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医疗机构制剂注册申报资料的常见问题及建议.doc

医疗机构制剂注册申报资料的常见问题及建议

Nelson海峰
2019-02-18 0人阅读 举报 0 0 0 暂无简介

简介:本文档为《医疗机构制剂注册申报资料的常见问题及建议doc》,可适用于医药卫生领域

医疗机构制剂注册申报资料的常见问题及建议摘要:目的通过对注册申报资料进行审查分析以药学为主从技术角度阐述医疗机构制剂现状及常见问题促进医疗机构制剂向更规范的方向发展。方法对医疗机构制剂注册审评工作进行梳理、总结、归纳。结果与结论医疗机构制剂在弥补市场不足的同时也存在较多问题应在各方共同努力下逐步完善、健全以适应临床需要。医疗机构制剂是指医疗机构根据本单位临床需要经批准而配制、自用的固定处方制剂 。医疗机构配制的制剂应当是市场上没有供应的品 种”。医疗机构制剂作为一种特殊的新药形式 国家食品药品监督管理局出台了一系列政策法规进行规范与扶持在很大程度上鼓励和推进了医疗机构制剂的发展。但是医疗机构制剂注册申报资料存在较多问题。本文对本省申报资料的审评情况进行汇总分析对发现的常见问题进行阐述以引起申报单位的注意从而促使医疗机构制剂向更规范的方向发展。 申报品种情况 申报品种的治疗范围申报资料中制剂治疗范围较广涉及大类疾病基本涵盖临床各科见表。表医疗机构制剂申报品种治疗疾病分类治疗病症类别疾病名称呼吸系统疾病心血管系统疾病精神神经系统疾病风湿免疫系统疾病消化系统疾病泌尿生殖系统疾病肿瘤内分泌代谢系统疾病妇科疾病儿科疾病外科疾病皮肤科疾病眼科疾病骨科疾病哮喘、小儿肺炎、气管炎、肺结核冠心病、心绞痛、高血压中风、失眠、抑郁症类风湿关节炎、骨性关节炎、风湿痞满症、泄泻、胃溃疡、胆道感染、胆结石、慢性胆囊炎、肠炎前列腺炎、不孕不育胃癌、食道癌糖尿病、甲亢乳腺囊性增生、月经不调、痛经、盆腔炎、阴道炎、宫颈炎、子宫肌瘤小儿咳嗽、小儿肺炎、小儿消化不良、小儿泄泻、小儿湿疹、小儿遗尿痔疮银屑病、白癜风、痤疮、玫瑰糠疹弱视、眼底出血、青光眼外伤性骨折、软组织损伤、股骨头坏死、原发性骨质疏松症  申报资料中最多的为消化系统疾病占其次为皮肤科疾病占。其他科疾病占以下。有些中药制剂只作为疾病的辅助治疗药如癌症、外伤性骨折等。有些用于疑难杂症的调理药如重症肌无力、小脑萎缩、糖尿病并发症(如糖尿病足)等。从中医辩证角度来看所涉及疾病的主要证候有肾阴虚证、肾阳虚证、脾气虚证、湿热蕴脾证、脾胃两虚证、肝胃不和证、肝肾阴虚证、肝郁气滞证、胃阴虚证、气虚证、血虚证、气血两虚证、血瘀证、气阴两虚证、气滞血瘀证、风寒湿痹证等。 涉及剂型申报品种中最多的剂型为丸剂占其次为颗粒剂占其他依次递减为合剂、胶囊剂、散剂、口服溶液剂、片剂、软膏剂、栓剂、搽剂、酒剂。利用传统工艺配制的中药制剂如散剂、合剂等不方便患者服用 申报单位力图把处方开发成方便患者用药的现代剂型如胶囊剂 。但前期受 《医疗机构制剂注册管理办法》(以下简称《办法》)的限制申报单位还维持传统剂型这在一定程度上阻碍了医疗机构制剂的发展。《关于印发加强医疗机构中药制剂管理意见的通知》(以下简称《通知》)发布后解决了类似问题降低了要求使采用传统工艺配制的现代剂型能够充分应用在医疗机构制剂中大大方便了患者使用。目前符合减免主要药效学试验 、急性毒性试验和长期毒性试验要求的品种占。 技术审评中发现的常见问题 制剂处方中存在的问题 制剂名称不符合医疗机构制剂命名原则常见的有:未采用法定标准中规定的剂型 或采用功能加剂型命名时对制剂功能的描述未采用中医术语如“××降糖丸”、“××药酒(酒剂)”。 药味书写不规范未按法定标准书写而是采用别名如“龙胆”写为“龙胆草”、“熟地黄”写为 “熟地”。单味药制剂不符合 《办法》的规定和中医理论组方原则如木香一味药材制成的散剂 。处方中含有非药典收载药材若收载于地方标准还有据可寻 若各地方标准均无收载的只能自行制定质量标准对于研发能力不是很强的医疗机构来说比较困难制定的标准执行性较差如黄药子、葎草。珍稀药材来源受到一定的限制购买或使用需具有一定的资质 所以医疗机构对含有此类药材的制剂应充分考虑其大生产的可持续性胆粉、穿山甲。如熊胆粉、穿山甲。处方组成不合理不符合中医“寒者热之”、“热者寒之”、“虚则补之”、“实则泻之”的治疗原则。如治疗脾胃气虚和脾肾两虚病症处方中使用苦寒药龙胆又如多食、易饥不会存在气虚证候不应用党参、白术等补气药处方亦不应入山楂之类。处方的理、法、方、药(即方解)叙述不科学、不合理没有说明方中的君、臣、佐、使药对组方及配伍缺乏系统研究有的甚至不能涵盖方中的所有药味。 标签及说明书设计样稿存在的问题含有兴奋剂成份的中药制剂说明书和标签中未标识“运动员慎用”字样。如含麻黄、麝香(人工麝香)、马钱子、罂粟壳的中药制剂。功能主治过于宽泛或用语不规范易误导患者不能很好地指导用药。如治疗白癜风的药物功能主治中还用于治疗白斑及白发有的后面还加  “等症”描述。用法用量]表述不合理不方便患者用药。如  “每次丸”的描述应修改为  “每次××克”含有毒的制剂或用于治疗小儿疾病的制剂中含有小毒药材未明确规定用药疗程仅以“不能长期服用”或“儿童酌减”来表述[用法与用量]项与该制剂规格不相符如一次最大服用量为g的制剂则每袋装g处方中药材日服量经折算后高于药典规定用量但未按《办法》的要求进行长期毒性试验。说明书和标签中[不良反应]项缺失或简单写成 “未见明显毒副作用及不良反应”。对于无具体内容的应用“尚不明确”表述有内容的也应纳入质量标准草案并在今后制剂的临床使用过程中全面监测药品不良反应情况。处方中药材执行的质量标准[注意]项内容未列入制剂的说明书中 。如含有红花、枳壳等的制剂未在说明书增加 “孕妇慎用”含有益母草、丹参等的制剂未在[禁忌]项增加“孕妇禁用”加入辅料蔗糖的制剂未列出糖尿病病人禁忌 含有细辛等现代药理证明有肝肾毒性的药材未在  [注意事项]中增加“定期监测肝肾功能”且未列出肝肾功能不全病人禁忌。[贮藏]项中的贮藏条件未根据稳定性试验考察结果及样品的贮藏条件来确定随意书写且与质量标准草案描述不一致如一个为“阴凉”一个为 “凉暗”。 配制工艺研究资料存在的问题工艺设计不合理。如含有挥发性成份的药材以挥发性成分起主要药效作用未进行单独提取如苍术、薄荷需特殊处理的贝壳、矿物类药亦未进行先煎如鳖甲、磁石原粉入药处方中含有贵细药材未单独粉碎如冰片、血竭原粉入药制剂处方中含有药材鲜品粉碎困难可操作性差如生山楂无纯化的工艺过程造成制剂杂质较多、服用剂量过大。未进行详细的工艺确定过程研究。如缺少药材粉碎的出粉率制剂的成品率提取时未对影响提取的因素进行考察制剂成型工艺未对加入辅料种类筛选和数量的确定进行研究。工艺描述简单无关键的工艺参数可操作性差。如只写 “干燥”无具体干燥方法、时间、温度等技术参数浓缩时无方法、浓缩成浸膏程度即相对密度的描述不客观如 “不低于”灭菌也无具体方法 、条件等。灭菌工艺中散剂采用Coγ射线辐射灭菌剂量为kGy。卫生部年发布的《Co辐照中药灭菌剂量标准》规定散剂的最高耐受剂量为kGy《美国药典》规定高剂量有效灭菌为kGy中剂量为kGy低剂量为~kGy。灭菌工艺不符合要求可能导致安全隐患。 制剂质量标准草案及起草说明存在的问题[制法]中提供处方用量但未明确制成制剂后的成品量。如标识处方中各药材用量经一系列工艺处理后未明确详细的制剂单位是否为g或片等。薄层色谱鉴别指标性成份选择不专属两味药材含有同一种指标性成份则该成份就不能作为其中任何一味药材的薄层色谱鉴别特征 。如人参和三七中均含有人参皂苷Rg就不可用该指标成份鉴别人参或三七喷洒显色剂或在紫外灯(nm)下检识的薄层色谱提供的图片与实际情况明显不符看不出特殊的色谱条件处方中含有几十味药材质量标准中仅对两三味药材进行薄层鉴别鉴别项过少对于君药、贵细药、处方中用量较大的药材均应进行充分研究对于重现性好、分离度高的方法应酌情列入质量标准草案中对有阴性干扰、重现性差或分离度不高难以列入质量标准草案的 也需提供相应的研究方法和试验图谱等研究资料。显微鉴别对药材的显微特征描述不规范未按药典术语描述显微特征同样存在不专属现象如处方中既含有山药又含有天花粉显微鉴别以淀粉粒为其中某一味药材的显微鉴别特征应选择其他鉴别或含量测定方式图谱为手绘无实际照片试验的真实性难以考证。检查项设置不全未按药典附录制剂通则相应剂型项下要求如酒剂缺少甲醇量检查、片剂缺少微生物限度检查含有毒药材(如川乌)未按药典规定设置限量检查指标。质量标准低下或可重复性差达不到稳定可控。如缺少含量测定申报单位应对处方中各药材进行深入研究摸索试验条件进行含量测定方法学研究确立较成熟的试验条件和检测指标纳入质量标准草案以更好地控制产品的质量。前期制剂的质量研究过程不充分缺乏文献考证导致质量标准草案起草说明申报资料简单对制剂的可控性差起草说明中显微鉴别未指明具有显微特征药材的名称薄层鉴别未进行阴性对照试验或缺少该项资料未进行重金属、砷盐等试验尤其是含有矿物药(如自然铜、朱砂)的制剂应认真进行该方面研究含量符合药典规定的可不纳入质量标准草案含量较高的应确定安全限度纳入质量标准草案。制剂稳定性试验资料存在的问题稳定性试验考察未注明温度、相对湿度等试验条件。稳定性试验考察结果有具体试验数据的(如水份、崩解时限)未予体现而以 “符合规定”形式表述。稳定性试验中不同时间进行的薄层鉴别图谱照片完全一致且不同批次间的薄层鉴别图谱照片亦完全一致表现为斑点形状、原点和溶剂前沿特征、Rf值、薄板边角特征等均一致。处方中药材或制剂检验报告中部分检查项结果不符合质量标准草案的规定或检验未按质量标准草案进行质量标准草案中通常有“其他”项如“应符合丸剂项下有关的各项规定”实际试验时对这类未明确列出的检查未进行缺少“水分”检查等。考察结束后未得出确定有效期的结论或稳定性试验考察进行的时间与确定的有效期不符。如说明书中的有效期为“二年”而稳定性试验只进行了个月无法支持个月后产品的质量需特殊保存的剂型如合剂未加入防腐剂苯甲酸钠但有效期确定为个月即使稳定性试验结果符合要求但如果贮存不当亦难以保证制剂在有效期内的质量。其他主要药效学试验未完全按照处方功能主治进行或超出功能主治的范围 如药效学试验进行了慢性心衰的动物模型试验 未进行冠心病动物模型试验不支持主治病症中   “冠心病”的结论。申报资料和补充资料在处方组成、用法用量、检验报告结果等前后不一致 如前后两次处方药味有明显差别同一批号、同一检验日期、同一检验报告书号、同一检查项结果数据完全不同 。同一医疗机构申报的两个品种处方和功能主治均相似属重复申报。建议加大科研投入医疗机构作为制剂研究的主体应加大科研投入充分借鉴药品生产企业新药研发经验 包括处方筛选、配制工艺、质量研究、药效学、药理学、毒理学等相应的临床前研究及临床研究 充分查阅文献资料确保制剂的安全性 、有效性、质量可控性[9]参考新药的思路来进行科研发 。提高人员素质医疗机构应切实提高人员素质通过培训等方式不断提高相关人员的专业技术水平[10]注册申报资料避免出现上述问题。同时应投入现代化的生产设备配备必要的检验设备对每批产品均应按质量标准进行全面检验确保产品质量。制定系统、完善的质量保证体系建立健全有效的内部监督管理机制并严格执行。按照药品的要求实行严格管理医疗机构制剂作为药品的一种特殊形式也应按照药品来严格管理在申报注册时也应进行生产现场检查确保申报资料和实际生产情况的一致性、科学性、可行性并现场抽取3批样品送省药检所进行检验。对于工艺条件不成熟、质量标准重复性差的品种应予淘汰。严格按照批准的生产工艺组织生产制剂品种应严格按照批准的生产条件和生产工艺来生产真正实施医疗机构制剂配制质量管理规范 (GPP)并参考药品执行一定期限的认证周期。对于生产条件落后 、实际生产执行情况不好的单位应及时予以处理直至取消其生产该品种的资格。加强监管药监部门应加大力度真正从制剂的研究 、配制、申报、使用全过程进行监督管理给予政策上和技术上的支持与指导 。如制定切实可行的审评实施细则指导其开展研究工作[12]对生产现场进行监督检查督促其严格按照申报的工艺进行生产对申报资料严格把关对研究不充分的资料进行处理严格监测医疗机构制剂临床使用后的不良反应逐步完善医疗机构制剂安全性的各项信息以保证医疗机构制剂向更健康的方向发展 更好地满足临床需要。参考文献:医疗机构制剂注册管理办法(试行)[S].国家食品药品监督管理局令第号.医疗机构制剂配制管理规范 [S].国家药品监督管理局令第号.卫生部国家中医药管理局国家食品药品监督管理局.关于印发加强医疗机构中药制剂管理意见的通知[Z].国中医药医政发[]号.国家林业局卫生部国家工商行政管理总局等.关于加强赛加羚羊、穿山甲、稀有蛇类资源保护和规范其产品入药管理的通知[Z].林护发[]号.王繁可申俊龙.试析江苏省医院制剂的现状与发展[J].中国药事():.马秀璟张永文.浅谈中药新药工艺研究及其对质量控制的意义[J].药品技术审评论坛():.卫生部.Co辐照中药灭菌剂量标准[Z].卫药发[]号.杨雪梅.医院制剂的质量现状和发展趋势[J].中国药事():.刘自林王艳许伏新.医疗机构制剂中存在的问题及监管对策[J].中国药事():.李鸿勇.医院制剂存在的问题及建议[J].中国医药导报():.陈军玲.浅谈医疗机构制剂的发展与监管 [J].中国食品药品监管():.汪丽张珂良贾娜等.辽宁省医疗机构制剂现状及监管对策[J].中国医药技术经济与管理():.

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