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第六章 紫杉醇生产工艺.PPT

第六章 紫杉醇生产工艺

塔哈
2011-09-28 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《第六章 紫杉醇生产工艺ppt》,可适用于高等教育领域

第六章紫杉醇生产工艺第六章紫杉醇生产工艺紫杉醇概述紫杉醇半合成制备原理紫杉醇半合成工艺过程与质量控制紫杉醇生产工艺紫杉醇概述紫杉醇概述紫杉醇类药物紫杉醇的生产工艺路线研究紫杉醇生产工艺概述紫杉醇生产工艺概述紫杉醇生产工艺抗癌药物需求:全球每年:因癌症死亡的有余万另有新诊断的癌症患者约余万估计现有癌症患者约万中国每年:年死亡万人新诊癌症患者约万人现存癌症患者总数万人以上概述紫杉醇生产工艺紫杉醇的发现和研究历史紫杉醇的发现和研究历史年NCI发起计划年Wani和Wall提取年确定活性成分结构年确定剂型年作用机理年给药规程化研究~年三期临床试验年月日FDA批准(卵巢癌)年(转移性乳腺癌)细胞周期细胞周期紫杉醇与β微管蛋白N端第位氨基酸和位结合抑制微管解聚抑制有丝分裂使微管稳定阻滞细胞于GM期,癌细胞死亡。紫杉醇作用机理明确:概述紫杉醇生产工艺紫杉醇类药物紫杉醇类药物临床应用晚期乳腺癌有效率为优于其它单种药的治疗效果())晚期非小细胞肺癌有效率达)对晚期卵巢癌有效率达)胰腺癌好转率为、头颈癌、胃癌。概述紫杉醇生产工艺紫杉醇类药物紫杉醇类药物三环二萜类化合物:三个主环的二萜核和一个苯基异丝氨酸侧链紫杉醇与多烯紫杉醇理化性质分子式CHNO分子量个手性中心OH(CH)CO难溶于水溶于甲醇、二氯甲烷和乙腈。概述紫杉醇生产工艺紫杉醇概述紫杉醇概述紫杉醇类药物紫杉醇的生产工艺路线研究?概述紫杉醇生产工艺红豆杉与紫杉醇原料来源问题红豆杉与紫杉醇原料来源问题)天然提取工艺路线Phyton克服细胞培养过程的各种技术障碍突破细胞培养生产紫杉醇技术生产过程得到FDA认证年月日Phyton,Inc与BristolMyersSquibb签署长期合作协议用细胞培养生产紫杉醇年月日BristolMyersSquibb获总统绿色化学挑战奖。)生物工程方法生产紫杉醇概述紫杉醇生产工艺紫杉醇生物合成途径紫杉醇生物合成途径紫杉环碳系统的生物合成侧链的生物合成紫环系统与侧链的酯化反应形成完整的紫杉醇分子紫杉环碳系统的生物合成紫杉环碳系统的生物合成侧链的生物合成侧链的生物合成紫环系统与侧链的酯化反应形成完整的紫杉醇分子紫环系统与侧链的酯化反应形成完整的紫杉醇分子)化学全合成()Holton路线线性合成途径该路线的策略是A→AB→ABC。()Nicoloau路线会聚式A环和C环→八元B环得到ABC三环化合物。()Danishefsky路线会聚式D环→与A和C、D环片段连接合成八元B环。反应步骤多达步大量使用手性试剂反应条件极难控制制备成本昂贵具有重要的理论意义但不适合大规模工业生产。概述紫杉醇生产工艺)半合成紫杉醇)半合成紫杉醇母核:红豆杉针叶中提取BaccatinIII(R=Ac)和去乙酰基巴卡亭III(DABR=H)侧链:化学合成侧链:(R,S)N苯甲酰苯异丝氨酸避免了合成紫杉醇复杂的母环部分概述紫杉醇生产工艺紫杉醇半合成制备原理紫杉醇半合成制备原理β内酰胺侧链前体的制备母环的保护紫杉醇的制备基础四元环的合成cis对甲氧基苯基乙酰氧基苯基吖叮啶酮乙酰氧基乙酰氯亚胺氧化四元环(cis乙酰氧基苯基吖叮啶酮)的合成水解四元环(cis羟基苯基吖叮啶酮)的合成硅化四元环(cis(三乙硅基)苯基吖叮啶酮)的合成对接四元环(cis苯甲酰基(三乙硅基)苯基吖叮啶酮)的合成苯甲酰氯紫杉醇半合成制备原理紫杉醇半合成制备原理β内酰胺侧链前体的制备母环的保护紫杉醇的制备去乙酰基巴卡亭III(DAB)的保护去乙酰基巴卡亭III(DAB)的保护()EtSiCl()AcCl硅化反应:ClSi(CH):DAB=:惰性气体保护下反应小时。乙酰化反应反应温度℃。收率:紫杉醇半合成制备原理紫杉醇半合成制备原理β内酰胺侧链前体的制备母环的保护紫杉醇的制备紫杉醇合成对接反应紫杉醇合成对接反应选择碱碱的用量:核:侧链:碱=::严格无水无氧反应温度:-℃。立体构型控制立体构型控制紫杉醇合成水解反应紫杉醇合成水解反应乙腈和吡啶混合液加入氢氟酸℃反应小时然后室温反应小时。OHOAcOOOOTESNHPhOOOOTESOOCHOPh总流程图总流程图总流程图总流程图巴卡亭III(BaccatinIII)的保护巴卡亭III(BaccatinIII)的保护以EtSi作为巴卡亭III的羟基保护基以吡啶为溶剂巴卡亭III与三乙基氯硅烷的摩尔比为:紫杉醇半合成工艺的质量控制紫杉醇半合成工艺的质量控制β内酰胺侧链前体制备的质量控制母环保护的质量控制紫杉醇制备的质量控制β内酰胺侧链前体制备的质量控制β内酰胺侧链前体制备的质量控制、乙酰基酰氯的制备:羧基乙酸:乙酰氯:二甲亚砜=::第一步:℃第二步:℃、N苯亚甲基甲氧基苯胺(亚胺)的制备、N苯亚甲基甲氧基苯胺(亚胺)的制备在甲醇中混合、搅拌室温下反应h。、基础四元环的制备、基础四元环的制备投料比:亚胺:乙酰氧基乙酰氯:三乙胺为::条件:低温(<℃)反应h。环加成产物为单一顺式或反式异构体产物的立体构型取决于亚胺上取代基的类型。取代基为芳基、芳杂环、共轭烯烃时环加成产物为顺式。、氧化四元环与水解四元环的制备、氧化四元环与水解四元环的制备氧化反应:投料比为基础四元环:硝酸铈铵为:(质量比)。水解反应:投料比为氧化四元环:硝酸铈铵为:(摩尔比)溶剂为饱和碳酸氢钠甲醇溶液。室温下反应。分离纯化方法对收率的影响。碳酸钠、饱和碳酸氢钠、氯化钠洗涤无水硫酸钠干燥乙酸乙酯重结晶。水、饱和亚硫酸氢钠溶液和饱和碳酸氢钠洗涤旋转蒸发得到白色固体用乙酸乙酯正己烷重结晶。第一种方法碱用量较大产品损失重时间长萃取液变黑影响收率。第二种方法洗涤较少简化操作提高收率产品晶型和纯度较理想。、硅化四元环的制备、硅化四元环的制备投料比:水解四元环:三乙基氯硅烷为g:mL室温下反应h。保持反应体系的单一性防止其它具有较强酸性或亲电性试剂的介入。反应所需的各种试剂都要经过严格的处理除去其中所含水分和醇类只有这样才能保证较高的收率。、对接四元环的制备、对接四元环的制备投料比:四元环:苯甲酰氯:三乙胺为g:mL:mL。室温下反应~h。必须不断除去反应中生成的HCl以防止其与亚氨基生成盐加入了三乙胺来中和生成的HCl。必须要保证整个反应体系的单一性不可混入其它的能被DMAP催化的活性物质。反应时可加入过量的PhCOCl以保证(乙氧乙氧基)苯基吖叮啶酮的完全转化。母环原料保护的质量控制母环原料保护的质量控制巴卡亭III的保护:选择性保护母环OH、OH使侧链与OH反应合成过程关键步骤。三乙基氯硅烷为保护剂得到单一的反应产物。投料配比及反应时间有很大的影响:巴卡亭III与三乙基氯硅烷为:h以内无产物。投料比为:h得到产物但仍有大部分巴卡亭III未反应。投料配比为:反应时间h巴卡亭III完全转化为产物三乙基硅巴卡亭III。紫杉醇的制备的质量控制紫杉醇的制备的质量控制’乙氧乙基三乙基硅紫杉醇的制备:该反应对水和氧极其敏感在惰性气体保护下进行严格无水无氧操作。反应原料和溶剂要经严格的无水处理。四氢呋喃容易吸水四元环溶于四氢呋喃时也必须在惰性气体保护下进行操作。正丁基锂用量很关键。近倍量时破坏四元环。温度控制很关键低于℃不能反应。但亦不能过高温度高于℃时母环降解。紫杉醇制备的质量控制原理紫杉醇制备的质量控制原理在后处理时有机相应迅速处理严格控制蒸除溶剂过程中温度高温会导致紫杉醇降解极大地影响产品的收率。用柱层析和重结晶方法进行纯化。柱层析中常用硅胶做层析材料用二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、石油醚等溶剂组成洗脱液进行梯度洗脱。二次柱层析或用重结晶方法进一步提高产品纯度直至达到药用标准。

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