细胞因子对破骨细胞生物学功能的调控作用

© 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 收稿日期 : 2008201218 ; 修回日期 : 2008203211 基金项目 : 国家自然科学基金资助项目 (30472259) ; 上海市科技攻 关资助项目 (004019061) 作者简介 : 孙　婵 (19832) , 女 , 在读硕士 , 主要从事生殖免疫2内 分泌研究。 通讯作者 : 李大金 ( E2mail : djli @ shmu. edu. cn. Tel : 0212 63457331) 细胞因子对破骨细胞生物学功能的调控作用 孙 　婵 , 王 　凌 , 李大金 (复旦大学附属妇产科医院暨妇产科研究所 , 上海 200011) 摘要 : 破骨细胞 (osteoclast , OC)是一种多核巨细胞 , 主要来源于骨髓造血干细胞的单核巨噬细胞谱系。在促进 OC 生成的 细胞因子、激素、P GE2 等的作用下 , 脾细胞、人外周血单核细胞、骨髓细胞被诱导成 OC。OC 是维持骨代谢平衡和稳定 的一种重要的细胞 ; 其分化、产生及活性增加参与骨质破坏有关的疾病如骨质疏松、类风湿关节炎 ( rheumatoid arthritis , RA) 、牙周病和 Paget 病。在这些疾病中均存在细胞因子的改变 ; 这些细胞因子对破骨细胞分化的调控作用是这些疾病发 生发展的关键。 关键词 : 破骨细胞 ; 细胞因子 ; 细胞分化 中图分类号 : R392 文献标识码 : A 文章编号 : 100122478 (2008) 0320261205 　　破骨细胞是一种多核巨细胞 , 有 3～10 个细 胞核 , 细胞直径常大于 100μm , 主要来源于由造 血干细胞分化而来的单核巨噬细胞克隆形成单位 ( colony forming unit macrop hage , CFU2M ) , CFU2U 在巨噬细胞集落刺激因子 (macrop hage col2 ony2stimulating factor , M2CSF) 作用下增殖为单 核巨噬系细胞。这些细胞具有向特定的骨吸收区移 动的趋向 , 当它们与骨基质接触后 , 在成骨细胞/ 基质细胞表达的 RAN KL 和 M2CSF 的刺激下 , 可 分化为单核的融合前破骨细胞 (p ref usion osteo2 clast s) 。在 RAN KL 和 M2CSF 的持续作用下 , 单 核的融合前破骨细胞开始互相融合成为多核的破骨 细胞。多核的破骨细胞被激活后 , 胞核向骨表面对 侧的细胞顶端即基侧膜移动 , 同时能在骨表面侧的 胞膜形成许多微细的指状突起即皱褶缘 , 并在皱褶 缘的外围形成有利于骨吸收的密封的微环境即封闭 带 , 从而使细胞内排出的酸性产物及各种蛋白溶解 酶在吸收区积累以降解骨基质 , 在其完成骨吸收之 后 , 骨表面出现吸收陷窝。许多与骨质破坏有关的 疾病都与破骨细胞的数目和功能改变有关 , 而细胞 因子对破骨细胞的分化增殖及功能起重要调控作 用 , 从而参与疾病的发生发展。 1 　破骨细胞分化的信号转导 调节破骨细胞分化和增殖的一条重要的信号途 径是 OPG/ RAN KL/ RAN K环路。RAN KL , 即 NF2 κB 受体活化因子配基 ( receptor activator of nuclear factor2κB ligand)是一种 II 型膜蛋白 , 属于 TNF 家 族 , 表达于成骨细胞/ 支持细胞及 T 细胞 , 并对破 骨细胞生成因子如 1 ,25 (O H) 2 D3 、PGE2 、甲状旁腺 激素起反应。成骨细胞 (osteoblast , OB) 可通过 RAN KL 与破骨细胞及其前体表达的 RAN K(NF2κB 受体活化因子) 结合 , 调节破骨细胞的分化增殖。 RAN K是一种 I 型膜蛋白 , 单核巨噬细胞和 OC 前 体均高度表达。但 RAN K的胞内段结构域缺少内源 性的酶活性 , 它的信号转导需要接合体分子如肿瘤 坏死因子受体相关因子 ( TNFR associated factor , TRAF)家族蛋白来完成。TRAF 家族有七个成员 , 即 TRA F1、2、3、4、5、6 和 7。其中 TRA F6 为 OC 分化所必需。当 RAN KL 和 RAN K 结合后 , TRA F6 与 RAN K胞内区结合 , RAN K和 TRA F6 三聚化 , 使 N F2κB 和 MA P K(包括 J N K和 p38) 活 化。N F2κB 是能识别 DNA 序列κB 位点的二聚化 的转录因子 , 在静止细胞的细胞浆中 , N F2κB 与 IκB 结合 , IκB 在磷酸化和泛素化后可降解 , 从而 使 N F2κB 暴露活化并进入细胞核发挥作用。 MA P K活化可通过促使 c2Fos 表达进而使 A P21 活 化。A P21 是二聚体复合物 , 由 FOS 家族蛋白 (c2 Fos、Fos2B、Fra21、Fra22) , J UN 家族蛋白 ( c2 J un、J un2B、J un2D) 和 A TF 家族蛋白组成。N F2 ·162·《现代免疫学》2008 年第 28 卷第 3 期 © 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net κB 的活化和 c2Fos 的表达进一步使转录因子 N FA Tc1 活 化。N FA Tc1 与 其 他 转 录 因 子 如 A P1、PU . 1 和 MITF 协同调控许多 OC 特异的基 因如组织酶 K、TRA P、降钙素受体、OSCA R 和 β3 - 整合素的表达 , 此外 , 在钙信号和 A P21 的持 续作用下 , N FA Tc1 还能够进行自我扩增。 骨保护素 (osteoprotegerin , OP G) 又称破骨细 胞抑制因子 , 是肿瘤坏死因子受体超家族成员。各 种骨髓基质细胞系、成骨细胞系、成纤维细胞、单 核细胞、树突状细胞和 B 细胞等都表达高水平的 OP G mRNA。在骨骼 , O P G主要由成骨细胞谱系 的各种细胞产生。O P G可与 RAN K竞争性地结合 RAN KL , 阻断 OC 分化的信号转导途径 , 抑制 OC 分化 , 此外 , O P G还能抑制已分化 OC 的活化 成熟。所以 , OP G/ RAN KL/ RAN K是 OC 发育成 熟及发挥功能的关键调节环路。 2 　细胞因子对破骨细胞分化增殖的调控作用 2. 1 　 IFN2γ　IFN2γ是由活化的 Th1 细胞和 N K 细胞分泌的的糖蛋白 , 具有强大的免疫调节效应并 能通过调控许多基因和蛋白的表达发挥多重生物学 活性。IFN2γ是参与调控骨代谢的一个重要的细胞 因子。 IFN2γ对 OC 分化具有抑制作用。Takayanagi 等发现 , IFN2γ通过诱导蛋白酶体激活剂 PA28 激 活泛素蛋白酶体系统快速降解 TRA F6 , 使其下游 信号 N F2κB 和 J N K(c2J un N2terminal kinase) 无法 活化 , 破骨细胞前体过表达 TRA F6 则恢复了 OC 的生成 , 说明 TRA F6 是 IFN2γ作用的一个关键靶 点[1 ] 。另外 , IFN2γ还能通过下调组织酶 K 表达 抑制 OC 分化。组织酶 K是由 OC 分泌的骨吸收所 必需的胶原蛋白酶 , 组织酶 K 基因的无义、错义 和反义突变则导致致密性成骨不全症 , 表现为骨样 硬化和身材矮小。RAN KL 以时间和剂量依赖的方 式刺激小鼠可分化为 OC 的 RA W264. 7 细胞系的 组织 酶 K mRNA 表 达 ; IFN2γ 能 显 著 抑 制 RAN KL 这一作用[2 ] 。 虽然 IFN2γ能抑制 OC 分化 ; 但是亦有研究报 道 IFN2γ能通过恢复 OC 的形成有效治疗人和大鼠 的骨硬化症 ; 并且随机对照临床试验显示 , IFN2γ 不能预防 RA 患者的骨丢失和阻断环孢素 A 的骨 消耗作用。IFN2γ受体2/ 2的小鼠也不发生卵巢切除 术所诱导的骨丢失 ; 在 RA 患者中 , IFN2γ+ T 细 胞而不是 IFN2γ2 T 细胞能诱导单核细胞生成 OC , 并可以通过添加 OP G和增加抗 IFN2γ抗体来抑制 IFN2γ+ T 细胞的作用[3 ] 。以上结果提示 IFN2γ对 OC 生成和骨吸收还具有促进作用。Gao 等的研究 对此做出了一个可能的解释 : 在炎症、感染、雌激 素缺乏的情况下 , T 细胞活化产生 RAN KL 及促 进 OC 生成的 TN F2α; 而 IFN2γ能刺激 M HC II 类 分子的表达 , 能促进抗原提呈细胞的抗原提呈作 用 , 使 T 细胞产生 RAN KL 和 TN F2α增加 , 因而 对破骨细胞的生成和骨吸收具有促进作用[ 4 ] 。所以 在生理或病理情况下 , IFN2γ对骨吸收的最终作用 是 IFN2γ对 OC 生成的直接的抑制作用和间接的促 进作用的平衡。 2. 2 　TGF2β　转化生长因子2β( T GF2β) 超家族是一 组调节细胞生长和分化的蛋白质家族 , 由 T GF2β 原型、骨形态发生蛋白 (BMP) 、活化素 (activin) 、 抑制素 ( inhibin) 、苗勒管抑制物 ( anti2Mullerian hormone)等 40 多个成员组成。在哺乳动物中只发 现 3 个亚型 : T GF2β1、T GF2β2 和 T GF2β3 , 它们 的结构有 60 %～80 %的同源性。其中 T GF2β1 在 骨骼的含量最多 , 最初是以一种潜在形式由成骨细 胞分泌并储存在骨基质中。T GF2β1 参与趋化成骨 细胞前体和成骨细胞前体增殖和分化为成熟的 OB 表型及 OB 凋亡的过程的同时 , 在 OC 分化增殖及 进行骨吸收的过程中也有很重要的作用。T GF2β 可以通过上调 OC 细胞因子信号转导抑制蛋白 (suppressor of cytokine signaling , SOCS) 的表 达 , 抑制 J A K 活性和 STA T 的磷酸化 , 阻断 OC 形成的抑制信号 , 促进 OC 的生成[ 5 ] 。此外 , T GF2β1 还可以上调 A P21 家族成员 J un2B 来促进 OC 的生成。 T GF2β对 OC 分化、生成及功能具有双重调节 作用。Karst 等在支持细胞、小鼠脾细胞或骨髓破 骨细胞前体的共培养下 , 发现低浓度 T GF2β能刺 激破骨细胞分化 , 而高浓度却抑制其分化。进一步 研究发现 , T GF2β的这种作用是通过改变支持细 胞 RAN KL/ O P G 比例来实现的 , 即低浓度的 T GF2β升高 RAN KL/ OP G比例 ; 而高浓度时则降 低 RAN KL/ OP G比例。在去除支持细胞情况下 , 发现任何浓度的 T GF2β都可以直接刺激破骨细胞 生成[6 ] 。另外 , 一些研究观察到随着作用时间的延 长 , T GF2β对破骨细胞分化作用由刺激转变为抑 制。在 T GF2β作用于破骨细胞 24 h 后 , 可诱导 ·262· 《现代免疫学》2008 年第 28 卷第 3 期 © 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net OC 细胞质表达 N FA Tc1[7 ] 。Morten 等的研究发 现 , T GF2β可以诱导人外周高度纯化的 CD14 + 破 骨细胞前体细胞 p38 MA P K 活性 , 增强 p38 MA P K募集单个核细胞到骨吸收位点的作用 ; 但 T GF2β对成熟的破骨细胞没有此作用。并且 T GF2 β 的持续作用将下调 RAN K 表达 , 削 弱 了 RAN KL2RAN K信号 , 减弱了促进 OC 生成的作 用。T GF2β可在 OC 皱折缘被 MMP29 活化 , 活化 的 MMP29 又反过来下调 T GF2β的活化。因此 , T GF2β对 OC 生成的作用也提供了一个负反馈的调 节方式[8 ] 。 2. 3 　TNF2α　TN F2α主要由激活的单核巨噬细胞 分泌 , 此外淋巴细胞、成纤维细胞等亦可产生。它 是一种强有力的促进骨吸收的细胞因子 , 能诱导 OB/ 基质细胞、T 细胞、牙周韧带细胞和滑膜细胞 等表达 RAN KL , 导致 OC 活化。其受体有两型 : TN FRI 和 TN FRII。TN FRI 是 RAN KL 诱导 OC 生成的主要促进剂 ; 完整的 TN FRI 是 RAN K 介 导的 OC 生成作用的最大化所必需 , TN FRII 则有 抑制作用[9 ] 。 在 TN F2α浓度很高时 , 可不依赖于基质细胞 和 T 细胞 , 促进 OC 分化并发挥骨吸收作用[10 ] 。 TN F2α能直接刺激破骨细胞前体细胞 CD11b + / Gr2 1 - / lo / c2Fms - 向 CD11b + / Gr21 - / lo / c2Fms + 转化 , 同时刺激 OB/ 基质细胞产生 M2CSF , 促进 Fms + 的前体细胞增殖[11 ] 。另一方面 , TN F2α诱导基质 细胞产生 M2CSF 上调破骨细胞前体的 RAN K 表 达 , 进而促进骨吸收。此外 , TN F2α直接增强 OC 生成的作用也与促进破骨细胞前体细胞的 RAN KL2RAN K信号通路的主要的调节剂 c2Fos 和 N FA Tc1 表达有关[12 ] 。并且 RAN KL 还能诱导 TN F2α的表达[13 ] , 所以 , TN F2α还可作为 OC 生 成的一个自分泌因子与 RAN KL 协同作用。 2. 4 　IL21 　IL21 在炎症反应中起重要作用 , 主要 由单核/ 巨噬细胞产生。其受体家族包括 I 型受体 ( IL21RI) 、II 型受体 ( IL21RII) 和 IL21 受体辅助蛋 白 ( IL21RAcP) 。传导刺激信号的主要是 IL21RI/ IL21RAcP 复合物 ; 而 IL21RII 则通过与 IL21RI 竞 争结合 IL21 起抑制作用。IL21 受体相关激酶 ( IRA K) 途径是 IL21 信号转导的一条重要途径。 IRA K有三个成员 IRA K21、IRA K22 和 IRA K2M。 IRA K21 和 IRA K22 广泛存在于各种细胞中 , 而 IRA K2M 主要存在于单核髓样细胞。IL21 与其受 体 结 合 导 致 IL21/ IL21RI/ IL21RAcP/ MyD88/ IRA K复合物的形成。其中 MyD88 是含死亡结构 域的接合体分子。之后 IRA K 磷酸化并激活下游 的 TRA F6 , 最终引起 N F2κB 和 A P21 活化。 IL21 是一种促进骨吸收的炎性细胞因子 , 与 骨质疏松、RA、牙周炎的骨质破坏有关。IL21α 能够促进 OB 的 M2CSF 表达、P GE2 分泌 , 同时还 能下调 OB 的 O P G 表达 , 从而在 RAN KL 存在下 促进 OC 分化[14 ] 。IL21 可直接诱导 OC 单核前体 细胞 (pOC)融合 , 形成类破骨多核细胞 (OCL) , 还 可通过酪氨酸激酶2N F2κB 途径 , 上调 OC 组织酶 K表达促进骨吸收。此外 , Li 等的研究发现 , 缺 少 IRA K2M 的小鼠发生骨质疏松 , 与破骨细胞分 化、活化、半衰期增加有关 , 表明 IRA K2M 是 OC 骨吸收关键的调节剂[15 ] 。Sato 等的研究显示 MyD88 介导的信号是 IL21α诱导 OB2OC 前体共培 养系统 OC 生成的关键 , 并参与生理性骨转换[16 ] 。 虽然 IL21 不能直接诱导 OC 前体分化为 OC , 但 IL21 能诱导表达 c2Fos 的 OC 前体分化为具有骨吸 收功能的 OC , 而且由 OB 分泌的一些蛋白能诱导 OC 前体分泌 IL21[17 ] 。 2. 5 　IL24 　IL24 是由 Th2 细胞亚群、B 细胞、肥 大细胞等分泌的多效性细胞因子 , 能强烈抑制 RAN KL 诱导的生理骨吸收和病理情况下 TN F2α 诱导 OC 生成。体外研究显示 , IL24 抑制鼠骨髓巨 噬细 胞 ( BMM ) 、 人 CD14 + 单 个 核 细 胞 和 RAW264. 7 巨噬细胞系在 RAN KL 和 M2CSF 诱导 下的 OC 分化 , 抑制成熟 OC 的骨吸收活性 , 但是 如果 BMM 来自 STA T62/ 2小鼠 , IL24 不能抑制 OC 分化 , 来自 STA T62/ 2小鼠的成熟 OC 即使在 IL24 作用下 , 其活性并不降低。所以 IL24 抑制破骨细 胞前体向 OC 分化及成熟 OC 的活性是通过 STA T 依赖的机制完成。同时 IL24 还抑制了 OC 的 RAN K表达[18 ] 。Mohamed 等的研究还发现 IL24 能在 mRNA 水 平 强 烈 抑 制 RAN KL 诱 导 的 N FA Tc1 表达 ; 并以时间和剂量依赖的方式抑制 c2fos 表达。因此 , IL24 下调 OC 分化还可能由于 部分抑制 RAN KL2RAN K 信号通路转录因子 N FA Tc1 和 c2fos 的表达[19 ] 。但是是否是通过 J A K/ STA T 依赖的方式抑制它们的表达还有待证 实。除了对破骨细胞前体的直接作用 , IL24 还能 以 STA T6 依赖的机制逆转维生素 D3 诱导的成骨 细胞的 RAN KL mRNA 表达及 OP G mRNA 和蛋 ·362·细胞因子对破骨细胞生物学功能的调控作用 © 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 白的降低 , 使 RAN KL/ O P G比值下降从而不利于 OC 生成[20 ] 。 2. 6 　IL27 　IL27 是由骨髓基质细胞分泌的糖蛋 白 , 靶细胞主要为淋巴细胞 , 对来自人或小鼠骨髓 的 B 祖细胞、胸腺细胞及外周成熟的 T 细胞等均 有促生长活性。虽然体外实验显示 , IL27 对 RAN KL 和 M2CSF 诱导的破骨细胞分化具有抑制 作用 ; 但是更多的体内实验显示 , IL27 通过其对 B 细胞和 T 细胞的作用促进破骨细胞生成。IL27 刺 激 B220 + 细胞向破骨细胞分化 ; 诱导 T 细胞分泌 TN F2α和 RAN KL 促进破骨细胞的生成[21 ] 。在 OV X 后小鼠 IL27 产生增加 , 通过刺激 T 细胞输出 和造血细胞生成 , 从而增加 T 细胞的产生 , 介导 了雌激素缺乏时的破骨细胞生成增加[22 ] 。 2. 7 　IL217 　IL217 是一种促炎性细胞因子 , 主要 由一种 CD4 + T 细胞 Th17 细胞所产生。IL2232IL2 17 轴在由于免疫介导的骨质破坏增加的疾病中起 关键作用。IL217 不直接作用于破骨细胞前体 , 而 是通过促进 OB 的 P GE2 分泌而升高 OB 的 RAN KL mRNA 表达 , 进而促进 OB 与破骨细胞 前体的共培养体系的 OC 生成[23 ] 。另外 , IL217 还 能够增强 TN F 和 IL21 的促炎作用。 3 　小结 综上所述 , 细胞因子对 OC 的分化增殖及功能 具有调节作用 : 一是调节基质细胞、成骨细胞等的 RAN KL 和 O P G表达 ; 二是对 OC 分化发挥直接 的促进或者抑制作用。但是在因 OC 活性增强所导 致的骨破坏增加的疾病中 , 一种细胞因子可参与多 种疾病发病 (如 IL21 既参与骨质疏松发病也参与 RA 发病) , 而一种与骨质破坏有关的疾病也可有 多种细胞因子的参与 (如骨质疏松的发病中既有 IL21 水平增加也有 TN F 水平异常) 。探寻在骨代 谢疾病发病中起主要作用的细胞因子及进一步阐明 细胞因子在 OC 分化增殖中的作用机制 , 可以为治 疗破骨细胞分化相关的疾病提供理论依据和靶点。 参考文献 [ 1 ] 　 Takayanagi H , Ogasawara K , Hida S , et al . 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