阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗

阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗 阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗 关键词：心血管疾病 冠心病 心肌梗死 不稳心绞痛 阿司匹林 阿司匹林和氯吡格雷是临床上最常用的抗血小板药物，通过抑制血栓素A2和二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板活化发挥疗效。临床实践证实，人体对抗血小板药物的反应存在个体差异，即存在抗血小板药物抵抗或无反应。抗血小板药物抵抗或无反应是指抗血小板药物不能预防血管的血栓事件，或者有关血小板功能检测的实验室检查 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明抗血小板药物的疗效不足。 血小板功能的实验室检测方法有透光率集合度测定（light transmission aggregometry，LTA）、阻抗法、尿TXA2代谢产物检测、流式细胞计数、纤维蛋白原凝集试验、血栓弹力图及切应力诱导的血小板功能检测。采用这些检测方法，文献中阿司匹林抵抗的患病率为5%至60%，氯吡格雷抵抗的患病率为17%至32%[1，2]。LTA法目前被视为血小板功能检测的金标准，但是就定量抗血小板药物抵抗而言，血小板功能抑制率与持续血小板活性何者更优尚无定论。有关阿司匹林和氯吡格雷抵抗的机制尚不清楚，分子、细胞水平的变化以及临床因素均可导致阿司匹林和氯吡格雷抵抗[1，3]。例如，药物治疗的依从性不足可能是一项重要原因[4，5]。增加氯吡格雷的剂量或者增强肝脏细胞色素P-450（CYP450）的活性均可以增加氯吡格雷的活性代谢产物，从而增强氯吡格雷的血小板抑制作用[6-8]。与氯吡格雷抵抗相关的因素还包括充血性心力衰竭、体重>100 kg、心肌梗死和糖尿病[9]。基因多态性也与氯吡格雷抵抗有关，例如与氯吡格雷代谢相关的基因变异（CYP4502C19*2等位基因）可以导致酶的功能缺失，以致氯吡格雷转化为有活性的代谢产物减少，这与急性冠状动脉综合征及PCI术后患者的心血管不良事件相关[11-13]。CYP2C19*2等位基因在普通人群中的分布很普遍，白人人群中约为30%，非洲裔美国人中约为40%，东方人群中至少有55%)[13，14]，所以在将来的临床试验中，需要对此作进一步的研究。药物之间的相互作用也可以影响氯吡格雷的抗血小板作用。一些质子泵抑制剂（PPI）有抑制CYP450活性的作用，导致氯吡格雷有活性代谢产物的浓度降低，削弱了氯吡格雷的临床疗效。有项研究对16700例在冠状动脉支架术后接受氯吡格雷治疗的患者作回顾性 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 发现，服用PPI（奥美拉唑、唉索美拉唑、潘妥拉唑和兰索拉唑）与未服用PPI相比，随访1年时的心血管事件风险增加（HR 1.51；95% CI 1.39-1.64；P <0.0001）[15]。不仅如此，另有研究也证实在服用氯吡格雷同时服用PPI可以增加不良事件[16，17]。基于这些研究，氯吡格雷药物的说明书中增加了有关慎用有抑制CYP2C19 (如奥咪拉唑等)作用药物的条款。相比有关氯吡格雷的研究，有关阿司匹林剂量是否可影响阿司匹林抵抗的研究很少[18]，但是有研究表明，糖尿病患者增加阿司匹林的剂量可能会改善阿司匹林抵抗[19]。在慢性期，阿司匹林的制剂类型并不影响其对血小板的抑制作用；但在第一周，肠溶制剂却可减弱低剂量阿司匹林（81 mg）的血小板抑制作用[20]。 1 阿司匹林抵抗 本文 总结 初级经济法重点总结下载党员个人总结TXt高中句型全总结.doc高中句型全总结.doc理论力学知识点总结pdf 了有关阿司匹林抵抗的诸多研究，其中多数是前瞻性研究。虽然这些研究认为阿司匹林抵抗与不良事件相关，但是各项研究均有缺陷，例如：入选患者的例数较少，样本较小；研究设计不足以控制混杂因素；各试验阿司匹林的剂量有较大差别；未确认抗血小板药物治疗的依从性；对阿司匹林抵抗的定义并不一致。Grotemeyer等的研究入选180例卒中患者，对阿司匹林抵抗的定义是口服阿司匹林500mg后12小时血小板反应指数≥1.25（即阿司匹林无反应），并在随访中给予患者阿司匹林（500mg，3/日）治疗，将卒中、心肌梗死或血管性死亡作为主要终点。入选患者中有33%为阿司匹林抵抗。24个月的随访中，有174例（96%）患者接受了完全随访，有29例患者发生了主要终点事件：其中5例（4.4%）为非阿司匹林抵抗患者，24例（40%）为阿司匹林抵抗患者(P < .0001) [1，21]。 Mueller等入选100例因间歇性跛行择期作经皮球囊扩张术的患者，每天给予阿司匹林100mg。利用校正的全血集合度，Mueller等将阿司匹林的正常反应性定义为ADP和胶原激活的血小板功能下降≥20%。他们发现研究人群有对阿司匹林反应性的波动。阿司匹林抵抗的发生率在每个检测时间点的患病率约为60%。随后52周的随访中，有8例阿司匹林抵抗患者发生血管成形部位的再次闭塞，而非阿司匹林抵抗者无1例发生该事件（风险增加87%，P = .0093）[22]。 Eikelboom等入选HOPE（Heart Outcomes Prevention Evaluation）数据库中的976例服用阿司匹林治疗的患者进行病例对照研究。这些患者有明确的心血管疾病，或者是心血管疾病高危患者。该研究根据尿11-去氢血栓烷B2的水平（体内血栓烷生成的标志）判断患者对阿司匹林的反应性，并采用四分位法将检测结果分为四个范围。随访5年发现，复合终点事件（心肌梗死、卒中、心血管病死亡）的风险在最高四分位范围患者比最低四分位范围的患者增加1.8倍（OR 1.8; 95% CI 1.2-2.7; P = .009），心肌梗死的风险(OR 2.0; 95% CI 1.2-2.7; P = .006)和心血管死亡的风险(OR 3.50; 95% CI 1.7-7.4; P < .001) 也有增加[23]。 Gum等的研究入选326例稳定的心血管疾病患者（阿司匹林325mg，1/日，7天），将阿司匹林抵抗定义为10 mg/mL ADP诱导的血小板聚集率大于70%，0.5 mg/mL花生四烯酸诱导的血小板聚集率大于20%，发现其中有17例患者为阿司匹林抵抗（5.2%）。平均随访1.8年后，有4（24%）例阿司匹林抵抗的患者发生严重不良事件（死亡、心肌梗死或卒中），而非阿司匹林抵抗的患者中有30例（10%）发生严重不良事件（P= .03）。进一步作生存分析发现，两类患者的Kaplan-Meier生存曲线在晚期分离，但意义尚不明确。多因素分析示，除了年龄、充血性心力衰竭，血小板计数增加以外，阿司匹林抵抗也是预测不良事件的独立危险因素（HR 4.14；95% CI 1.42-12.06；P = .009）[24]。 Chen等入选择期PCI的患者（阿司匹林80-300mg/日，≥7天）研究阿司匹林抵抗。研究采用VerifyNow Aspirin法，将阿司匹林反应单位（ARU）＞550定义为阿司匹林抵抗。151例患者中有29（19.2%）例被证实有阿司匹林抵抗。尽管PCI术前至少12小时已给予氯吡格雷负荷量300 mg，并且术中也已应用肝素抗凝，但根据CK-MB水平判断，阿司匹林抵抗患者发生PCI相关心肌梗死的风险增加2.9倍[25]。 Chen等不仅在468例稳定冠心病患者分析了阿司匹林抵抗（VerifyNow Aspirin法）的患病率后，并且对这些患者进行了为期379±200天的随访，发现阿司匹林抵抗患者（128例， 27.4%）发生包括心血管死亡、心肌梗死、需要住院的不稳定心绞痛、卒中、短暂性脑缺血发作在内的复合终点的风险比非阿司匹林抵抗患者显著升高（15.6% vs. 5.3%；HR 3.12，95% CI 1.65-5.91；P < .001) [26，27]。C ox比例风险回归分析示阿司匹林抵抗、糖尿病、心肌梗死病史、低血红蛋白与长期随访的严重不良事件相关（HR 2.46；95% CI 1.27-4.76; P = .007)。有荟萃分析就阿司匹林抵抗和心血管死亡风险的相关性作了分析[28]。该项分析研究中共有20项研究入选了阿司匹林75-325mg治疗的2930例心血管疾病患者，但仅有14项研究有确定的治疗依从性。分析发现，根据体外血小板功能检测和阿司匹林抵抗的定义（不同研究的标准并不统一），有28%的患者可以确定为阿司匹林抵抗。与非阿司匹林抵抗患者相比，阿司匹林抵抗患者发生心血管事件（OR 3.85；95% CI 3.08-4.80）、死亡（OR 5.9；95% CI 2.28-15.72）或急性冠状动脉综合征（OR 4.06；95% CI 2.96-5.56）的风险均显著增加。 2 氯吡格雷抵抗 有关氯吡格雷反应性与临床事件的最早研究是由Barragan等完成的。研究采用血管扩张刺激磷蛋白磷酸化（vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation，VASP）评定血小板功能，这一指标与噻吩吡啶类药物对血小板的抑制作用呈负相关。研究中有16例冠状动脉支架术后发生亚急性支架内血栓的患者（9例服用抵克力得，7例服用氯吡格雷）。发生亚急性支架内血栓的患者与30例非亚急性支架内血栓患者（22例服用抵克力得，8例服用氯吡格雷）相比，血小板的活性有显著差异（63.28% ± 9.56% vs. 39.80% ± 10.9%；P < .001）[29]。 Matetzky等在60例因急性ST抬高心肌梗死作直接PCI术的患者对氯吡格雷反应性的意义作了评价。抗栓策略包括：入院时给予阿司匹林300mg、肝素和依替巴肽；PCI结束时给予氯吡格雷300 mg；术后3月每日氯吡格雷75 mg。研究根据术后6天时对ADP（5 mmol/L）诱导血小板聚集率的抑制程度（与入院时相比），采用四分位法将患者分为四组，将位于最低四分范围的患者定义为氯吡格雷抵抗（15例）。随访6个月发现，15例氯吡格雷抵抗患者中有6例（40%）发生了7起缺血性心血管事件（急性冠状动脉综合征、急性外周动脉闭塞和缺血性卒中导致的死亡），而第2四分范围患者中仅有1例（6.7%），第3、4四分范围患者中无1例发生临床事件[30]。 PREPARE POST-STENTING研究采用LTA法检测血小板聚集率（20 mmol/L ADP），评价192例患者出院前的抗血小板疗效。这些患者均非急诊PCI患者，氯吡格雷的负荷量分别是300 mg（n = 75）或600 mg（n = 60）。术后6个月时，发生不良事件（心血管死亡、心肌梗死、不稳定心绞痛或卒中）的患者相比于未发生不良事件的患者，其血小板聚集率显著升高（63 ± 12% vs. 56 ± 15%; P = .02）[31]。 Lev等观察了150例择期PCI患者对阿司匹林和氯吡格雷的反应性。这些患者的抗血小板治疗策略是阿司匹林81-325mg/日（持续≥1周），PCI术即刻给予氯吡格雷负荷量300 mg并给予维持量75mg/日。参考既往研究中的定义，该研究将阿司匹林抵抗定义为符合以下3条中的2条[24，25]：(1)0.5mg/mL花生四烯酸诱导的血小板聚集率大于20%；(2) 10mmol/L ADP诱导的血小板聚集率大于70%；(3)根据VerifyNow Aspirin法血小板ARU≥550。研究还将氯吡格雷抵抗定义抗血小板药物治疗后5mmol/L或10mmol/L ADP诱导的血小板聚集率比基线水平降低程度≤10%。为了减少肝素对血小板的激活作用产生混杂影响，PCI术中应用比伐卢定进行抗栓治疗。研究结果示阿司匹林和氯吡格雷抵抗的发生率为12.7%和24%，阿司匹林抵抗患者中有9例（47.4%）同时为氯吡格雷抵抗；与非阿司匹林抵抗患者相比，阿司匹林抵抗患者术后CKMB升高的发生率显著增加（38.9% vs. 18.3%; P = 0.04）；在阿司匹林和氯吡格雷双抵抗患者及氯吡格雷抵抗患者，CKMB升高发生率更高，远高于非双药抵抗的患者（44.4% vs. 15.8%; P = 0.05）和非氯吡格雷抵抗患者（32.4% vs. 17.3%; P = 0.06）[32]。 Cuisset等的研究入选106例冠状动脉支架术的非ST抬高急性冠状动脉综合征患者。根据PCI术前10µmol/L ADP诱导的血小板聚集程度采用四分位法将这些患者分为4个四分范围，并定义最高的四分位范围患者为氯吡格雷抵抗患者。血样采取时的氯吡格雷用法为氯吡格雷治疗（75mg/日）≥5天（21例），或者至少在抽血12小时前已接受氯吡格雷负荷量300mg。随访1月时，氯吡格雷抵抗患者中有9例（39%）发生心血管死亡、支架内血栓、缺血性卒中或复发急性冠状动脉综合征，而在其余患者，仅有3例出现上述不良事件（4%）（OR：22.4，95% CI 4.6-109)。研究结果提示不仅传统心血管危险因素以及P-选择素、C-反应蛋白后可以预测心血管事件，氯吡格雷抵抗也可以预测心血管事件（OR：41.6，95% CI：4.74-364)。他们还对292例不稳定心绞痛/非ST抬高心肌梗死患者在冠状动脉支架术后进行随访。这些患者在PCI 12小时前随机口服氯吡格雷负荷量600mg或300mg。与300mg负荷量相比，口服600mg负荷量的患者在PCI前血小板聚集率较低（10 mmol/L ADP诱导血小板聚集率50 ± 19% vs. 61 ± 16%; P < .0001），治疗后血小板聚集率较低（15% vs. 25%; P = .04），并且随访1月时的心血管事件较少（心血管死亡、支架内血栓、缺血性卒中或急性冠状动脉综合征）（5% vs. 12%; P = .02）；术后持续的高血小板活性是心血管事件的独立危险因素（OR 13.82; 95% CI 5.30-36.04; P < .0001）[12，33]。 Geisler等的研究采用10mmol/L ADP诱导的血小板聚集率评价血小板功能，并将血小板抑制率小于30%定义为氯吡格雷抵抗。研究入选379例患者，这些患者在PCI术前至少6小时已服用氯吡格雷负荷量600mg，其中54%为稳定的心绞痛，46%为急性冠状动脉综合征。氯吡格雷抵抗患者（5.8%）在术后3个月内发生不良事件（非致死性心肌梗死、非致死性卒中以及心血管死亡）的风险增加（22.7% vs. 5.6%; P = .004）。作多因素分析发现氯吡格雷抵抗与术后3个月内的心血管事件相关（HR 3.71；95% CI 1.08-12.69; P = .037）[34]。 EXCELSIOR研究入选接受择期冠状动脉支架治疗的802例低危患者。这些患者在术前数小时服用600mg负荷量氯吡格雷。研究设计在PCI术前检测血小板功能，根据光学凝集度法（5 mmol/L ADP为诱导剂）测得的血小板活性将患者分为4个四分范围。严重不良心脏事件（死亡、心肌梗死、靶病变重建）发生率在最低的两个4个四分范围为0.5%，第三个四分范围3.1%，最高的四分范围为3.5%（P = .034）。血小板聚集率高于中位数的患者术后30天发生严重不良心脏事件的风险增加6.7倍（95% CI 1.04-29.41; P = .003）。多因素分析示血小板聚集率为术后30天时严重不良事件的独立危险因素（血小板聚集率每增加1.32%，风险增加10%；95% CI：1.04-1.61; P = 0.026）[35]。 RECLOSE研究根据不同的氯吡格雷反应性评价了药物洗脱支架（drug eluting stenting，DES)术后6个月时的心血管事件，将氯吡格雷抵抗定义为服用600mg氯吡格雷后12小时血小板聚集率＞70%（LTA 法，10 mmol/L ADP），以6个月时确定/可能的急性、亚急性和晚期支架内血栓为主要终点。支架内血栓发生率在所有入选患者的发生率为3.1% （总体804）。支架内血栓在氯吡格雷抵抗患者的发生率为8.6%，在非氯吡格雷抵抗患者的发生率为2.3%（P < .001）。多因素分析示发生支架内血栓的危险因素有：氯吡格雷抵抗（HR 3.08; 95% CI：1.32-7.16; P = .009）、左心室射血分数（HR 0.95；95% CI 0.92-0.98； P = .001）、支架总长度（HR 1.01; 95% CI 1.00-1.02; P = .010）和急性ST抬高心肌梗死（HR 2.41; 95% CI 1.04-5.63; P = .041）[36]。 Bliden等的研究入选100例非急诊冠状动脉支架术患者，以LTA法测定（5mmol/L ADP）血小板活性，并定义抗栓治疗（氯吡格雷，75mg/日，1月）后血小板聚集率≥50%为血小板活性增高。研究中有22%的入选患者为血小板活性增高。1年随访有23例患者发生缺血事件（心血管死亡，心肌梗死、不稳定心绞痛、靶血管血运重建或非靶血管血运重建)，这些患者中有70%被证实有血小板活性增高；而在无缺血事件的患者，仅有8%发生缺血事件。多因素分析示血小板活性增高是与发生缺血事件相关的唯一变量（OR 34.6; 95% CI 8.3-144.2; P < .001）[37]。 Cuisset等入选190例不稳心绞痛/非ST抬高心肌梗死患者，在冠状动脉支架术前12小时给予氯吡格雷负荷量600mg，并在服药至少12小时后于导管室经动脉鞘管抽取血样检测血小板活性，将血小板聚集率＞70%（10 mmol/L ADP）定义为治疗后血小板活性增高。22%的患者为治疗后血小板活性增高，与无血小板活性增高患者，其围术期心肌梗死（血肌钙蛋白I水平＞0.4 ng/mL）的发生率显著增加（43% vs. 24%, OR 2.43; 95% CI 1.18-4.97; P = .0143）[38]。 Angiolillo等观察了2型糖尿病患者的抗血小板药物抵抗。抗血小板药物用法为PCI术后阿司匹林100mg/日，氯吡格雷75mg/日，6-9个月。研究以LTA（20mmol/L ADP）法检测血小板功能并据此将患者分为4个四分范围，将最高的四分范围定义为血小板活性增高。最高四分范围患者有37.7%发生心血管死亡、心肌梗死或卒中，而其余三个四分范围分别有15.2%、12.2%和12.2%的患者发生上述不良事件（P = .005）。多因素分析示缺血事件最强的预测因素是血小板活性增高（HR 3.35; 95% CI 1.68-6.66; P = .001）。以最高血小板聚集率的62%作为临界值是预测缺血事件最强的预测因素（37.8% vs. 13.2%; OR 3.96；95% CI 1.8-8.7；P < .001）[39]。 前述研究中所采用的血小板功能检测方法耗时耗力，不适用于临床。以下三项研究采用即时检测法评价血小板功能，并证实氯吡格雷抵抗与PCI后的缺血事件相关。Price等入选380例择期植入DES患者（氯吡格雷75mg/日，≥5天），采用VerifyNow嘌呤G蛋白耦联P2Y12受体分析（VerifyNow P2Y12）测量血小板活性（血样于术前的动脉鞘中抽取，血小板活性以P2Y12 反应单位PRU表示）。结果示血小板活性在入选患者中呈正态分布（184 ± 85），共有10例（2.6%）患者发生复合终点事件（心血管死亡、心肌梗死或支架内血栓）；以PRU值≥235 （敏感性78%；95% CI 46-94；特异性68%；95% CI 67-69；阴性预测值99%；95% CI 98-100）为临界值可以预测心血管事件；术后血小板活性高于该临界值的患者心血管病死亡率较高（2.8% vs. 0%; P = .04），支架内血栓（4.6% vs. 0%; P = .004），复合终点事件（6.5% vs. 1.0%; P = .008）[9]。 ARMYDA-PRO研究采用VerifyNow P2Y12法，检测160例非ST抬高急性冠状动脉综合征患者或稳定心肌缺血综合征患者血小板活性。所有的患者在PCI术6小时前接受600 mg负荷剂量的氯吡格雷（n =120）或氯吡格雷75 mg/日（≥5天）。研究发现PCI前血小板活性在第四个四分位范围的患者其术后30天时的心性死亡、心肌梗死和靶血管重建率显著高于最低四分位范围的患者（20% vs. 3%; P = .034）；多因素分析示第四个四分位范围患者PCI前的PRU与术后30天的心脏事件风险显著相关（OR 6.1；95% CI 1.1-18.3；P = .033）；研究认为PCI前PRU≥240作为是临界值可以预测心脏事件的风险（曲线下面积0.69；95% CI 0.56-0.81：P = .016；敏感性81%；特异性53%），与Price 等的结果相近[40]。 Sibbing等的研究是观察氯吡格雷反应性和临床事件相关性样本量最大的前瞻性研究[41]，共入选1608例接受DES置入的患者，于PCI前由动脉鞘抽取血样。研究中无论是首次服用氯吡格雷的患者抑或接受维持量治疗的患者均在PCI前2小时内接受600mg的负荷量的氯吡格雷。采用MEA法（multiple electrode platelet aggregometry）检测血小板活性，并以聚集单位（AU）和AU曲线下面积（AU·min）对血小板活性定量。研究将最高五分位范围定义为氯吡格雷抵抗。氯吡格雷抵抗患者术后30天确定的支架内血栓的发生率显著增加（2.2% vs. 0.2%；OR 9.4；95% CI 3.1-28.4；P < .0001），并且包括死亡或确定的支架内血栓在内的复合终点事件的发生率增加（3.1% vs. 0.6%；OR 5.1；95% CI 2.2-11.6；P < .001）。预测支架内血栓的最佳临界值为468 AU·min，其敏感性为70%，特异性为84%，曲线下面积为0.78（95% CI 0.60-0.96；P = .001）。 总之，多项临床试验已证实氯吡格雷抵抗的临床意义，并且已有荟萃分析总结了有关氯吡格雷抵抗和心血管事件相关性的研究结果。该荟萃分析共纳入25项研究，入选3688例患者，同时分析了罹患有心血管疾病并接受75-325 mg/日治疗的阿司匹林患者。25项研究中仅有14项明确了治疗的顺应性。分析结果示氯吡格雷抵抗患病率为21%（95% CI 17%-25%）；氯吡格雷抵抗患者发生不良心血管事件的风险是非氯吡格雷抵抗患者的8.0倍（95% CI 3.4-19.0）[2]。 3 抗血小板药物抵抗的治疗策略 Bonello等的前瞻性随机试验就是否应根据氯吡格雷反应性进行治疗调整作了探讨。研究入选162例因稳定或不稳定心绞痛/非ST抬高心肌梗死行PCI治疗的患者，按照（氯吡格雷负荷量600mg）PCI术后24小时VASP值是否＞50%随机分为对照组或治疗调整组。在治疗调整组，每24小时可以再次给予600 mg的氯吡格雷负荷量（≤3次），并在再次给药12小时后测定VASP指数，直至VASP指数＞50% 。如果VASP指数不能降至50%以下，则不再给予负荷量而实施PCI。调整治疗组的78例患者中，有11 例（14%）在第四次负荷量后不能将VASP降至50%以下。对照组有8例（10%）患者在1月时发生复合终点事件（心血管死亡、血管造影证实的支架内血栓形成、复发的急性冠状动脉综合征和再次血运重建），而调整治疗组无不良事件发生（P = .007）；两组患者的出血风险并无显著差异（5% vs. 4%, P = 1）。扩大样本后（n= 429），与对照组相比，调整治疗组患者在30天时确定的支架内血栓的发生率显著降低（0.5% vs. 4.2%, P < .01），严重心血管事件风险降低（0.5% vs. 8.9%, P < .01），出血发生率相近（3.7% vs. 2.8%, P = .8）[42，43]。 阿司匹林或氯吡格雷抵抗的患者改用替代的抗血小板药物可能有益，例如普拉格雷。后者是是第三代噻吩吡啶类药物，经肝脏细胞色素依赖的转化途径转化后生成作用更强和更持续的活性代谢产物。该药的个体差异较小，仅有极少数病例表现为药物抵抗[44，45]。与氯吡格雷相比（负荷量300 mg，维持量75 mg），急性冠状动脉综合征患者作PCI治疗后服用普拉格雷（负荷量60 mg，维持量10 mg）发生缺血事件的风险更低（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中：普拉格雷组9.9% vs. 氯吡格雷12.1%；HR 0.81；95% CI 0.73-0.90；P < .001)，但发生严重出血的风险也增加（普拉格雷2.4% vs. 氯吡格雷1.8%；HR 1.32；95% CI 1.03-1.68；P = .03）[46]。此外，P2Y12受体拮抗剂，如替卡格雷和elinogrel，也可用于改善抗血小板治疗的疗效（对血小板聚集的抑制程度可达80%以上），同时起效快（数秒至60分钟），个体差异小，这些药物正在进行II/III期临床试验。 4 小 结 很多研究均证实抗血小板药物在人群中存在疗效的个体差异。越来越多的证据证实对抗血小板药物低反应性或无反应性（抵抗）的实验室检测可以在不同临床特点的患者（稳定或不稳定的粥样硬化患者，PCI或外周动脉介入治疗）预测不良事件的风险。现有的研究仍有很多缺陷，例如：研究入选的样本相对较小；实验设计不足以排除混杂因素；对抗血小板药物抵抗的定义也不一致；有关阿司匹林的研究中，阿司匹林的剂量并不一致，并且治疗的依从性也未获确认。目前还需要进行更大样本的研究以了解血小板功能检测判断抗血小板药物抵抗的临床意义，需要选择定义抗血小板药物抵抗的统一标准，需要探索血小板功能检测一致和可重复的方法，并将这些检测结果与临床事件相联系，并修改相应的抗血小板药物治疗策略以改善临床预后（例如，增加抗血小板药物的剂量，增加或改用第二种抗血小板药物）。基于分子生物学技术的遗传学检测可以弥补实验室对血小板功能的检测的不足。与基因多态性相关的功能缺失的可以通过改变抗血小板药物的药代动力学和药效学特点，产生药物抵抗，导致发生心血管事件的风险增加，例如，CYP2C19*2等位基因携带者发生支架内血栓形成的风险比非携带者增加3倍[10-13]。 GRAVITAS试验和ASCET研究均是正在进行中的、旨在探讨是否根据血小板功能检测结果调整氯吡格雷负荷量可以改善PCI患者预后的临床试验。前者是多中心、双盲和随机的临床试验，将就增加氯吡格雷剂量的有效性和安全性（75mg/日vs. 150mg/日）得出明确结论[47]；后者入选经血管造影证实的稳定冠心病患者，目的是在阿司匹林抵抗患者评价改用氯吡格雷是否优于继续使用阿司匹林，从而改善临床预后[48]。除此之外，还应作进一步研究以明确是否需要根据指南的建议常规监测血小板功能。有望认为，正如根据血压、血脂及凝血指标调整降压、降脂以及抗凝药物的剂量，将来需要根据体外血小板功能的检测调整抗血小板药物的治疗，这在心血管疾病治疗中可能有重要意义。 参考文献 　　1. 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