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中心复合设计法优化微晶纤维素空白母核的制备工艺.pdf

中心复合设计法优化微晶纤维素空白母核的制备工艺

jahn16
2011-10-04 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《中心复合设计法优化微晶纤维素空白母核的制备工艺pdf》,可适用于医药卫生领域

第卷第期中国药剂学杂志VolNo年月ChineseJournalofPharmaceuticsMayp收稿日期:作者简介:杨春光(–),女(汉族),辽宁沈阳人,硕士研究生,Tel,E–mailchunguangvipsinacom程刚(–),男(汉族),辽宁康平人,教授,博士,博士生导师,主要从事药剂学研究,Tel,E–mailchengganghotmailcom。文章编号:()中心复合设计法优化微晶纤维素空白母核的制备工艺杨春光邹梅娟万英陈玉双于淑香程刚(沈阳药科大学药学院沈阳辽宁)摘要:目的优化制备微晶纤维素(microcrystallinecellulose,MCC)空白母核的工艺条件。方法采用实验室规模的离心造粒机制备MCC空白母核以产率(Y)为主要评价指标应用中心复合设计法优化制备工艺。结果鼓风流量(X)对评价指标有非常显著影响(P<)主机离心速度(X)对评价指标有显著影响(P<)拟合所得多元二次方程为Y=X-X-X-X相关系数为。在优化区域内选择一点安排次验证试验以检验优化工艺条件的有效性。验证试验表明本优化方程有良好的预测性。结论中心复合设计法优化的制备条件良好制得的MCC空白母核符合要求。关键词:药剂学制备工艺中心复合设计空白母核中图分类号:R文献标识码:A近年来微丸日益受到人们的重视成为缓控释制剂发展的一大趋势。微丸的制备方法一般有挤出滚圆法、离心造粒法、滚动成丸法、喷雾干燥法等。其中离心造粒法是世纪年代中期发展起来的一种制粒造丸技术可以在一个密闭系统内完成混合、起母(制备母核)、成丸、干燥和包衣等全过程从而大幅度提高生产效率因此是一种先进的缓控释口服药物的制备技术。离心造粒法制备微丸一般采用空白母核作底物因此母核的制备也是关键环节。近年来制备母核多采用微晶纤维素(microcrystallinecellulose,MCC)为原料国内外在用MCC制备母核方面的研究报道还不多~。制备母核最重要的是如何达到较高收率同时又具有适宜的硬度和圆整度。如要较好地控制影响制备过程的各因素如鼓风流量、主机离心速度等可用实验设计来优化。目前采用最多的实验设计方法有正交设计和均匀设计这种设计虽然有其自身的优点但一般采用线性数学模型预测性较差。作者采用中心复合设计法(centralcompositedesigns)进行优化该设计又称二次回归旋转设计由k(k为因素)全因子设计、轴点设计(也叫星点设计)与零水平的中心点重复实验部分构成应用各影响因素的二次多项式来预测其对评价指标的作用。该方法具有设计简单实验次数少精密度高预测性好等优点。药品与仪器微晶纤维素(常熟市药用辅料有限公司)纯净水(沈阳慧荣实业有限公司)JBZ型离心造粒机(辽宁医联新药研究所)DGNA型多功能药物测定仪(上海铭翔药检仪器有限公司)标准分样筛(河北安平县分样筛总厂)。第期杨春光等:中心复合设计法优化微晶纤维素空白母核的制备工艺方法与结果MCC空白母核的制备调节离心造粒机中的档板和喷枪使之处于合适的位置及角度。档板使物料在造粒锅内呈现最大扇面喷枪喷出的黏合剂正好喷于此扇面上调节喷气压力MPa鼓风流量L·min主机离心速度r·min。MCC的投料量为g最初min喷浆流量为mL·min然后调节喷浆流量为mL·min此过程持续min最后阶段为供粉阶段供粉速度为r·min喷浆流量不变此阶段时间较长视母核长大到合适大小后关机。结束后开启出料口取出成品室温晾干筛分~mm粒径的丸核备用。母核的质量评价产率:以~mm丸核的质量占总投料量的百分比计算。圆整度:以休止角考察微丸的圆整度角度越小微丸的圆整度越好。休止角的测量:取一定量的微丸倒入一高度固定的漏斗中微丸便流入下面的表面皿内流出完毕测量堆积高度(h)和堆积半径(r)计算tgθ=hr,θ即为休止角。脆碎度:取适量微丸加粒直径mm的玻璃珠一起放入多功能药物测定仪的脆碎度测定装置中旋转min然后将物料置mm筛中振荡收集并称定通过筛的细粉量计算细粉占微丸质量的百分率。中心复合设计实验设计以产率为评价指标圆整度和脆碎度仅辅助考察合格即可。在单因素考察的基础上选择对实验影响最大的个因素即鼓风流量和主机离心速度进行优化。以预实验结果较好的因素、水平为中心按中心复合设计确定个水平共次实验。因素和水平见表实验安排及结果见表。TableFactorsandlevelsofthecentralcompositedesignLevelsXqv(slitair)(L·min)Xn(r·min)中国药剂学杂志第卷TableResultsofthecentralcompositedesignCodedvariablesResponseNoXXYYYYYield()YAngleofrepose(°)YFriability()模型拟合与预测收率以收率为考察指标用SAS软件对鼓风流量和主机离心速度各水平进行多元线性回归所得回归方程为Y=X-XXX-X-X………()r=。最优值的代码为X=X=实际值为L·minr·min。统计分析见表。TableStatisticalanalysisofresults:coefficientsforthecodedfactorsandlevelofsignificanceIndependentvariablesInteractionQuadratictermsResponseXXXXXXYield(<)(<)(NS)(<)(<)PValuesareinparenthesesNSNotsignificant从()式和表可以看出X对收率的影响大于X即鼓风流量对收率的影响大于主机离心速度的影响。方差分析的结果表明因素X(鼓风流量)P=×小于显著性水平α=说明该因素对响应值有非常显著影响因素X(主机离心速度)的P=小于显著性水平α=说明该因素对响应值有显著影响交互项XX的P为大于显著性水平α=说明该因素无显著性影响二次项X的P为小于显著性水平α=说明该因素有显著影第期杨春光等:中心复合设计法优化微晶纤维素空白母核的制备工艺响二次项X的P=小于显著性水平α=说明该因素对响应值有显著影响。根据以上分析结果删除无显著影响的因素拟合方程变为:Y=X-X-X-X………()。图是收率、鼓风流量和离心速度三维图(响应曲面)。从图可以看出收率最大的点是曲面的顶点。图是等高线图鼓风流量在~L·min、离心速度在~r·min之间母核收率最高。FigThreedimensionalplotoftheeffectsofslitairflowrateandrotorrotationspeedonyield(Y)FigContourplotoftheeffectsofslitairflowrateandrotorrotationspeedonyield(Y)圆整度以休止角考察微丸的圆整度同样用SAS软件进行多元线性回归所得回归方程为:Y=-X-XX-XXX……()r=。统计分析见表。中国药剂学杂志第卷TableStatisticalanalysisofresults:CoefficientsforthecodedfactorsandlevelofsignificanceIndependentvariablesInteractionQuadratictermsResponseXXXXXXY(<)(<)(NS)(NS)(NS)PValuesareinparenthesesNSNotsignificant从()式和表可以看出X对休止角的影响大于X即鼓风流量对休止角的影响大于主机离心速度的影响。方差分析的结果表明因素X(鼓风流量)P=×小于显著性水平α=说明该因素对响应值有非常显著影响因素X(主机离心速度)的P=,小于显著性水平α=说明该因素对响应值有显著影响交互项XX和二次项XX的P分别为、和均大于显著性水平α=说明这个因素无显著性影响。根据以上分析结果删除无显著影响的因素拟合方程变为:Y=-X-X……()。图是收率、鼓风流量和离心速度三维图(响应曲面)图是等高线图从两图均可以看出随着鼓风流量和离心速度的增加休止角变小圆整度变好。FigThreedimensionalplotoftheeffectsofslitairflowrateandrotorrotationspeedonangleofrepose(Y)FigContourplotoftheeffectsofslitairflowrateandrotorrotationspeedonangleofrepose(Y)第期杨春光等:中心复合设计法优化微晶纤维素空白母核的制备工艺脆碎度如表所示在次实验中虽然实验条件不同但脆碎度较恒定在一较窄范围内波动并且数值较小说明母核硬度较好。预测分析为了兼顾产率和圆整度在鼓风流量和主机离心速度尽量大的情况下选择产率最优区域中的一点对拟合方程的预测功能进行验证即当鼓风流量为L·min主机离心速度为r·min时制备母核批结果见表。TablePredictiveandexperimentalvaluesoftheresponseofMCCcorepelletsYieldAngleofrepose(°)NoExperimentalvalueMeanPredictivevalueDifferenceExperimentalvalueMeanPredictivevalueDifference结果表明采用中心复合设计法优化的实验条件制备的空白母核产率较高圆整度较好与预测值偏差较小说明中心复合设计的预测性良好达到实验目的。同时测定了批母核的脆碎度均符合要求适合下一步制备含药微丸。讨论以离心造粒法制备含药微丸常常采用~mm的母核为底物因此作者选用~mm母核为目标收率。因~mm母核颗粒较小即使圆整度不甚理想在离心造粒过程中药物与MCC的混合粉末不断层积于母核表面之上使微丸在逐渐长大的同时逐渐变圆因此选择制备母核的条件时可主要考虑产率而兼顾圆整度即可。母核适宜的脆碎度可以保证离心造粒及包衣等顺利进行脆碎度过大将使母核在主机转动时不断有粉末从其表面脱落使上述过程无法进行。作者就脆碎度专门考察了不同厂家的MCC发现当制备条件(主机离心速度、鼓风流量等)改变时同一厂家MCC母核的脆碎度变化不大而不同厂家MCC母核的脆碎度相差很大因此推测脆碎度只与MCC本身的性质及质量有关。制备空白母核最初阶段的喷浆流量较大可使MCC粉末在短时间内被润湿避免因粉尘飞扬造成的物料损失及对环境的污染。提高目标产率可以使生产成本降低最大限度利用原料。作者以目标产率为主要考察指标优化实验条件。从优化方程()可以看出除了前面得出的结论外还发现二次项X对考察指标也有较大影响当X(主机离心速度)过高或过低时即偏离图中心区域时二次项的值将使Y即目标收率下降尤其是过高时会造成目标收率迅速下降。因此提示MCC母核的制备过程对主机离心速度较敏感应控制在一定范围内较小的偏离就会造成较大的损失。参考文献:中国药剂学杂志第卷YUShaoyun,WANGHong–guang,LIULu,etalProgressofpelletsJChineseNewDrugsJournal(中国新药杂志),,():–陆彬药物新剂型与新技术M北京:人民卫生出版社RashidHarunAr,HeinämäkiJ,AntikainenO,etalInfluenceofthecentrifugalgranulatingprocessonthepropertiesoflayeredpelletsJEurJPharmBiopharm,,:–RashidHarunAr,HeinämäkiJ,AntikainenO,etalEffectsofprocessvariablesonthesize,shape,andsurfacecharacteristicsofmicrocrystallinecellulosebeadspreparedinacentrifugalgranulatorJDrugDevIndPharm,,():–WANGWengang,CUIGuanghua,FUHongyi,etalStudiesonpreparationofmicrocrystallinecellulosepelletsbyusingcentrifugalfluidbedequipmentJPharmJChinPLA(解放军药学学报),,():–YUQiaoling,TANGXing,SUNXin,etalStudiesontheeffectsoftheprocessvariablesonthecharacteristicsoftheMCCcorepelletspreparedinacentrifugalgranulatorJJournalofShenyangPharmaceuticalUniversity(沈阳药科大学学报),,():–GarethALewis,DidierMathieu,RogernPhanTanLuuPharmaceuticalExperimentalDesignMNewYork:MarcelDekker,Inc,–崔福德药剂学M北京:中国医药科技出版社,崔福德药剂学M北京:中国医药科技出版社,OptimizationofthepreparationofmicrocrystallinecellulosecorepelletsbycentralcompositedesignYANGChunguang,ZOUMeijuan,WANYing,CHENYushuang,YUShuxiang,CHENGGang(SchoolofPharmacy,ShenyangPharmaceuticalUniversity,Shenyang,China)Abstract:Objectivetooptimizethepreparationofmicrocrystallinecellulose,(MCC)corepelletsproducedbycentrifugalgranulatorMethodsMCCcorepelletswereproducedbylaboratoryscalecentrifugalgranulatorYield(Y)isthemainresponsevariableandthepreparationconditionswereoptimizedbycentralcompositedesignResultsTheslitairflowrate(X)hasverysignificanteffectontheresponse(P<),andtherotorrotationspeed(X)hassignificanteffect(P<)ThesecondorderpolynomialequationwasY=XXXX,andtheregressioncoefficientwasInordertotestifytheoptimizedpreparationconditions,anexperimentwasarrangedwithintheoptimizedareaItwasshowedthattheequationcouldbeusedtopredictthepreparationconditionofMCCcorepelletsConclusionsThepreparationconditionsofMCCcorepelletsissuccessfullyoptimizedbycentralcompositedesignKeywords:pharmaceuticspreparationconditionscentralcompositedesigncorepellet(本篇责任编辑:赵桂芝)

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