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首页 CVI原料药资料16:药理毒理综述

CVI原料药资料16:药理毒理综述.doc

CVI原料药资料16:药理毒理综述

仙人指路
2019-02-19 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《CVI原料药资料16:药理毒理综述doc》,可适用于初中教育领域

注册分类:化学药品类(原料药)资料项目编号:国产药品注册申请资料资料项目名称:CVILM药理毒理研究资料综述产品名称:CVILM片申报机构:西威埃医药技术(上海)有限公司地址:上海市张江高科技园区哈雷路弄号楼联系人:陶春梅联系电话:申请日期:年月资料撰写机构:北京佰荣泰华生物医药科技有限公司联系人:丛杰联系电话:地址:北京亦庄经济技术开发区科创十四街汇龙森科技园号楼D幢D目录前言主要药效学试验结果体外药效学试验结果体内药效学试验结果药代动力学试验研究大鼠药代动学试验比格犬药代动学试验体外代谢稳定性和代谢种属差异比较试验代谢酶表型确定试验CYP酶抑制试验CYP酶诱导试验Caco细胞渗透性试验毒理学试验研究一般药理学试验急性毒性试验长期毒性试验致突变试验生殖毒性试验与CVILM相关药物的临床安全性研究结果药理毒理研究的综合分析和评价研究项目选择的依据对试验设计和方法的评价对结果的分析和评价参考文献前言以TC和TG水平过高或伴有血清高密度脂蛋白胆固醇水平过低为特征的高脂血症是引起动脉粥样硬化、冠心病、高血压和脑血管疾病的主要原因。高脂血症根据病因可以分为原发性和继发性高脂血症。原发性多与先天性遗传有关或由于环境因素所致继发性多是由一些代谢性紊乱疾病所引起。临床上绝大部分的高脂血症属于原发性高脂血症。降低血脂是预防冠心病、减缓动脉粥样硬化发展和减少死亡率的有效措施以降脂药物作用为主的降血脂治疗是降血脂的主要手段。根据化学结构和主要作用机理的不同可以将目前调节血脂药归纳为五大类。在我国市场占有率最大的类别是他汀类和贝特类。国内外的调脂治疗指南都强调降脂要“达标”但现有降脂药物单独应用或联用均不能达到相关要求的标定目标。目前临床常用的降血脂药物他汀类药物是降低LDLc的首选用药。但是随着他汀类药物用药剂量的增大各种不良反应的发生几率也在增大。年月CFDA已对他汀类药物和非诺贝特胶囊的药品说明书做出修订不良反应和药物互相作用等项下内容都有所增加。我国只有中药制剂如血脂康为代表的降血脂药物中药制剂多存在靶点不明确、药品质量标准不完善等方面的问题根据明确靶标开发有效的创新调血脂药物是满足临床降脂需求的重要手段。CVILM是由西威埃医药技术(上海)有限公司开发的具有全新结构的化合物。按照《药品注册管理办法》化学药品注册分类本品属于类。目前本品已经完成临床前研究处于申报临床试验阶段。C加Cynomolgus猴原代细胞对DiILDL的摄取在μM时能够增加新西兰兔原代细胞对DiILDL的摄取在μM时能够增加Beagle犬原代细胞对DiILDL的摄取在μM和μM的情况下能显著增加人原代肝脏细胞中LDLR蛋白的表达增加的倍数分别为倍和倍。表体外药效学研究结果总结实验方法给药浓度主要研究结果RTPCR分析LDLR和PCSKmRNA的表达μMμMμMμMμMμMHepG细胞中LDLRmRNA水平增加PCSKmRNA水平显著降低WesternBlot分析LDLR和PCSK以及pAMPK和pACC表达μMμMμMμM和μMHepG细胞中LDLR水平显著增加PCSK水平显著降低pAMPK和pACC水平均显著增高免疫荧光标记LDL检测LDLR对LDL的摄取μMμMμMμMμMCVILM浓度为μM时细胞对DiLDL的摄取明显增强μM时摄取作用趋向饱和TG测量试剂盒测量细胞中TG水平μMμMμMμM和μMCVILM为μM时HepG细胞中TG合成即显著降低降低作用与剂量正相关体内药效学试验结果以高脂血症金黄地鼠和高脂血症兔为试验对象观察CVILM对高脂血动物脂代谢紊乱的调节作用结果如表所示。CVILM能降低高脂血金黄地鼠模型的血脂水平取肝功能指标和血脂血糖正常的金黄地鼠连续饲喂含胆固醇和油脂的高脂饲料周建立高脂血症金黄地鼠模型。取TC值为±mmol·L的高脂血症金黄地鼠只按TC值均匀分成组:模型对照组(mLkg西黄蓍胶)、CVILM低剂量组(mg•kg)、中剂量组(mg•kg)、高剂量组(mg•kg)和非诺贝特(FENO)阳性对照组(mg•kg)每组只另取饲喂普通饲料的只的金黄地鼠作为正常对照组(mLkg西黄蓍胶)。各组每日经口灌胃一次连续周。结果表明CVILM可显著降低高脂血症金黄地鼠血清TC、TG、LDLc水平提高血清HDLc水平降低TCHDLc比值和AI降低动脉粥样硬化的风险同时降低血清GLU水平减少肝脏脂质沉积降血脂作用效果与剂量和给药时间有一定的相关性。CVILM能降低高脂血兔模型的血脂水平取血脂和肝功能检测正常、体重为±kg的雄性日本大耳白兔连续饲喂含胆固醇的高脂饲料周建立高脂血症兔模型按TC值均匀分成组:模型对照组(mLkg西黄蓍胶)、CVILM低剂量组(mg•kg)、中剂量组(mg•kg)、高剂量组(mg•kg)和阿托伐他汀(ATV)阳性对照组(mg•kg)每组只另取只雄性日本大耳白兔饲喂普通饲料作为正常对照组(mLkg西黄蓍胶)。各组每日一次经口灌胃给予相应的药物连续给药周。结果表明CVILM能不同程度地降低高脂血症兔血浆TC、LDLc降低TCHDLc比值和AI具有明显的降血脂作用可有效降低动脉粥样硬化的风险同时可改善高脂血症兔的轻度脂肪肝降血脂作用效果与剂量和给药时间有一定的相关性。表体内药效学研究结果总结试验系统溶媒剂量浓度给药途径给药期限和频率主要研究结果高血脂症金黄地鼠西黄蓍胶低:mg·kg中:mg·kg高:mg·kgFENO:mg·kg经口灌胃每日一次连续周TC、TG、LDLc水平显著降低HDLc水平升高TCHDLc、AI降低GLU水平降低肝脏脂质沉积减少高脂血症兔西黄蓍胶低:mg·kg中:mg·kg高:mg·kgATV:mg·kg经口灌胃每日一次连续周TC、LDLc水平降低TCHDLc、AI降低高脂血症兔的轻度脂肪肝改善药代动力学试验研究根据化学药物非临床药代动力学的指导原则和体外代谢种属差异研究结果另外参照毒理学试验设计药代动力学试验选择SD大鼠和比格犬作为试验动物模型。由中国科学院上海药物研究所设计完成试验。采用液相色谱串联质谱(LCMSMS)法测定生物样品原形药物CVILM、O去甲基代谢物M和O去甲基代谢物M的浓度待测物的线性范围分别为~ngmL、~ngmL和~ngmL方法的精密度、准确度等各项指标已验证。大鼠药代动学试验a)吸收试验取适量CVILM原料药灌胃给药制剂以西黄蓍胶溶液配制静脉给药制剂以DMSOPEGM磷酸溶液配制。大鼠随机分为组:单次灌胃低(mgkg)、中(mgkg)和高(mgkg)剂量组多次灌胃剂量组(mgkg每天次连续天)静脉给药组(mgkg)每组只雌雄各半。采用Phoenix软件(美国Pharsight公司)的非房室模型计算大鼠给药后的药代动力学参数。试验结果:CVILM在大鼠体内为中等清除和高分布药物血浆清除率CL为Lhkg(雄性)和Lhkg(雌性)表观分布容积Vss为Lhkg。O去甲代谢物M和M为大鼠血浆中主要代谢产物灌胃给药后CVILM在大鼠体内吸收缓慢Tmax为~h血浆消除半衰期t约为~h(雄性)和~h(雌性)。代谢物M的血浆暴露量约相当于原形药物的代谢物M的暴露量约相当于原形药物的(雄性)和(雌性)。在~mgkg剂量范围CVILM和代谢物M在雌性大鼠的血浆暴露量AUCt增加基本与剂量增加成正比在雄性大鼠体内的暴露量在和mgkg剂量间与剂量成正比剂量进一步增加至mgkg时暴露量增加高于剂量增加比例在~mgkg剂量范围代谢物M在雌雄大鼠的血浆暴露量增加低于剂量增加比例。连续天灌胃给后原形药物、代谢物M和M在第天获得的AUCt分别为单次给药后的、和倍。雄性大鼠单次灌胃给予、和mgkgCVILM后的绝对生物利用度分别为、和雌性大鼠单次灌胃给予、和mgkgCVILM后的绝对生物利用度分别为、和。详细数据参见表、表和表。表大鼠灌胃给予不同剂量CVILM后的药动学参数(n=雌雄各半平均值±标准差)剂量待测物性别TmaxCmaxAUCtAUC∞MRT∞t(mgkg)(h)(ngml)(ng·hml)(ng·hml)(h)(h)原形雄性±±±±±±雌性±±±±±±M雄性±±±±±±雌性±±±±±±M雄性±±±±±±雌性±±±±±±原形雄性±±±±±±雌性±±±±±M雄性±±±±±±雌性±±±±±±M雄性±±±±±±雌性±±±±±±原形雄性±±±±±±雌性±±±±±±M雄性±±±±±±雌性±±±±±±M雄性±±±±±±雌性±±±±±±(多次)原形雄性±±±±±雌性±±±±±M雄性±±±±±雌性±±±±±M雄性±±±±±雌性±±±±±表大鼠连续天(每天次每次mgkg)灌胃给予CVILM后的药动学参数(n=)待测物性别TmaxCmaxCminCavAUCtAUC∞t(h)(ngml)(ngml)(ngml)(ng·hml)(ng·hml)h原形雄性±±±±±±±雌性±±±±±±±M雄性±±±±±±±雌性±±±±±±±M雄性±±±±±±±雌性±±±±±±±表大鼠单次静脉注射mgkgCVILM后的药动学参数(n=雌雄各半平均值±标准差)待测物性别TmaxCmaxAUCtAUC∞MRTtCLVss(h)(ng·hml)(ng·hml)(ng·hml)(h)(h)(Lhkg)(Lkg)原形雄性±±±±±±雌性±±±±±±M雄性±±±±±±雌性±±±±±±M雄性±±±±±±雌性±±±±±±图大鼠单次灌胃mgkgCVILM后原形药物(M)和代谢物(M、M)的血浆浓度时间曲线图大鼠单次灌胃mgkgCVILM后原形药物(M)和代谢物(M、M)的血浆浓度时间曲线图大鼠单次灌胃mgkgCVILM后原形药物(M)和代谢物(M、M)的血浆浓度时间曲线图大鼠单次静脉注射mgkgCVILM后原形药物(M)和代谢物(M、M)的血浆浓度时间曲线图雄性大鼠静脉和灌胃给予不同剂量CVILM后原形药物(M)和代谢物(M、M)的平均血浆浓度时间曲线图雌性大鼠静脉和灌胃给予不同剂量CVILM后原形药物(M)和代谢物(M、M)的平均血浆浓度时间曲线b)组织分布试验取适量CVILM原料药以西黄蓍胶溶液配制给药制剂。取SD大鼠只随机分成个时间组(每个时间组只雌雄各半)。以mgkg的剂量单次灌胃给药给药体积为mLkg组大鼠分别于给药后h、h、h和h麻醉后股动脉放血处死后立即解剖采集所需组织。分析方法同上述吸收试验数据处理分别给出每只大鼠给药后各组织中药物浓度数据计算平均值及标准差绘制给药后不同时间组织中药物分布柱形图。如图图所示。试验结果:大鼠灌胃给药后原形药物CVILM组织分布广泛主要分布的组织有消化道、肾上腺、肝、脂肪、胰腺和卵巢等组织CVILM在大多数组织中的达峰时间为给药后~h在脂肪和胰腺组织消除缓慢。雌性大鼠组织浓度约为雄性大鼠的倍以上在雌性大鼠组织中消除较在雄性大鼠慢。代谢物M和M与原形药物CVILM的组织分布特征相似在肾上腺、消化道、肝和脂肪等组织中浓度较高。图雄性大鼠灌胃mgkgCVILM后的组织分布柱状图图雌性大鼠灌胃mgkgCVILM后的组织分布柱状图c)血浆蛋白结合率试验取适量CVILM原料药以人、犬、大鼠、金黄地鼠和兔空白血浆配制相当于CVILM代谢物MM血浆浓度分别为、和ngmL的样品将所有样品放在°C水浴下孵育min测定样品总浓度C和游离药物浓度Cf。实验结果:稳定性结果均在(之内表明各待测物在该试验条件下稳定。详细数据见申报资料。CVILM与人、犬、大鼠、金黄地鼠和兔血浆蛋白结合率分别为、、、和代谢物M与各种属血浆蛋白结合率与原形药物接近代谢物M与犬和兔血浆蛋白结合率与原形药物的相应值接近与人、大鼠和金黄地鼠血浆蛋白结合率高于原形药物相应值分别为、和。原形药物和代谢物与各种属的血浆蛋白结合率均无明显浓度依赖性。d)代谢试验取适量CVILM以西黄蓍胶溶液配制。取SD大鼠只随机分成组(每组只雌雄各半)。以mgkg的剂量单次灌胃给药给药体积为mLkg。收集的血浆、尿样、胆汁样品记录体积粪样称重。采用UPLCUVQTOFMS分析各样品中原形药物和代谢产物。数据处理采用Waters公司的Masslynx软件。试验结果:在大鼠血浆中以原形药物为主可检测到种代谢产物主要代谢产物为O单去甲基代谢物M和M。在尿中除原形药物外检测到种代谢产物但含量均很低。在粪样中除原形药物外可检测到种代谢产物以原形药物、O双去甲基代谢物代谢物M和O去甲基代谢物代谢物M为主。在胆汁中除原形药物外检测到种代谢产物以M的葡萄糖醛酸结合物M含量最高。推测CVILM在大鼠体内的代谢途径见图。图CVILM在大鼠体内的代谢途径e)排泄试验取适量CVILM原料药以西黄蓍胶溶液配制给药制剂。取SD大鼠只随机分成组(每组只雌雄各半)。以mgkg的剂量单次灌胃给药给药体积为mLkg尿样、胆汁样品记录体积粪样称重。胆汁样品经β葡萄糖醛酸苷酶水解后进行测试。采用LCMSMS法测定各样品中原形药物和经鉴定的O去甲基M、M和O双去甲基M其中M以代谢物M的对照品为参照进行半定量分析。计算胆汁、尿和粪便中原形药物和代谢物的累积排泄量及累积排泄百分率计算平均值及标准差。试验结果:大鼠灌胃给药后~h内粪样中原形药物和代谢物总体累积排泄量占给药剂量的主要在~h内排泄()尿中累积排泄量不足给药剂量的胆插管大鼠h胆汁中总体累积排泄量占给药剂量的。大鼠灌胃给予CVILM后主要以原形药物和代谢物形式经粪排出。比格犬药代动学试验a)空腹状态药动学试验受试药物和溶媒配制方法均与大鼠吸收试验一致。取比格犬只随机分成组(每组只雌雄各半)。A组:单次灌胃低(mgkg第周期)、高(mgkg第周期)和静脉给药(mgkg第周期)剂量组B组:单次灌胃中(mgkg第周期)多次灌胃剂量组(mgkg每天次连续天)剂量组给药体积为mlkg。每个周期间清洗期为周。数据见表表和表。b)食物对CVILM药动学影响试验受试药物和溶媒配制方法均与大鼠吸收试验一致。取比格犬只雌雄各半随机分成组(A组雌雄)采用双周期交叉试验设计分别在进食和空腹两种条件下以mgkg的剂量灌胃给药。给药体积为mlkg。每个周期间清洗期为周。比格犬药动学试验测定方法和数据处理均与大鼠药动学中吸收试验一致。数据见表。试验结果:CVILM在犬体内为中等清除和高分布药物血浆清除率CL为LhkgVss为Lkg。犬血浆中的主要代谢产物为O去甲基代谢物M。空腹灌胃给药后CVILM在犬体内的Tmax约为~h由于受给药后h进食的影响原形和代谢物在给药后~h有较明显的二次达峰现象。在~mgkg剂量范围CVILM的血浆暴露量增加基本与剂量增加成正比代谢物M的暴露量增加低于剂量增加比例。连续天灌胃给药后原形药物和代谢物第天获得的AUC分别为单次给药后的和倍。进食明显影响CVILM在犬体内的药动学特征可使原形药物和代谢物M的Tmax延迟约h原形药物和代谢物M的AUCt均约为空腹给药后的倍。进食后原形药物和代谢物M的血浆消除半衰期分别为h和h。单次空腹灌胃给予、和mgkgCVILM后的绝对生物利用度分别为、和。进食后灌胃给予mgkgCVILM后的绝对生物利用度为。表比格犬静脉注射mgkgCVILM后的药动学参数(n=雌雄各半)待测物TmaxCmaxAUCtAUC∞MRTtCLVss(h)(ng·hml)(ng·hml)(ng·hml)(h)(h)(Lhkg)(Lkg)原形±±±±±±M±±±±±±表比格犬单次灌胃不同剂量CVILM后的药动学参数(n=雌雄各半)剂量待测物TmaxCmaxAUCtAUC∞MRTtb(mgkg)(h)(ng·hml)(ng·hml)(ng·hml)(h)(h)原形±±±±±±M±±±±±±原形±±±±±±M±±±±±±原形±±±±a±a±aM±±±±a±a±aa:n=b:以给药后h~h时间点浓度值计算消除半衰期数据仅供参考。表比格犬连续天灌胃mgkgCVILM后的药动学参数(n=雌雄各半)待测物TmaxCmaxCminCavAUCssAUCtAUC∞t(h)(ngml)(ngml)(ngml)(ng·hml)(ng·hml)(ng·hml)h原形±±±±±±±b±bM±±±±±±±b±bb:n=表比格犬分别空腹和进食后灌胃mgkgCVILM后的药动学参数(n=雌雄各半)食物待测物TmaxCmaxAUCtAUC∞MRTt状态(h)(ng·hml)(ng·hml)(ng·hml)(h)(h)空腹原形±±±±±±M±±±±±±进食原形±±±±±±M±±±±±±图比格犬静脉推注mgkgCVILM后原形(M)和代谢物M的血浆浓度时间曲线图比格犬单次空腹灌胃mgkgCVILM后原形(M)和代谢物M的血浆浓度时间曲线图比格犬单次空腹灌胃mgkgCVILM后原形(M)和代谢物M的血浆浓度时间曲线图比格犬单次空腹灌胃mgkgCVILM后原形(M)和代谢物M的血浆浓度时间曲线图比格犬连续天灌胃mgkgCVILM后原形(M)和代谢物M的血浆浓度时间曲线图比格犬静脉注射和空腹灌胃给予不同剂量CVILM后原形(M)和代谢物M的平均血浆浓度时间曲线图比格犬单次空腹灌胃mgkgCVILM后原形(M)和代谢物M的血浆浓度时间曲线图比格犬单次进食后灌胃mgkgCVILM后原形(M)和代谢物M的血浆浓度时间曲线体外代谢稳定性和代谢种属差异比较试验采用人、猴、犬、大鼠和小鼠五种属肝微粒体作为体外模型来评价CVILM的代谢稳定性和代谢过程的种属差异。孵育体系的组成按照FDA指导文件进行设计和实施。a)体外代谢稳定性试验每个孵育体系总体积为μL介质为mM磷酸缓冲液(PBSpH)包括终浓度为mgmL的肝微粒体蛋白、μM的CVILM和mM的NADPH°C水浴孵育分别在反应、、、、min后加入同体积冰冷乙腈终止反应。阴性对照采用相应种属的热失活肝微粒体进行孵育孵育时间点分别为、、min。化学稳定性仅包括终浓度为μM的待测药物孵育时间点分别为、min。采用LCMSMS方法检测CVILM原形的剩余含量。所有孵育样本均为双样本。b)代谢种属比较试验取代谢稳定项下双样本进行处理仪器和方法同“代谢试验”取μL进行UPLCQTOFMS分析。使用excel软件以孵育体系中药物的ln剩余率对孵育时间作图进行线性回归得到斜率k按以下公式求T(min)和CLint(mLminkg)值:T=-kCLint=···实验结果:CVILM在人、猴、犬、大鼠和小鼠肝微粒体中孵育min后的剩余率分别为、、、和阴性对照组中失活人、猴、犬、大鼠和小鼠肝微粒体中的CVILM孵育min后浓度无显著降低。根据肝微粒体代谢稳定性实验结果推测CVILM在人、猴、犬、大鼠和小鼠体内均属于高等清除药物。采用UPLCQTOFMS法鉴定了CVILM在各种属肝微粒体孵化体系中可能的代谢产物CVILM在个种属肝微粒体中检测到的代谢物均依赖于NADPH主要代谢途径均为O单去甲基。在人肝微粒体孵化体系中检测到种代谢产物主要代谢产物在犬肝微粒体孵化体系中也均能检测到。在大鼠和猴肝微粒体孵化体系中主要代谢途径为O单去甲基代谢产物M生成比例远高于其他种属。在小鼠肝微粒体中仅检测到种代谢产物代谢产物种类少于其他种属。CVILM代谢物生成种类和相对比例在人肝微粒体和犬肝微粒体孵化体系中较为相似。推测的CVILM在肝微粒体中的代谢途径见图。图推测CVILM在肝微粒体中的代谢途径代谢酶表型确定试验重组酶试验选用CYPA、CYPB、CYPA、CYPB、CYPC)、CYPC、CYPC、CYPD、CYPE、CYPA、CYPA、CYPA。每个孵育体系总体积为μL介质为mM磷酸缓冲液(PBSpH)包括终浓度为μM的CVILM和mM的NADPH预孵min后在缓冲液底物辅助因子混合物中加入重组酶起始反应反应min后终止反应。空白对照样品使用失活重组酶孵育。人肝微粒体(HLM)化学抑制试验每个孵育体系总体积为μL介质为mM磷酸缓冲液(PBSpH)包括终浓度为μM的CVILM和mM的NADPH。浓度为mgmL的HLM、NADPH与化学抑制剂预孵min后向缓冲液HLMNADPH抑制剂混合物中加入CVILM溶液起始反应反应min后终止反应。空白对照样品使用PBS代替抑制剂孵育。使用的抑制剂包括氨基苯并三唑、α萘黄酮、磺胺苯吡唑和酮康唑。采用UPLCQTOFMS方法检测和分析CVILM代谢物。所有孵育样本均为双样本。实验结果:人重组酶试验表明人肝微粒体中主要代谢物M(O单去甲基代谢物)由CYPA、C催化生成主要代谢物M(O单去甲基代谢物)由CYPC、C等多种酶代谢生成代谢物M(O双去甲基代谢物)主要由CYPA催化。在CVILM人肝微粒体孵化体系中主要的代谢途径有O单去甲基(M和M)、O双去甲基(M)、单氧化(M)和O单去甲基并单氧化(M)。化学抑制试验表明CYPA主要介导CVILM人肝微粒体孵化体系中的代谢其次为CYPC。CYP酶抑制试验取适量CVILM原料药用DMSO配制成mM的储备液再以磷酸盐缓冲液(mMpH)稀释至所需浓度终浓度中含DMSO不大于。(浓度分别为μM、μM、μM、μM、μM、μM和μM)人重组CYP酶(CYPA、CYPB、CYPC、CYPC、CYPC、CYPD和CYPA)分别与不同浓度的CVILM(μM)和探针底物共同孵育后测定CYP酶活性的变化计算IC值。CYP酶的活性通过LCMSMS测定样品中探针药代谢物的生成量来反映。实验结果:CVILM对CYPA和CYPB的IC值均大于μM基本无抑制作用对CYPD的IC值为μM存在较弱的抑制对CYPC、CYPC、CYPC、CYPA(咪达唑仑’羟化反应)和CYPA(睾酮β羟化反应)的IC值分别为μM、μM、μM、μM和μM存在中等程度的抑制。CYP酶诱导试验CVILM用DMSO配制成mM的储备液再以培养液稀释至所需浓度(、和μM)终浓度中含DMSO约为。用不同浓度的CVILM处理(个批次)的人原代肝细胞。采用LCMSMS法检测CYPA和CYPA酶探针底物的代谢产物通过比较药物处理组与对照组中肝细胞相应代谢产物的差异测定诱导酶的活性。当相对阳性对照活性()≥时则认为被试化合物是该酶的诱导剂。实验结果:不同浓度的CVILM处理人原代肝细胞后CYPA和CYPA酶的相对阳性对照活性均小于表明CVILM未表现出对CYPA和CYPA酶明显的诱导作用。CVILM对CYPC、CYPC、CYPC和CYPA表现出中等程度的抑制对CYPD表现出较弱的抑制对其他主要的CYP酶基本无抑制作用。CVILM未表现出对CYPA和CYPA酶的诱导作用。CVILM可能会因抑制主要CYP酶而导致临床上发生的药物−药物相互作用。Caco细胞渗透性试验采用Caco细胞模型检测CVILM的渗透性。试验组设定CVILM的浓度分别为μM、μM及μM对照组包括阿替洛尔(µM)普萘洛尔(µM)地高辛(µM)。采用LCMSMS法测定Caco细胞A侧和B侧CVILM、对照药阿替洛尔、普萘洛尔和地高辛浓度绘制各化合物的标准曲线。实验结果:由药物在Caco细胞两侧的Papp比值得知药物渗透检测体系符合Caco试验要求标准。总的试验结果表明CVILM具有低渗透性的特征且在µM至µM浓度范围内在Caco细胞上无明显外排作用。毒理学试验研究一般药理学试验)CVILM对SD大鼠中枢神经系统的影响取适量CVILM原料药以西黄蓍胶配制给药制剂单次灌胃给药。SD大鼠随机分为组(每组只雌雄各半):低(mgkg)、中(mgkg)和高(mgkg)剂量组阳性对照组(地西泮注射液mgkg)赋形剂对照组(mgkg西黄蓍胶溶液)。各组给药容量均为mLkg。观察给药后动物的运动功能、行为改变、协调功能。感觉运动反射和体温等变化。试验结果:单次经口给予剂量为、和mgkg的CVILM对SD大鼠的中枢神经系统无影响。本试验NOAEL为mgkg。)CVILM对清醒非束缚Beagle犬心血管系统的影响取适量CVILM原料药以西黄蓍胶配制给药制剂单次灌胃给药。实验共使用只(雌雄各只)已植有用于血压和心电图(ECG)检测的遥测植入子的Beagle犬。根据交叉设计分个阶段单次给予赋形剂对照品(mgkg黄蓍树胶)和CVILM低(mgkg)、中(mgkg)和高(mgkg)两次给药间有天的清洗期。各组给药容量均为mLkg。测定给药前后血压(包括收缩压、舒张压和平均压)、心电图(包括QT间期、PR间期、ST段和QRS波等)和心率等的变化。实验结果:单次经口给予剂量为、和mgkg的CVILM对清醒非束缚比格犬呼心血管系统无影响。本试验未观察到损害作用剂量(NoObservedAdverseEffectLevelNOAEL)值为mgkg。)CVILM对清醒非束缚SD大鼠呼吸系统的影响取适量CVILM原料药以西黄蓍胶配制给药制剂单次灌胃给药。SD大鼠随机分为组(每组只雌雄各半):低(mgkg)、中(mgkg)和高(mgkg)剂量组赋形剂对照组(mgkg西黄蓍胶溶液)。各组给药容量均为mLkg。测定给药前后动物的呼吸频率和呼吸深度等的变化。实验结果:单次经口给予剂量为、和mgkg的CVILM对清醒非束缚SD大鼠呼吸系统无影响。本试验NOAEL为mgkg。急性毒性试验)SD大鼠的急性毒性试验取适量CVILM原料药以西黄蓍胶配制给药制剂单次灌胃给药。SD大鼠随机分为组(每组只雌雄各半):低(mgkg)、和高(mgkg)剂量组赋形剂对照组(mgkg西黄蓍胶溶液)。各组给药容量均为mLkg。连续观察天记录各项生存指标于给药后第天进行大体解剖。实验结果:实验期间未见动物死亡所有动物未见明显异常征状。与赋形剂对照组相比低和高剂量组雌雄动物D和D天的平均体重均未见明显异常。观察期末各组所有动物大体解剖观察未见明显毒性病理改变。因此SD大鼠单次经口给予CVILM剂量为mgkg动物未见明显异常最大耐受剂量为mgkg。)Beagle犬的急性毒性试验取适量CVILM原料药以西黄蓍胶配制给药制剂灌胃给药。Beagle犬随机分为组(每组只雌雄各半):低(mgkg)、中(mgkg)和高(mgkg)剂量组赋形剂对照组(mgkg西黄蓍胶溶液)。每组给药频率均为次间隔约小时给药容量均为mLkg。连续观察天记录各项生存指标观察期末(D)进行血液学、凝血及血清生化指标检测于给药后第天进行大体解剖。。实验结果:与基础值相比观察期末赋形剂对照组和供试品各剂量组所有动物血液学、凝血和血清生化学检查未见与给予赋形剂对照品或供试品有关的明显异常变化。观察期末赋形剂对照组及供试品各剂量组所有动物大体解剖观察未见明显毒性病理改变。本试验条件下Beagle犬两次(间隔约小时)经口给予CVILM剂量为mgkg时动物未见明显异常剂量为mgkg时动物的主要征状为摄食量减少剂量为mgkg时动物的主要征状为呕吐(雌性)、腹泻(稀便雄性)和摄食量减少上述征状于给药后的第或天可恢复。最大耐受剂量为mgkg。长期毒性试验)SD大鼠的长期毒性试验取适量CVILM原料药以西黄蓍胶配制给药制剂每天单次灌胃给药连续周然后恢复周。SD大鼠随机分为组(每组只为主试验组只为TK组雌雄各半):低(mgkg)、中(mgkg)、高(mgkg)剂量组赋形剂对照组(mgkg西黄蓍胶溶液)。各组给药容量均为mLkg。于首次给药和末次给药进行毒代动力学研究。给药期和恢复期间动物死亡情况每天观察次临床观察每天次(恢复期为每天次)体重和摄食量称量每周次给药期末及恢复期末对计划解剖的动物进行尿液分析并采集血液进行血液学和凝血、血清生化指标的检测。给药期末解剖只性别组的主试验组动物恢复期末解剖只性别组的主试验组动物采集组织器官主要脏器进行称重并计算脏器系数并采集组织器官进行组织病理学检查。实验结果:SD大鼠连续四周经口给予CVILM剂量为(赋形剂对照组)、、、mgkg剂量组恢复期四周。剂量为mgkg时雌性动物主要表现为Cl下降、肝脏绝对重量和相对重量(脏器体重)增高雄性动物未见明显异常剂量为mgkg时雌性动物除出现上述反应外还出现、CHOL升高及肝脏相对重量(脏器脑)增高雄性动物未见明显异常剂量为mgkg时雌性动物除出现上述反应外还出现脱毛(体侧)、摄食量减少、血液RBC、HGB、HCT、NEUT和EOS降低、LYM升高、GGT升高及肝脏小叶中心性肝细胞肥大(轻微)雄性动物出现CHOL升高上述改变均可恢复。连续给药后mgkgCVILM碱基有蓄积趋势其余剂量组CVILM碱基及各剂量组MRacemate、MIsomer均未见明显蓄积雌性体内CVILM碱基和MRacemate的暴露量(以Cmax和AUChr计)略高于雄性动物。雌性动物最小观察到有害作用的剂量(LOAEL)为mgkg雄性动物NOAEL为mgkg。相同剂量条件下CVILM对雌性动物的影响高于雄性动物。)Beagle犬的长期毒性试验取适量CVILM原料药以西黄蓍胶配制给药制剂每天单次灌胃给药连续周然后恢复周。Beagle犬随机分为组(每组只雌雄各半):低(mgkg)、中(mgkg)、高(mgkg)剂量组赋形剂对照组(mgkg西黄蓍胶溶液)。各组给药容量均为mLkg。从死亡率、临床观察、体重、体重变化、摄食量、体温、眼科检查、心电图检查、毒代动力学、临床病理学和组织病理学等方面评价CVILM的长期毒性。实验结果:Beagle犬经口灌胃重复给予CVILM四周每天一次出现的反应为剂量为和mgkg稀软便的发生率增高,偶见异常颜色的粪便及体重和摄食量降低剂量为mgkg网织红细胞计数降低及血清胆固醇和甘油三脂增高和雌性动物出现伴有较长PR间期的边缘性一度房室传导阻滞伴。CVILM这种对体重摄食量血液学血清生化和心电图的作用是可恢复的因未见于恢复期的动物。本试验NOAEL为mgkg。致突变试验)细菌回复突变试验取适量CVILM原料药溶解于二甲基亚砜(DMSO)中供试品组终浓度设计为(DMSO)、、、、及μg皿。试验采用标准平皿掺入法包括加与不加S两部分平行试验同时设立阴性和阳性对照组平行培养个平皿培养~小时计数每皿回复突变菌落数。实验平行进行了两次。实验结果:两次平行试验结果均显示在有及无代谢活化系统时供试品CVILM对组氨酸营养缺陷型鼠伤寒沙门氏菌TAa、TA、TA、TA和TA无潜在致突变性。)CHL细胞的染色体畸变试验取适量CVILM原料药溶解于二甲基亚砜(DMSO)中供试品组终浓度设计为(DMSO)、、、μgmL同时均设置阳性对照组。在代谢活化和非代谢活化条件下供试品、阴性及阳性对照品给药制剂分别与CHL细胞作用约小时后弃去培养液加新鲜培养液培养至约小时收集细胞同时在非代谢活化条件下供试品、阴性及阳性对照品给药制剂分别与细胞作用约小时后收集细胞。细胞经处理在油镜下观察记录染色体结构和数目畸变的类型与数量。实验结果:在有及无代谢活化系统的条件下均未发现供试品CVILM可诱导中国仓鼠肺成纤维细胞(CHL细胞)染色体结构畸变。)ICR小鼠的微核试验取适量CVILM原料药以西黄蓍胶配制给药制剂单次灌胃给药ICR小鼠随机分为组(每组只雌雄各半):低(mgkg)、中(mgkg)、h高(mgkg)、h高(mgkg)剂量组、高剂量备用组(mgkg)阳性对照组(环磷酰胺mgkg)赋形剂对照组(mgkg西黄蓍胶溶液)。除阳性对照组给药容量为mLkg其他各组给药容量均为mLkg。各组动物分别于给药后约与小时(仅小时高剂量组)采样、收集骨髓细胞并制片于油镜下镜检。以评价骨髓中嗜多染红细胞的微核率并采用Fisher精确概率法进行统计分析。实验结果:ICR小鼠经口给予供试品CVILM剂量高达mgkg时未观察到骨髓嗜多染红细胞微核率显著增加。CVILM小鼠微核试验结果为阴性。生殖毒性试验)CVILM对SD大鼠生育力和早期胚胎发育的毒性试验取适量CVILM原料药以西黄蓍胶配制给药制剂每天次灌胃给药雄鼠给药天或天交配前周开始给药交配期周持续给药至解剖前雌鼠交配前周开始给药交配期持续给药至怀孕第天。SD大鼠随机分为组(每组只雌雄各半):低(mgkg)、中(mgkg)和高(mgkg))剂量组赋形剂对照组(mgkg西黄蓍胶溶液)。各组给药容量均为mLkg。实验中观察动物死亡情况、一般征状测定体重和摄食量并评价雌鼠动情周期。在交配期内雌鼠通过阴道涂片发现精子和或观察到阴栓确定为交配成功。雄鼠在交配期结束后行安乐死对胸腔、腹腔和盆腔脏器进行大体解剖检查。从雄性大鼠左侧附睾尾部收集精子进行精子活动度、精子计数和精子形态学检查。睾丸和附睾称重后固定对雄鼠脏器进行病理组织学检查。交配成功的雌鼠在怀孕第天进行剖宫检查对胸腔、腹腔和盆腔脏器进行大体解剖检查记录孕鼠的黄体数、着床数、吸收胎数、死胎数和活胎数。试验结果:实验期间各组动物未见与供试品相关的死亡。在本试验条件下CVILM对亲代雄性和雌性SD大鼠NOAEL为mgkgCVILM对雄性和雌性SD大鼠生育力和早期胚胎发育的NOAEL为mgkg。)CVILM对SD大鼠胚胎胎仔发育的毒性试验取适量CVILM原料药以西黄蓍胶配制给药制剂每天次灌胃给药在怀孕期间的第~天。SD大鼠随机分为组(主试验组只至少只怀孕同时设定毒代组只):低(mgkg)、中(mgkg)和高(mgkg))剂量组赋形剂对照组(mgkg西黄蓍胶溶液)。各组给药容量均为mLkg。实验中观察和测定药物对妊娠母体可能产生的毒性及对胚胎胎仔发育的影响的指标并对CVILM在妊娠动物体内的毒代动力学进行测定。实验结果:SD大鼠在怀孕第~天(发育敏感期)每天经口给予剂量分别为(西黄蓍胶溶液)、、和mgkg的CVILM后怀孕母体NOAEL为mgkgmgkg组怀孕母体仅出现怀孕第~天的体重增重的降低可能是供试品药理作用的放大效应胚胎和胎仔NOAEL为mgkg。表毒理学试验总结研究项目试验系统剂型或溶媒给药途径剂量浓度给药期限和频率主要研究结果一般药理学SD大鼠西黄蓍胶溶液配制经口灌胃低、中、高剂量(、、mgkg)低、中、高浓度(、、mgml)单次给药未见供试品相关的中枢神经行为的明显变化NOAEL为mgkg清醒非束缚Beagle犬同上同上低、中、高剂量(、、mgkg)低、中、高浓度(、、mgml)交叉设计分个阶段每个给药阶段给药次未见供试品相关的心血管系统的明显变化NOAEL为mgkg清醒非束缚SD大鼠同上同上低、中、高剂量(、、mgkg)低、中、高浓度(、、mgml)单次给药未见供试品相关的呼吸系统的明显变化NOAEL为mgkg急性毒性试验SD大鼠的西黄蓍胶溶液经口灌胃低、高剂量(mgkg、mgkg)单次给药NOAEL为mgkgBeagle犬同上同上低、中、高剂量(、、mgkg)低、中、高浓度(、、mgml)两次间隔h和mgkg组动物未见明显异常mgkg组主要征状为呕吐(雌性)和腹泻(稀便雄性)。NOAEL为mgkg长期毒性试验SD大鼠的西黄蓍胶溶液经口灌胃低、中、高剂量(、、mgkg)低、中、高浓度(、、mgml)每天次连续给药周恢复周雌性动物最小观察到有害作用的剂量(LOAEL)为mgkg雄性动物NOAEL为mgkg。相同剂量条件下CVILM对雌性动物的影响高于雄性动物。Beagle犬同上同上低、中、高剂量(、、mgkg)低、中、高浓度(、、mgml)每天次连续给药周恢复周NOAEL为mgkg致突变试验组氨酸营养缺陷型鼠伤寒沙门氏菌突变株TAa、TA、TA、TA及TA二甲基亚砜(DMSO)​、、、及μg皿℃±℃培养箱倒置培养~小时共进行两次CVILM对组氨酸营养缺陷型鼠伤寒沙门氏菌TAa、TA、TA、TA和TA无潜在致突变性中国仓鼠肺成纤维细胞(CHL细胞)同上​低、中、高剂量(、、μgmL)代谢活化和非代谢活化条件下与细胞作用约h更换新鲜培养液培养约h非代谢活化条件下与细胞作用约h染色体结构无畸变ICR小鼠的西黄蓍胶溶液经口灌胃低、中、高剂量(、、mgkg)低、中、高浓度(、、mgml)供试品及对照品给药频率为天次给药期限为单次给药。阴性生殖毒性试验SD大鼠的西黄蓍胶溶液经口灌胃低、中、高剂量(、、mgkg)低、中、高浓度(、、mgml)每天次雄鼠给药天或天交配前周开始给药交配期周持续给药至解剖前雌鼠交配前周开始给药交配期持续给药至怀孕第天亲代雄性和雌性SD大鼠NOAEL为mgkg雄性和雌性SD大鼠生育力和早期胚胎发育的NOAEL为mgkgSD大鼠的西黄蓍胶溶液经口灌胃低、中、高剂量(、、mgkg)低、中、高浓度(、、mgml)在怀孕期间的第~天每天次灌胃给药怀孕母体NOAEL为mgkg胚胎和胎仔NOAEL为mgkg与CVILM相关药物的临床安全性研究结果)他汀类药物他汀类药物不良反应有胃肠道副作用肝毒性肌病肌肉酸痛等。肝毒性发生率为~约患者的转氨酶会超出正常上限的倍多发生在开始用药后的个月之内呈剂量依赖性并在降低用药剂量或停药后恢复至用药前水平,。他汀类药物治疗导致的不可逆肝脏损害并进展成肝脏衰竭的情况极其罕见资料显示肝功能衰竭的发生率为(~)万例。Newman临床研究中观察到的肌病发病率约为。研究报道,约~的患者不能耐受他汀类药物因为服药后会出现肌肉酸痛或胃肠道副作用。)抗PCSK单抗药物PCSK类降血脂药物主要采用静脉注射给药。AMG的Ⅱ期研究,,,显示皮下给予AMG不良反应有鼻咽炎咳嗽恶心和注射部位反应其中鼻咽炎的发生率为咳嗽恶心发生率为而安慰剂组分别为和未见严重不良反应。SARII期针对例他汀治疗无效的高胆固醇血症患者研究。结果显示常见轻微不良反应有泛发性瘙痒疲劳和超敏反应等只有例患者发生白细胞碎裂性血管炎。药理毒理研究的综合分析和评价研究项目选择的依据本公司申报的CVILM品种属于口服小分子降脂药物其结构为全新单体化合物药品注册分类属于化学药品类。依照药物本身特点根据《药品注册管理办法》附件的要求制定CVI-LM药理毒理学研究的研究项目。对试验设计和方法的评价CVILM临床前有效性的研究主要依据CVILM的作用机理进行设计和研究旨在对其降低TG和TC的效果进行分析与评价。HepG细胞系的选择及剂量的设计科学合理试验动物模型适用可靠评价方法科学规范试验操作过程严格。试验采用对比研究排除了影响试验结果的因素。因此有效性试验较全面地反映了CVILM的药效作用及作用特点。CVILM大鼠和比格犬药代动力学试验中采用的液相色谱串联质谱(LCMSMS)法测定血浆尿液排泄物等生物样品中原形药物CVILM、代谢物M、M的浓度。该方法是目前药代动力学及代谢组学最先进的检测手段具有极高的灵敏度和专属性。本方法的精密度、准确度等各项指标经过验证符合CVILM生物样品测定的相关标准操作规程。CVILM的安全性研究均由国家上海新药安全性评价中心设计完成所涉及各项试验均严格遵照国家食品药品监督管理总局《药物非临床研究质量管理规范》的规定执行及各项试验的指导原则在试验中无明显影响试验质量和完整性的不良因素。因此整个试验的结果是可靠的。对结果的分析和评价药效学试验结果支持本品立项本品立项基于CVILM对LDLR、PCSK及AMPK的多靶点协同作用。CVILM药效学结果对本品立项提供了充分的依据。体内外药效学试验结果表明CVILM降LDLc的同时降TG降低血液LDLc水平的同时降低肝脏TG水平。高脂血动物模型肝脏样品分析结果显示CVILM能上调LDLRmRNA和蛋白水平降低PCSK水平激活肝AMPK充分确证了CVILM的作用机理。药代动力学试验结果对I期临床用药具有指导意义大鼠单次灌胃给药后CVILM的血浆浓度达峰时间Tmax平均为h(雄性)和h(雌性)血浆消除半衰期t平均约h(雄性)和h(雌性)。比格犬进食后再给药血浆浓度达峰时间Tmax~h原形药物血浆消除半衰期h。食物对比格犬吸收的药动学参数有明显影响进食后再灌胃给药CVILM的Cmax和AUCt约为空腹给药的倍绝对生物利用度由提升至。基于以上药代动力学试验结果建议受试者饭后min口服给药I期临床试验暂定每天给药一次根据I期临床试验人体Cmax和AUCt数据结果确定后续临床试验的给药间隔时间同时注意观察本品在人体内是否有蓄积现象。CVILM在大鼠体内药代动力学和组织分布试验数据均提示本品为高分布药物。基于CVILM在雌性大鼠肾上腺和脂肪中的分布显著高于雄性大鼠建议临床试验中对女性受试者需要检测体内相关激素水平。体外试验结果表明CVILM能抑制CYP酶活性可能会影响甲苯磺丁脲和格列吡嗪苯妥英洛沙坦药物的代谢。建议临床上慎用与此类药物联合应用。毒理学研究获得的NOAEL数据能够指导I期临床试验剂量新药的起始剂量选择方法为基于临床前动物研究的无毒性反应剂量(NOAEL)数据即取非临床毒性试验中NOAEL的。CVILM在大鼠和比格犬进行的重复给药毒性试验结果表明雄性大鼠长期口服给药的NOAEL为mgkg,按体表面积折算为人用剂量约mgkg如以mgkg的作为起始剂量则起始剂量应为mgkg(约mgkg)。比格犬长期口服给药的NOAEL为mgkg按体表面积折算为人用剂量约mgkg如以mgkg的作为起始剂量则起始剂量应为mgkg(约mgkg)。高脂血症兔和金黄地鼠两个模型的有效剂量分别为mgkg和mgkg按体表面积折算为人用剂量分别为mgkg(mgkg)和mgkg(mgkg)。由于CVILM首次用于人体为确保首次临床应用的安全性综合考虑临床前药理学和毒理学研究结果结合药物制剂规格以mg作为初始剂量既可以保证受试者的安全又有使受试者获益的可能。最大给药剂量的确定原则:一般用动物在长期毒性试验中引起功能或脏器可逆性损害剂量的作为估计的最大耐受量大鼠长期毒性试验结果表明SD大鼠经口连续给予mgkgCVILM后可见轻微且可逆毒性反应Beagle犬长期毒性试验结果表明Beagle犬经口连续给予mgkgCVILM后未见明显异常。mgkg的是mgkg(约mg)。结合药物制剂规格本次临床研究的最大给药剂量为mg。毒理学试验结果评价急性毒性试验结果表明大鼠在~mgkg范围内未见异常反应比格犬在~mgkg范围内未见异常反应在mgkg和mgkg剂量时呕吐摄食量减少停药后~天恢复正常。长期毒性试验结果表明大鼠在~mgkg范围内可见体重下降肝脏重量增加在mgkg和mgkg剂量时大鼠出现体重、摄食量、血液学、血清生化指标及脏器组织的改变但上述改变均可恢复。动物体重下降可能与CVILM降脂作用有关。Beagle犬在~mgkg范围内长毒试验未见异常反应高剂量组(mgkg)出现网织红细胞计数降低及血清胆固醇和甘油三脂增高此剂量为I期临床试验拟最大给药剂量的倍。基于上述毒理学试验结果建议临床试验中重点观测肝功能变化。组织分布试验数据提示CVILM能透过血脑屏障。在大鼠一般药理学试验中没有观察到CVILM对大鼠中枢神经系统的影响。建议临床试验中注意观测本品对人体中枢神经系统的影响。生殖毒性I段试验表明高剂量组(mgkg)出现例(例)雄鼠睾丸轻度病理性改变雌鼠总体黄体数显著降低。生殖Ⅱ段试验表明高剂量组(mgkg)体重下降平均摄食量显著减少晚期吸收胎数和晚期吸收胎率显著升高。基于这项试验结果建议临床上孕妇慎用。CVILM的致突变试验结果均为阴性。参考文献《药品注册管理办法》年《化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则》年《药物非临床研究质量管理规范》年《健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则》年《治疗脂代谢紊乱药物临床研究指导原则》年降血脂药市场研究报告(年版)杨诗杰等.降血脂药的应用现状及研究进展医药论坛杂志,()徐为人,林肖惠,王玉丽.治疗高血脂症药物的研究进展心血管病学进展,(增刊)NaritomiY,TerashitaS,KimuraS,SuzukiA,KagayamaA,SugiyamaY.PredictionofhumanhepaticclearancefrominvivoanimalexperimentsandinvitrometabolicstudieswithlivermicrosomesfromanimalsandhumansDrugMetabolismandDisposition,:ThirdReportoftheNationalCholesterolEducationProgram(NECP)ExpertPanelonDetection.EvaluationandtreatmentofhighbloodcholesterolinadultsfinalreportCirculation,,():-.陈明卫,杨明功.他汀类药物肌毒性及其他毒副反应的发现与警惕[J]实用糖尿病杂志,,():-.GuytonJR.BenefitversusriskinstatintreatmentAmJCardiol,,():-.NewmanCB,PalmerG,Silbershatz,etal.SafetyofatorvastatinderivedfromanalysisofcompletedtrialsinpatientsAmJCardiol,,():-JoyTR,HegeleRANarrativereview:statinrelatedmyopathyAnnInternMed:–NabilGProproteinConvertaseSubtilisinKexin(PCSK)InhibitorsintheTreatmentofHypercholesterolemiaandotherPathologiesCurrentPharmaceuticalDesign,,,GiuglianoRP,DesaiNR,KohliP,etal.Efficacy,safety,andtolerabilityofamonoclonalantibodytoproproteinconvertasesubtilisinkexintypeincombinationwithastatininpatientswithhypercholesterolaemia(LAPLACETIMI):Arandomised,placebocontrolled,doseranging,phasestudyLancet:KorenMJ,ScottR,KimJB,etalEfficacy,safety,andtolerabilityofamonoclonalantibodytoproproteinconvertasesubtilisinkexintypeasmonotherapyinpatientswithhypercholesterolaemia(MENDEL):arandomised,doubleblind,placebocontrolled,phasestudyLancet:RaalF,ScottR,SomaratneR,etal.LowdensitylipoproteincholesterolloweringeffectsofAMG,amonoclonalantibodytoproproteinconvertasesubtilisinkexintypeserineproteaseinpatientswithheterozygousfamilialhypercholesterolemia:ThereductionofLDLCwithPCSKinhibitioninheterozygousfamilialhypercholesterolemiadisorder(RUTHERFORD)randomizedtrialCirculation:SullivanD,OlssonAG,ScottR,etal.EffectofamonoclonalantibodytoPCSKonlowdensitylipoproteincholesterollevelsinstatinintolerantpatients:TheGAUSSrandomizedtrialJAMA:McKenneyJM,KorenMJ,KereiakesDJ,etal.Safetyandefficacyofamonoclonalantibodytoproproteinconvertasesubtilisinkexintypeserineprotease,SARREGN,inpatientswithprimaryhypercholesterolemiareceivingongoingstableatorvastatintherapyJAmCollCardiol:段晓红周宏灏.细胞色素氧化酶CYPC的诱导机制及研究进展中国药理学通报,,Sep():-unknownunknowncdxunknownunknow
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