg与抗HBsHBsAg是HBV存在的间接指标存在于各种分泌物和体液中抗HBs是一种保护性抗体,在疾病的恢复期出现HBcAg与抗HBcHBcAg:HBV复制的指标主要存在于受感染的肝细胞核内抗HBc:HBV感染的标记IgM型抗体:有鉴别诊断意义IgG型抗体:保持多年,过去感染的标志HBV的抗原抗体系统HBeAg与抗HBeHBeAg:在血清中出现稍后于HBsAg消失早HBV活动、复制和有传染性的重要标记前C区变异时HBeAg阴性而HBV仍在活动复制抗HBe阳转后病毒复制多处于静止状态传染性降低HBV的抗原抗体系统HBVDNA聚合酶:(HBVDNAP)位于HBV核心部位血清中HBVDNAP活力是判断病毒复制传染性高低的直接标志HBVDNA:是病毒复制和传染性的直接标志HBV的分子生物学标记黄病毒科丙型肝炎病毒属单股正链RNA全长约kbHCV基因组具有显著的异质性:准种特性(quasispecies)基因分型HCV抗原抗体系统丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus,HCV)HCV感染的血清学标志抗HCV在HCV新感染、慢性感染和感染后康复者中均可检测到方法酶联免疫法(EIA)辅助试验(RIBA™)灵敏度>特异度HCV标志诊断解释抗HCV阴性可能:血清转化延误早期阴性期(~周“空窗”)空窗期延长(~月或更长)持续阴性~病人永远测不到抗HCV某些病人康复后抗HCV消失HCVRNA暴露后~周内可测到间隙病毒血症处于急性血清转化期慢性感染HCVRNA定性(有无病毒):活动性感染(急性或慢性)检测方法PCRTMA(transcriptionmediatedamplification)灵敏度为~IUml定量(滴度):灵敏度较低(IUmL)不用于HCV感染的最初检测主要用于疗效监测基因型用于确定治疗方案甲型肝炎戊型肝炎传染源:急性期患者和隐性感染者传播途径:粪口途径传播易感人群:抗HAV阴性者流行病学乙型肝炎传染源:急、慢性乙型肝炎患者和病毒携带者传播途径:母婴传播血液、体液传播其他传播途径易感人群:抗HBV阴性者流行特征流行病学丙型肝炎传染源:急、慢性患者和无症状病毒携带者传播途径:输血及血制品注射、针刺器官移植、血液透析传播生活密切接触性传播母婴传播易感人群:普遍易感流行病学<<>>HBeAg阳性HBeAg阴性抗HBe阳性ALTHBVDNA正常轻度慢性乙肝中重度慢性乙肝正常轻度慢性乙肝无活动的携带者状态HBeAg阴性的慢性乙肝HBeAg阳性的慢性乙肝免疫耐受阶段低病毒复制阶段再激活阶段肝硬化无活动的肝硬化免疫清除阶段慢性乙肝感染的过程中重度慢性乙肝肝硬化慢性HBV感染的各个阶段这张幻灯片描述了慢性HBV感染的过程。不是全部患者要经历所有的这些过程。在免疫耐受期患者的HBeAg阳性和HBsAg阳性血清HBVDNA处于高水平但ALT水平正常。免疫清除期的特征是肝损害而出现ALT水平升高和出现活动性肝炎相关的症状和体征。某些患者在免疫清除期后出现自发HBeAg血清转化患者则进入ALT正常和HBVDNA低水平的静止携带状态。该阶段也许持续终身也许出现HBV复制再活化和由于存在前C或核心启动子变异株而发展成为HBeAg阴性CHB。另外一些患者的免疫清除期延长会因反复的肝炎发作而导致严重的肝病和肝硬化。FattovichSemLiverDis疾病进展急性HBV感染新生儿–儿童<成人进展的慢性肝炎肝硬化肝细胞癌死亡失代偿肝硬化静止的携带者EASLConsensusGuidelinesJHepatolLok,McMahonHepatology(AASLDGuidelines)慢性感染–爆发性肝衰竭~疾病进展从急性感染发展成为慢性感染的可能性与个体感染时的年龄相关。这一点是由新近感染成年人和仅约新生儿从急性感染中恢复的事实所阐明的。不管HBeAg阳性还是阴性的慢性感染患者发展成为严重的肝损害包括肝硬化、HCC和肝功能失代偿。然而HBeAg阴性CHB进展到严重肝病的机会大自动缓解率低和治疗应答率低。急性HBV感染也可进入一个以低水平HBVDNA和正常水平ALT为特征的“静止携带状态”(低复制期)。在此期患者通常无症状然而尽管病情静止但可能出现自动再活化而形成HBeAg阴性肝炎并发展成进展性慢性感染。也有证据在此期直接引起HCC。EASLConsensusGuidelinesJHepatolLok,McMahonHepatology(AASLDGuidelines)临床分型急性肝炎:急性黄疸型急性无黄疸型慢性肝炎:轻、中、重度慢性肝炎重型肝炎:急性重型肝炎亚急性重型肝炎慢性重型肝炎淤胆型肝炎肝炎后肝硬化临床表现潜伏期甲型肝炎:周(~周)乙型肝炎:个月天(~月)丙型肝炎:天(~周)丁型肝炎:~周戊型肝炎:周(~周)临床表现急性黄疸型肝炎(个月)黄疸前期:~天平均~天黄疸期:~周⑴自觉症状好转⑵黄疸加深⑶梗阻黄疸表现⑷肝脾肿大恢复期:周~个月平均一个月急性无黄疸型肝炎临床表现轻度慢性肝炎中度慢性肝炎重度慢性肝炎慢性肝炎慢性肝炎的实验室检查异常程度参考指标项目轻中重ALT和或AST(UL)胆红素(µmolL)白蛋白(gL)AGγ球蛋白()凝血酶原活动度()胆碱酯酶(UL)≤正常倍≤正常倍≥≥≤>>>正常倍>正常倍~正常倍<~><~>>~<~≤~>>正常倍>正常倍≤≤≥<~>>约占全部肝炎中的~病因及诱因复杂:重叠感染机体免疫状况妊娠HBV前C区突变过度疲劳精神刺激饮酒应用肝损害药物合并细菌感染有其他合并症等重型肝炎急性重型肝炎:周内病程在三周内病死率高亚急性重型肝炎:d周病程超过周至数月慢性重型肝炎重型肝炎肝内淤胆又称毛细胆管炎型肝炎临床特点淤胆型肝炎代偿期肝硬化一般属ChildPughA级。可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状ALT和AST可异常但尚无明显肝功能失代偿表现。可有门静脉高压征如脾功能亢进及轻度食管胃底静脉曲张但无食管胃底静脉曲张破裂出血、无腹水和肝性脑病等。失代偿期肝硬化一般属ChildPughB、C级。患者常发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。多有明显的肝功能失代偿如血清白蛋白<gL胆红素>μmolLALT和AST不同程度升高凝血酶原活动度(PTA)<。肝炎肝硬化血常规尿常规肝功能丙氨酸转氨酶(ALT)天东氨酸转氨酶(AST)乳酸脱氢酶(LDH)γ谷氨酰转肽酶(γGT)胆碱酯酶碱性磷酸酶(ALP)血清蛋白胆红素实验室检查凝血酶原活动度(PTA)血氨血糖血浆胆固醇补体甲胎蛋白(AFP)胆汁酸肝纤维化指标实验室检查甲性肝炎抗HAVIgM抗HAVIgG乙型肝炎丙型肝炎抗HCVIgM和抗HCVIgGHCVRNA丁型肝炎HDAg、抗HDIgM和抗HDIgGHDVRNA戊型肝炎抗HEVIgM和抗HEVIgGHEVRNA病原学检查HBsAg:感染的一般性标志物最早出现的血清学标志物持续时间>月=慢性感染抗HBs:中和抗体恢复期和或对HBV具有免疫力HBV疫苗接种产生免疫保护作用的标志物HBeAg:提示病毒复制活跃并有传染的危险性,前C区C区启动子变异的HBV感染时表现为阴性抗HBe:提示病毒不再复制传染性降低和疾病恢复期前C区C区启动子变异实验室诊断HBV血清学检测抗-HBC:急性感染时可出现高滴度IgM型抗HBc通常在个月内消失%–慢性乙型肝炎再活动的病人可以出现低滴度的IgM型抗HBc阳性乙型肝炎恢复后或慢性HBV感染的病人可以检测出IgG型抗HBc单项IgG型抗HBc阳性可能提示HBV隐性感染实验室诊断HBV血清学检测血清HBV免疫标志几种常见组合和释义:()“大三阳”:如果HBVDNA阴性需要复查()“小三阳”:①HBVDNA阳性②HBVDNA阴性()三抗体阳性:抗HBs、抗HBe、抗HBc()HBsAg和HBeAg阳性()血清转换:①e抗原血清转换②s抗原血清转换()抗HBs阳性:①中和抗体②s基因变异后?实验室诊断HBV血清学检测()HBVDNA定性和定量检测反映病毒复制情况或水平主要用于慢性HBV感染的诊断、血清HBVDNA及其水平的监测以及抗病毒疗效实验室诊断HBVDNA、基因型和变异检测()HBV基因分型。常用的方法有:)基因型特异性引物PCR法)限制性片段长度多态性分析法(RFLP))线性探针反向杂交法(INNOLiPA))PCR微量板核酸杂交酶联免疫法)基因序列测定法等。但目前国内尚无经国家食品药品监督管理局(SFDA)正式批准的HBV基因分型试剂盒。实验室诊断HBVDNA、基因型和变异检测可对肝脏、胆囊、脾脏进行B超、电子计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)等检查。影像学检查的主要目的是鉴别诊断和监测慢性乙型肝炎的病情进展及发现肝脏的占位性病变如HCC等。影像学诊断明确诊断、衡量炎症活动度、纤维化程度及评估疗效的金标准肝组织中原位检测病毒抗原或核酸以确定病毒复制状态肝组织病理检查肝性脑病上消化道出血肝肾综合征(hepatorenalsyndrome)感染重型肝炎并发症流行病学资料临床诊断病原学诊断诊断其他原因引起的黄疸溶血性黄疸肝外梗阻性黄疸鉴别诊断其他原因引起的肝炎其他病毒所致的肝炎感染中毒性肝炎药物性肝损害酒精性肝损害自身免疫性肝炎脂肪肝及妊娠期急性脂肪肝肝豆状核变性(Wilson病)鉴别诊断急性肝炎慢性肝炎重型肝炎淤胆型肝炎肝炎后肝硬化慢性乙型和丙型肝炎病毒携带者治疗急性肝炎急性甲型,戊型,乙型急性丙型肝炎:IFNα治疗能显著降低急性丙型肝炎的慢性化率因此如检测到HCVRNA阳性即应开始抗病毒治疗目前对急性丙型肝炎治疗尚无统一方案建议给予普通IFNαMU隔日次肌肉或皮下注射疗程为周应同时服用利巴韦林~mgd治疗慢性HBV感染的自然史免疫耐受期无临床症状ALT正常HBVDNA高水平HBeAg阳性肝组织学无明显异常HBeAg年自然清除率发生HCC危险性抗病毒治疗效果不佳免疫清除期HBeAg阳性慢乙肝临床症状ALT升高HBVDNA低水平HBeAg阳性HBeAg年清除率肝硬化年发生率最终死于肝硬化或肝细胞癌抗病毒治疗效果佳非活动性携带状态年龄>ALT持续正常低水平HBsAg,HBeAg()HBVDNA低水平或()肝细胞内HBcAg()无活动性炎症反应及纤维化有些病例可能为肝硬化不需要治疗HBeAg阴性慢乙肝年龄>ALT升高低水平HBsAg,HBeAg()抗HBe()HBVDNA()肝细胞内HBcAg()活动性炎症反应及纤维化病情反复自发缓解少需要治疗三、自然史人感染HBV后病毒持续个月仍未被清除者称为慢性HBV感染。感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生(产)期和婴幼儿时期感染HBV者中分别有和~将发展成慢性感染(Ⅰ)。其HBV感染的自然史一般可分为个期即免疫耐受期、免疫清除期和非活动或低(非)复制期。免疫耐受期的特点是HBV复制活跃血清HBsAg和HBeAg阳性HBVDNA滴度较高(>拷贝ml)血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平正常肝组织学无明显异常。免疫清除期表现为血清HBVDNA滴度>拷贝ml但一般低于免疫耐受期ALT天门冬氨酸氨基转移酶(AST)持续或间歇升高肝组织学有坏死炎症等表现。非活动或低(非)复制期表现为HBeAg阴性抗HBe阳性HBVDNA检测不到(PCR法)或低于检测下限ALT/AST水平正常肝组织学无明显炎症。一般治疗适当休息合理营养心理平衡药物治疗改善和恢复肝功能:非特异性护肝药降酶药退黄药物免疫调节抗肝纤维化治疗慢性乙型肝炎的总体治疗目标是:最大限度地长期抑制或消除HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和阻止疾病进展减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗其中抗病毒治疗是关键只要有适应证且条件允许就应进行规范的抗病毒治疗。总体治疗目标慢乙肝抗病毒治疗的一般适应证HBVDNA≥拷贝ml(HBeAg阴性者为≥拷贝ml)ALT≥×ULN如用干扰素治疗ALT应≤×ULN血总胆红素水平应<×ULN如ALT<×ULN但肝组织学显示KnodellHAI≥或≥G炎症坏死。具有()并有()或()的患者应进行抗病毒治疗对达不到上述治疗标准者应监测病情变化如持续HBVDNA阳性且ALT异常也应考虑抗病毒治疗(III)。应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常。干扰素抗病毒疗效的预测因素治疗前高ALT水平HBVDNA<拷贝/ml女性病程短非母婴传播肝脏纤维化程度轻对治疗的依从性好无HCV、HDV或HIV合并感染者基因型治疗周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要其中治疗前HBVDNA、ALT水平及患者的性别是预测疗效的主要因素(II)。治疗周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要。聚乙二醇干扰素PegylatedInterferonsPEG(kDa)IFNaa(PEGASYS®)PEG(kDa)IFNab(PEGIntron®)干扰素治疗慢性乙型肝炎普通干扰素PEGIFNaPEGIFNb荟萃分析表明HBeAg阳性患者经普通干扰素(普通IFN)治疗~个月后治疗组和未治疗组HBVDNA转阴率(杂交法)分别为和HBeAg转阴率分别为和HBsAg转阴率分别为和其疗效与基线血清ALT水平和肝组织学病变程度呈正相关(Ⅱ)。有关HBeAg阴性患者的次随机对照试验表明治疗结束时应答率为~但持久应答率仅为~(平均),(Ⅰ)。有人报道普通IFN疗程至少年才能获得较好的疗效(Ⅱ)。普通IFN(MU皮下注射每日次)治疗慢性乙型肝炎患者其中部分患者可出现ALT升高少数患者甚至出现黄疸。治疗代偿期乙型肝炎肝硬化患者时肝功能失代偿的发生率为<(Ⅱ)。国际多中心随机对照临床试验显示用聚乙二醇化干扰素a(PegIFNa)(Mr=)治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎(为亚洲人)周并停药随访周HBeAg血清学转换率为,HBeAg阴性患者(为亚洲人)治疗周后随访周HBVDNA<拷贝ml的患者为随访周时为。亚太地区一项II期临床研究显示每周次PegIFNa(Mr=)治疗周随访周时的HBeAg血清学转换率高于普通IFNα(:P<)。单用PegIFNb(Mr=)或与拉米夫定联合应用治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎周停药后随访周两组HBeAg血清学转换率均为。PegIFNa(Mr=)在我国已被批准用于治疗慢性乙型肝炎患者。对普通IFNα治疗后复发的患者再用普通IFNα治疗仍可获得疗效,(Ⅱ)亦可换用其他普通干扰素a亚型、PegIFNaa或核苷(酸)类似物治疗(III)。干扰素不良反应及处理HoofnagleJHNEnglJMed:干扰素治疗的禁忌证核苷(酸)类似物拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦(一)拉米夫定(lamivudine)国内外随机对照临床试验表明每日口服mg可明显抑制HBVDNA水平HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高治疗、、、和年后HBeAg血清转换率分别为、、、%和%治疗前ALT水平较高者一般HBeAg血清学转换率也较高。长期治疗可以减轻炎症降低肝纤维化和肝硬化的发生率,。随机对照临床试验表明本药可降低肝功能失代偿和HCC发生率。在失代偿期肝硬化患者也能改善肝功能延长生存期。国外研究结果显示拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似安全性良好,。对乙型肝炎肝移植患者移植前用拉米夫定移植后拉米夫定与HBIG联用可明显降低肝移植后HBV再感染并可减少HBIG剂量。随用药时间的延长患者发生病毒耐药变异的比例增高(第、、、年分别为、、和),,,从而限制其长期应用。部分病例在发生病毒耐药变异后会出现病情加重少数甚至发生肝功能失代偿。另外部分患者在停用本药后会出现HBVDNA和ALT水平升高个别患者甚至可发生肝功能失代偿。我国SFDA已批准拉米夫定用于肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。HBsAg衣壳部分双链DNA拉米夫定阿德福韦恩替卡韦A(n)有感染性的乙肝病毒颗粒()DNA有感染性的乙肝病毒颗粒mRNAcccDNADNA多聚酶RT被包裹的前基因组mRNA核苷(酸)类似物的作用机制(一)拉米夫定(lamivudine)国内外随机对照临床试验表明每日口服mg可明显抑制HBVDNA水平HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高治疗前ALT水平较高者一般HBeAg血清学转换率也较高。长期治疗可以减轻炎症、降低肝纤维化和肝硬化的发生率,。随机对照临床试验表明本药可降低肝功能失代偿和HCC发生率。在失代偿期肝硬化患者也能改善肝功能延长生存期。国外研究结果显示拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似安全性良好,。对乙型肝炎肝移植患者移植前用拉米夫定移植后拉米夫定与HBIG联用可明显降低肝移植后HBV再感染并可减少HBIG剂量。(二)阿德福韦酯(adefovirdipivoxil)目前临床应用的阿德福韦酯是阿德福韦的前体在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦酯是’单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物。随机双盲安慰剂对照的临床试验表明在HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制HBVDNA复制,应用、、年时的HBVDNA转阴率(<拷贝ml)分别为、和HBeAg血清转换率分别为、和其耐药发生率分别为、和治疗HBeAg阴性者、、年的耐药发生率分别为、和~。本药对拉米夫定耐药变异的代偿和失代偿肝硬化患者均有疗效,。在较大剂量时有一定肾毒性但每日mg剂量对肾功能影响较小每日mg治疗~周约有~病人血清肌酐较基线值上升>mgdl(molL)。因此对应用阿徳福韦酯治疗者应定期监测血淸肌酐和血磷。本阿德福韦酯已获我国SFDA批准用于治疗慢性乙型肝炎其适应证为肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者尤其适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者。(三)恩替卡韦(entecavir)恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物。IIIII期临床研究表明成人每日口服mg能有效抑制HBVDNA复制疗效优于拉米夫定,III期临床研究表明对发生YMDD变异者将剂量提高至每日mg能有效抑制HBVDNA复制。治疗年时的耐药发生率为且只见于已发生YMDD。该药在年月已获美国FDA批准我国SFDA也已批准用于治疗慢性乙型肝炎患者。慢丙肝抗病毒治疗的一般适应证ALT或AST持续或反复升高或肝组织学有明显炎症坏死(G≥)或中度以上纤维化(S≥)者易进展为肝硬化应给予积极治疗ALT持续正常者大多数肝脏病变较轻应根据肝活检病理学结果决定是否治疗。对已有明显纤维化(S、S)者无论炎症坏死程度如何均应给予抗病毒治疗对轻微炎症坏死且无明显纤维化(S、S)者可暂不治疗但每隔~个月应检测肝功能慢丙肝抗病毒治疗的一般适应证ALT水平并不是预测患者对IFNα应答的重要指标。对于ALT正常或轻度升高的丙型肝炎患者只要HCVRNA阳性也可进行治疗但尚须积累更多病例作进一步临床研究。 丙型肝炎肝硬化抗病毒治疗的一般适应证代偿期肝硬化(ChildPughA级)患者尽管对治疗的耐受性和效果有所降低但为使病情稳定、延缓或阻止肝衰竭和HCC等并发症的发生建议在严密观察下给予抗病毒治疗失代偿期肝硬化患者多难以耐受IFNα治疗的不良反应有条件者应行肝脏移植术 重型肝炎一般支持疗法促进肝细胞再生并发症的防治肝性脑病上消化道出血继发感染肝肾综合征重型肝炎人工肝支持系统肝移植预防乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿其次为婴幼儿和高危人群(如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等)。预防乙型肝炎疫苗全程接种共针按照、、个月程序即接种第针疫苗后间隔及个月注射第及第针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗越早越好要求在出生后h内接种。新生儿的接种部位为大腿前部外侧肌肉内儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的保护率为预防对HBsAg阳性母亲的新生儿应在出生后h内尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)最好在出生后h内剂量应≥IU同时在不同部位接种μg重组酵母或μg中国仓鼠卵母细胞(CHO)乙型肝炎疫苗可显著提高阻断母婴传播的效果预防也可在出生后h内先注射针HBIG个月后再注射第针HBIG并同时在不同部位接种一针μg重组酵母或μgCHO乙型肝炎疫苗间隔和个月分别接种第和第针乙型肝炎疫苗(各μg重组酵母或μgCHO乙型肝炎疫苗)。后者不如前者方便但其保护率高于前者。新生儿在出生h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后可接受HBsAg阳性母亲的哺乳。预防对HBsAg阴性母亲的新生儿可用μg重组酵母或μgCHO乙型肝炎疫苗免疫对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种剂量为μg重组酵母或μgCHO乙型肝炎疫苗对成人建议接种μg重组酵母或μgCHO乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者应增加疫苗的接种剂量和针次对针免疫程序无应答者可再接种针并于第次接种针乙型肝炎疫苗后个月检测血清中抗HBs。慢性HBV感染的各个阶段这张幻灯片描述了慢性HBV感染的过程。不是全部患者要经历所有的这些过程。在免疫耐受期患者的HBeAg阳性和HBsAg阳性血清HBVDNA处于高水平但ALT水平正常。免疫清除期的特征是肝损害而出现ALT水平升高和出现活动性肝炎相关的症状和体征。某些患者在免疫清除期后出现自发HBeAg血清转化患者则进入ALT正常和HBVDNA低水平的静止携带状态。该阶段也许持续终身也许出现HBV复制再活化和由于存在前C或核心启动子变异株而发展成为HBeAg阴性CHB。另外一些患者的免疫清除期延长会因反复的肝炎发作而导致严重的肝病和肝硬化。FattovichSemLiverDis疾病进展从急性感染发展成为慢性感染的可能性与个体感染时的年龄相关。这一点是由新近感染成年人和仅约新生儿从急性感染中恢复的事实所阐明的。不管HBeAg阳性还是阴性的慢性感染患者发展成为严重的肝损害包括肝硬化、HCC和肝功能失代偿。然而HBeAg阴性CHB进展到严重肝病的机会大自动缓解率低和治疗应答率低。急性HBV感染也可进入一个以低水平HBVDNA和正常水平ALT为特征的“静止携带状态”(低复制期)。在此期患者通常无症状然而尽管病情静止但可能出现自动再活化而形成HBeAg阴性肝炎并发展成进展性慢性感染。也有证据在此期直接引起HCC。EASLConsensusGuidelinesJHepatolLok,McMahonHepatology(AASLDGuidelines)三、自然史人感染HBV后病毒持续个月仍未被清除者称为慢性HBV感染。感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生(产)期和婴幼儿时期感染HBV者中分别有和~将发展成慢性感染(Ⅰ)。其HBV感染的自然史一般可分为个期即免疫耐受期、免疫清除期和非活动或低(非)复制期。免疫耐受期的特点是HBV复制活跃血清HBsAg和HBeAg阳性HBVDNA滴度较高(>拷贝ml)血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平正常肝组织学无明显异常。免疫清除期表现为血清HBVDNA滴度>拷贝ml但一般低于免疫耐受期ALT天门冬氨酸氨基转移酶(AST)持续或间歇升高肝组织学有坏死炎症等表现。非活动或低(非)复制期表现为HBeAg阴性抗HBe阳性HBVDNA检测不到(PCR法)或低于检测下限ALT/AST水平正常肝组织学无明显炎症。其中治疗前HBVDNA、ALT水平及患者的性别是预测疗效的主要因素(II)。治疗周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要。荟萃分析表明HBeAg阳性患者经普通干扰素(普通IFN)治疗~个月后治疗组和未治疗组HBVDNA转阴率(杂交法)分别为和HBeAg转阴率分别为和HBsAg转阴率分别为和其疗效与基线血清ALT水平和肝组织学病变程度呈正相关(Ⅱ)。有关HBeAg阴性患者的次随机对照试验表明治疗结束时应答率为~但持久应答率仅为~(平均),(Ⅰ)。有人报道普通IFN疗程至少年才能获得较好的疗效(Ⅱ)。普通IFN(MU皮下注射每日次)治疗慢性乙型肝炎患者其中部分患者可出现ALT升高少数患者甚至出现黄疸。治疗代偿期乙型肝炎肝硬化患者时肝功能失代偿的发生率为<(Ⅱ)。国际多中心随机对照临床试验显示用聚乙二醇化干扰素a(PegIFNa)(Mr=)治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎(为亚洲人)周并停药随访周HBeAg血清学转换率为,HBeAg阴性患者(为亚洲人)治疗周后随访周HBVDNA<拷贝ml的患者为随访周时为。亚太地区一项II期临床研究显示每周次PegIFNa(Mr=)治疗周随访周时的HBeAg血清学转换率高于普通IFNα(:P<)。单用PegIFNb(Mr=)或与拉米夫定联合应用治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎周停药后随访周两组HBeAg血清学转换率均为。PegIFNa(Mr=)在我国已被批准用于治疗慢性乙型肝炎患者。对普通IFNα治疗后复发的患者再用普通IFNα治疗仍可获得疗效,(Ⅱ)亦可换用其他普通干扰素a亚型、PegIFNaa或核苷(酸)类似物治疗(III)。(一)拉米夫定(lamivudine)国内外随机对照临床试验表明每日口服mg可明显抑制HBVDNA水平HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高治疗、、、和年后HBeAg血清转换率分别为、、、%和%治疗前ALT水平较高者一般HBeAg血清学转换率也较高。长期治疗可以减轻炎症降低肝纤维化和肝硬化的发生率,。随机对照临床试验表明本药可降低肝功能失代偿和HCC发生率。在失代偿期肝硬化患者也能改善肝功能延长生存期。国外研究结果显示拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似安全性良好,。对乙型肝炎肝移植患者移植前用拉米夫定移植后拉米夫定与HBIG联用可明显降低肝移植后HBV再感染并可减少HBIG剂量。随用药时间的延长患者发生病毒耐药变异的比例增高(第、、、年分别为、、和),,,从而限制其长期应用。部分病例在发生病毒耐药变异后会出现病情加重少数甚至发生肝功能失代偿。另外部分患者在停用本药后会出现HBVDNA和ALT水平升高个别患者甚至可发生肝功能失代偿。我国SFDA已批准拉米夫定用于肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。国内外随机对照临床试验表明每日口服mg可明显抑制HBVDNA水平HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高治疗前ALT水平较高者一般HBeAg血清学转换率也较高。长期治疗可以减轻炎症、降低肝纤维化和肝硬化的发生率,。随机对照临床试验表明本药可降低肝功能失代偿和HCC发生率。在失代偿期肝硬化患者也能改善肝功能延长生存期。国外研究结果显示拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似安全性良好,。对乙型肝炎肝移植患者移植前用拉米夫定移植后拉米夫定与HBIG联用可明显降低肝移植后HBV再感染并可减少HBIG剂量。目前临床应用的阿德福韦酯是阿德福韦的前体在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦酯是’单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物。随机双盲安慰剂对照的临床试验表明在HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制HBVDNA复制,应用、、年时的HBVDNA转阴率(<拷贝ml)分别为、和HBeAg血清转换率分别为、和其耐药发生率分别为、和治疗HBeAg阴性者、、年的耐药发生率分别为、和~。本药对拉米夫定耐药变异的代偿和失代偿肝硬化患者均有疗效,。在较大剂量时有一定肾毒性但每日mg剂量对肾功能影响较小每日mg治疗~周约有~病人血清肌酐较基线值上升>mgdl(molL)。因此对应用阿徳福韦酯治疗者应定期监测血淸肌酐和血磷。本阿德福韦酯已获我国SFDA批准用于治疗慢性乙型肝炎其适应证为肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者尤其适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者。恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物。IIIII期临床研究表明成人每日口服mg能有效抑制HBVDNA复制疗效优于拉米夫定,III期临床研究表明对发生YMDD变异者将剂量提高至每日mg能有效抑制HBVDNA复制。治疗年时的耐药发生率为且只见于已发生YMDD。该药在年月已获美国FDA批准我国SFDA也已批准用于治疗慢性乙型肝炎患者。

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