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阿尔茨海默病中钙调节障碍.pdf

阿尔茨海默病中钙调节障碍

pear_orange2008
2011-09-18 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《阿尔茨海默病中钙调节障碍pdf》,可适用于自然科学领域

综述与介评阿尔茨海默病中钙调节障碍王洪权(介评) 胡海涛(审校)(西安交通大学医学院人体解剖学教研室,陕西西安)  摘要:阿尔茨海默病是成人痴呆最常见的形式,其病理特征包括突触变性、淀粉样蛋白斑块的沉积以及神经元纤维缠结,最终导致神经元丢失。目前,有几种假说来解释阿尔茨海默病的发病机理。β淀粉样蛋白和tau蛋白过度磷酸化学说认为,这种蛋白在阿尔茨海默病的发病中起主要的作用。另一种假说认为,钙稳态失调是加速其他病理变化关键因素。β淀粉样蛋白和tau蛋白受到了研究者广泛的研究,近来发表数据支持钙信号转导通路在阿尔茨海默病中的关键作用。例如,研究证实在家族性阿尔茨海默病患者中发生突变的早老素可以在内质网内形成低传导性钙通道,细胞质内钙浓度升高,从而增加β淀粉样蛋白的产生。此外,N甲基D天门冬氨酸钙通道受体拮抗剂美金刚对阿尔茨海默病患者的有益作用也为针对钙信号转导通路来治疗阿尔茨海默病提供了新的可能性。现就钙离子在阿尔茨海默病发生发展中的重要性作一介评,并将焦点集中在钙稳态失调的有关方面。关键词:阿尔茨海默病钙钙稳态钙稳态失调   中图分类号:QRR  文献标识码:B  文章编号:()  阿尔茨海默病(AD)是一种神经元遭到缓慢破坏并最终引起严重认知障碍的慢性疾病。AD神经病理特征包括进行性神经元丢失、突触变性以及在特定脑区淀粉样蛋白斑块的沉积和神经元纤维缠结。AD患者不仅仅是神经元受累,包括成纤维细胞、淋巴细胞和血小板在内的外周细胞亦受累,因此有人认为AD是一种系统性疾病。年龄是AD的主要危险因素,但在一小部分AD患者中存在岁之前发病的早发型AD。在这些病例中,大部分具有遗传背景。研究者已经鉴定出了增加AD风险的载脂蛋白和sortilin基因多态性。早老素(PS和PS)以及他们的作用底物淀粉样蛋白前体蛋白(APP)显性遗传突变是引起家族性AD(FAD)的主要病因。早老素是多蛋白蛋白酶复合体γ分泌酶的内在组成部分,后者负责水解酶切膜内的APP、Notch受体和其他I型跨膜蛋白。AD病因目前仍不清楚,有许多理论阐明AD的发病机理。这其中包括β淀粉样蛋白(Aβ)学说收稿日期:作者简介:王洪权(),男,内蒙古兴安盟人,在读硕士研究生,主要从事中枢神经系统退行性疾病发病机制及防治研究。审校者:胡海涛,教授,博士生导师,主要从事神经发育与衰老神经生物学研究。和tau蛋白过度磷酸化学说。这个学说认为Aβ和tau蛋白是AD的诱因。然而,Aβ和tau蛋白的改变是否为AD的病因或是AD的病理特征依然没有完全确定。第个假说认为在AD的发病中起中心性作用的钙稳态失调学说引起了广泛的关注。现在集中讨论钙稳态改变在AD发生和发展中的可能作用。 细胞内钙稳态Khachaturian第次提出了钙稳态失调学说,他认为细胞内钙持续性紊乱是包括AD在内的神经变性的近似原因。这一理论得到了散发性和家族性AD病例中钙信号转导发生改变的实验研究的证实。神经元的许多功能依赖于具有受时空和强度严格调节的钙信号转导。钙信号受控于细胞外环境内流的钙,或者细胞内内质网储存的钙的调节。在静息状态下细胞质内钙离子水平相对较低(~nmol),但被激活后钙浓度达到相当高的μmol水平。相反,内质网储存的钙大约是静息状态下细胞质内的倍。如此高的钙浓度梯度是由于能将胞质内的钙转运到内质网腔内的肌内质网钙ATP酶(SERCA)泵的活动所致。通过电突触或者受体介导激活后,钙通过内质网膜上三磷酸肌醇受体(IPR)和兰尼硷受体··                         国外医学医学地理分册 年月第卷第期©ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouseAllrightsreservedhttp:wwwcnkinet(RyR)释放到细胞质内。通过RyR的钙离子释放需要细胞质内相对较低水平的钙升高的激活,而通过IPR的钙离子释放需要IP的激活。IP是由磷脂酰肌醇,二磷酸盐(酯)经过磷脂酶C作用而产生,后者需要G蛋白的诱导,而G蛋白又需要细胞膜上G蛋白偶联受体(GPCRs)的激活。内质网内钙流出的动力学、幅度和衰退产生了钙信号转导的特定模式。内质网内钙储存的耗竭触发钙通过位于细胞膜上叫做储存操纵性钙通道流入细胞质。内质网内细胞钙储存,然后,通过激活SERCA泵得到补充。再充填机制被命名为容量性钙内流(capacitativecalciumentry,CCE)。 APP的代谢Aβ学说认为,Aβ在特定脑区内沉积对AD的发病和进展发挥重要作用。这种高度不溶性的Aβ的沉积是由于其过度产生以及APP代谢异常而致。APP是包含Aβ片段的I型跨膜蛋白,而Aβ片段嵌入细胞膜内。APP是按照一般的可调节膜内蛋白水解作用模式代谢。APP经过个后续的蛋白水解步骤而发生或引起Aβ产生。第一步,经过α分泌酶或β分泌酶的作用,APP的细胞外部分从细胞膜上脱落,分别产生sAPPα或sAPPβ。α分泌酶作用于APP不产生Aβ,因为其酶切位点在Aβ片段上,并产生含个氨基酸残基的C端片段(C)。研究显示,ADAM家族的个成员:ADAM和ADAM(或TACE)具有α分泌酶活性。APP经β分泌酶的作用而产生细胞外可溶性氨基端部分和带完整Aβ的羧端部分(C)。β分泌酶是一种天冬氨酰蛋白酶和I型膜蛋白。第二步,APP经过γ分泌酶水解作用,后者是一种由PS或PS、aph、nicastrin和pen组成的多聚体蛋白复合体。γ分泌酶复合体的独特性在于它在脂双分子层中具有活性发挥作用,从而水解切割C和C。切割C产生非淀粉样肽源性P肽。切割C首先在ε位点,从而产生APP羧端细胞内结构域(AICD)。接下来在γ位点切割其余的膜内片段而产生Aβ或Aβ。细胞内APP的转运在Aβ产生的调节中发挥重要作用。Rogaeva搜索了细胞表面通过内吞作用而参与APP再循环神经元分选受体(SORL)的遗传多肽性。其研究显示,SORL的遗传突变可以增加对AD的易感性。其与Andersen的研究共同显示,AD患者脑内Sorl蛋白表达的降低与Aβ的产生增加具有关联性。APP的生理作用依然不清楚。APP与驱动蛋白轻链亚基驱动蛋白I相结合,因此设想它与神经元的轴突转运有关。APP也可能作为细胞内信号转导的调质而发挥作用。的确,研究显示,APP与脑内G蛋白G相作用。另外,APP中FAD的突变导致G偶联受体的持续激活。以下将从APP代谢与钙稳态之间的相互关系进行讨论:)APP及其蛋白水解产物片段和早老素在钙信号传导中的功能)Ca相关信号通路对APP代谢的影响。正是因为APP代谢与钙稳态的双向关系才使得难于阐明AD的发病机理。 APP代谢与钙稳态APP代谢的发现开拓了研究其酶切代谢产物片段的必要性,表明APP代谢的每一种产物都特定地与该信号传导体互相作用。LaFerla研究组研究显示,在APP细胞内钙储存释放降低。在来源于早老素基因敲除小鼠的成纤维细胞和用γ分泌酶抑制剂处理的野生型细胞中观察到了同样的效应。APP细胞钙信号转导紊乱可以被包含ACID的APP片段所逆转,而不被缺少ACID的APP片段所逆转。这一结果表明,γ分泌酶的活性与钙稳态之间具有紧密联系性。AICD可能与其作为基因表达的共同调节者而发挥功能。研究显示,AICD转运至细胞核,并与接头蛋白Fe和可能的转录促进剂组蛋白乙酰转移酶Tip相作用。APP的胞外氨基端结构域sAPP具有神经保护特性,其可以通过减弱钙反应而保护海马神经元免于谷氨酸诱导的兴奋毒性。在携带有凋亡前蛋白突变体PS的细胞中,sAPP亦可以通过介导细胞内钙稳定作用而发挥细胞保护作用的特性。反过来,Aβ的聚集破坏了钙信号传导。当Aβ加入到细胞培养基中后可以升高细胞质内的钙浓度。这种钙精确调节代谢的改变导致了各样的继发效应,即激活细胞酶、诱导凋亡和细胞骨架改变。研究显示,Aβ通过通过内质网膜上三磷酸肌醇受体(IPR)和兰尼硷受体(RyR)的介导而触发内质网储存的钙的释放。另外,Aβ激发的小鼠皮层神经元细胞内蛋白表达水平升高和RyR功能作用增强也有报道。细胞质内钙浓度可以经Aβ作用而形成阳离子敏感通道而相应的升高。像与Aβ片层结构相似的胰淀素和朊病毒蛋白质~具有形成钙孔道的功能。Aβ的这种特性研究得比较透彻,许多研究者已经在人工膜系统和活体细胞中进行了大量研究。Aβ破坏细胞内钙稳态的另一机制与其形成具有使脂质发生过氧化作用的活性氧簇(ROS)的功··国外医学医学地理分册 年月第卷第期                         ©ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouseAllrightsreservedhttp:wwwcnkinet能有关。这会导致膜特性的改变,影响膜转运体和离子通道的功能,进而导致细胞内钙水平的升高。在形成不溶性的纤维状构型前,Aβ聚集物发生了许多构型的改变,包括二聚体、寡聚体和原纤维。许多年来一直认为AD患者神经元的丢失是因为纤维状Aβ的沉积所致。然而,当研究者研究不同构型的Aβ在AD发病机理中的作用时又形成了新的理论。这一理论认为,早期的记忆和认知功能的缺失是因为可溶的Aβ寡聚体(solubleAβoligomers)诱导的突触功能缺失所致。这是基于对Aβ寡聚体可以改变突触可塑性的观察而得出的结论,显示Aβ寡聚体可以导致在活体内和培养的神经元LTP完全的降低。Aβ寡聚体与突触标志蛋白PSD共存为Aβ寡聚体与突触之间直接相互作用提供了证据。Aβ寡聚体对脑内细胞的毒性效应较复杂。研究显示,Aβ寡聚体可以升高人神经母细胞瘤细胞内钙水平和膜通透性和转导能力。可溶的Aβ寡聚体可以影响膜表面NMDA受体的表达。Greengard研究组观察到Aβ寡聚体处理的皮层神经元NMDA受体内吞作用增强。同样,来源于过表达Aβ(APPsw转基因鼠)转基因鼠的神经元细胞膜表面NMDA表达水平降低。Aβ与α烟碱性受体结合激活蛋白质磷酸酶B,进而激活能使NMDA受体发生磷酸化而导致其内吞能力增强的酪氨酸激酶STEM。Aβ寡聚体是所有构型Aβ中诱导氧化应激能力最强的。产生自由基、改变膜特性以及破坏钙稳态或许是Aβ寡聚体诱导凋亡的机制。 钙对APP代谢的影响钙对APP代谢的影响的研究不像APP对钙信号转导影响的研究那样透彻。虽然如此,许多证据表明,细胞内钙浓度的升高可以增加Aβ的产生。通过细胞膜钙通道内流的钙或者内质网释放的钙可以增加Aβ的产生。这些研究结果最近被Pierrot的研究所证实,其研究显示,细胞内钙浓度的升高诱导APP和tau蛋白的磷酸化而导致细胞内Aβ产生的瞬时增加。然而,这与早期用不同处理因素而导致细胞内钙水平升高的研究相矛盾,Buxbaum的研究显示,毒胡萝卜素抑制SERCA泵,进而减少Aβ的产生具有剂量依赖性。Landman报道,PSFAD细胞中钙通过瞬时受体电位M亚家族离子通道(TRPM)偶联的Mg抑制性阳离子(MIC)通道而使Aβ的产生增加。MIC的功能受PIP的调节。PSFAD突变可以降低细胞PIP的水平。Landman观察到了PIP的水平与Aβ的产生之间呈负相关。PIP激活γ分泌酶的确切调节机制有待于进一步研究,这些研究将会找到新的潜在调节Aβ产生的途径。Yoo报道,APP代谢的改变依赖于细胞膜上钙转运体活性,其研究显示,PSFAD细胞钙内流能力的衰减过后AβAβ产生的比例增加。CCE与AD发病的关系将在下文中详细的讨论。 早老素与钙稳态早老素是具有多功能多次跨膜多起源的膜蛋白。最近研究显示,除了作为γ分泌酶复合体的一部分,PS还与上皮细胞钙粘蛋白(Ecadherin)和β连环蛋白(βcatenin)一起作为细胞连接的组成部分。另外,PS还作为激酶和他们底物的支架蛋白来调节细胞接触,在自身吞噬作用中发挥作用。FAD中PS和PS突变可以改变APP的代谢,进而增加AβAβ产生比例和老年斑中存在的病理性聚集状态的Aβ的产生。早老素突变只导致所有小于AD病例。尽管如此,FAD依然作为研究AD发病机理的最好模型。尽管没有直接的证据表明钙调节早老素的活动与散发性AD相关,但许多实验表明,早老素突变的FAD可致细胞内钙信号传导失调。在来源于最终会发展成AD的症状发生前家族成员的细胞内,显示钙失调远远早发于AD其他症状。早老素突变的FAD钙稳态失调最显著的表现是内质网钙储存的超载而致细胞激活后钙释放的增加。各种细胞系、组织和转基因动物研究显示,用IP和RyR受体激动剂处理后PS和PSFAD细胞内内质网钙增加。钙储存的超载与细胞对凋亡的敏感性增高有关。内质网钙通道药理抑制剂来处理PSFAD细胞可以保护细胞免于包括Aβ在内的凋亡前蛋白因素的损伤。早老素突变导致内质网钙储存的超载的机制依然不清楚。但近来有研究显示,是野生型PS而非突变的PS和PSFAD突变在脂双分子层形成低传导性二价阳离子通透的离子通道。这就表明PS和PS基因的突变引起正常的由早老素“漏电通道”介导的钙漏电流的丢失,最终导致内质网腔内钙浓度的升高。可以想象的一点是,如果早老素在内质网形成钙通道,那么这就会导致具有生理学作用浓度的钙持续而又适量的溢流入细胞质内,而早老素基因敲除小鼠会导致内质网钙超载。的确,用MagFura染色,Bezprozvany研究组研究表明,在早老素双基因敲除(DKO)的细胞中,内质网腔内钙水平明显高于野生型的细胞。另外,通过过表达野生型PS而非PSFAD突变型可以得到细胞内正常的钙浓度水平。然而,他们的研究与Kasri相··                         国外医学医学地理分册 年月第卷第期©ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouseAllrightsreservedhttp:wwwcnkinet矛盾。Kasri研究显示,内质网特异性水母发光蛋白标记的DKO细胞内内质网内钙含量升高。在相同的细胞R亚型IPR表达增加倍与内质网钙泄露的增加具有相关性。此外,最近Pizzo研究组报道,几个PS和PSFAD突变内质网和高尔基复合体内钙离子水平的降低,这也就质疑了先前出版报道的PSFAD突变而导致钙超载的研究数据。他们用fura和特异性水母发光蛋白在种不同细胞系来测定内质网钙浓度,此技术所得的数据具有一致性。因此,Pizzo研究组分析了他们研究结果与其他研究差异性并不是因为技术或者模型选用方面的原因。他们指出仔细选择年龄匹配的对照的必要性,并得出结论,其他研究者所观察到内质网钙释放的增加或许是因为源于早老素突变非依赖的的内质网,而不是源于储存超载本身。Kasri所描述的IPR过表达并不是早老素相关内质网通道蛋白水平改变的唯一案例。Chan研究表明,PS和RyR之间具有相互作用,携带有PSFAD突变的皮层神经元和PC细胞系内RyR的水平升高,在这些细胞系中内质网钙储存可以通过RyR依赖性储存的钙释放得到过分补充。在携带有PSFAD突变的小鼠神经元中也观察到RyR表达的增加。内质网钙储存过分补充的最直接的结果是PSFAD细胞CCE的衰减,因为这些细胞不需要像正常细胞那样多的钙储存补充。许多描述的点突变文献中记述了PSFAD突变的特性。APP基因敲除小鼠研究显示,CCE衰减是PS突变的最直接结果,并不依赖于APP代谢。另一方面,PS驱动的CCE抑制影响APP的代谢,并最终导致Aβ产生的增加。定位于细胞膜的贮存操纵型通道(SOCs)负责通过CCE来填充细胞钙。长久以来内质网钙储存与SOCs偶联的机制和这些离子转运蛋白特性和性质依然不清楚。近来发现,STIM和Orai蛋白参与CCE为这一问题的研究开辟了新曙光。STIM是一种包含非成对的功能为内质网腔内钙传感器的EF手性模序的I型内质网膜蛋白。STIM直接转导内质网钙水平信息到细胞膜。Orai存在于细胞膜,接收来自STIM的门控信号而发挥其钙通道作用。钙通道储存操纵型信号转导通路的发现开辟了研究AD中STIM和Orai蛋白功能改变的新的前景。 AD相关非APP代谢依赖性钙稳态失调许多研究所描述的AD发病机理都经常地伴随着钙缓冲蛋白和钙传感蛋白表达的改变。这种改变是否是继发于神经变性或者是AD的发病机理现在依然不清楚。一些钙结合蛋白可以直接与早老素相结合,包括RyR,其调节子包括抗药蛋白、μ钙蛋白酶和钙离子结合蛋白,这是一种豆蔻酰化的蛋白质,可能触发通向膜蛋白的钙信号。然而,早老素与其相应的钙结合蛋白之间的相互调节作用依然不清楚。研究显示,在特定脑区,在衰老和神经变性疾病中尤其易受累的kDa的钙缓冲蛋白钙结合蛋白D(calbindinD)水平降低。这表明蛋白钙结合蛋白D水平的降低可以影响神经元内钙的缓冲能力,反过来进而导致衰老和神经变性疾病中钙介导的细胞毒性效应。这一观点得到PSFAD细胞中过表达calbindinD可以降低Aβ诱导的细胞内钙的升高以及阻断钙升高反应的实验的强有力的支持。在另一与PS和PS相作用的钙结合蛋白calsenilin中观察到了相似的钙释放缓冲效应。神经元钙稳态的改变与脂质的代谢有关。载脂蛋白负责将血液中的胆固醇转运到细胞内。载脂蛋白E(ApoE)纯合子的个体与携带有个或个ApoE和ApoE亚型的个体相比,患AD风险性显著增加。Tolar研究证实,ApoE片段的神经毒性是由通过NMDA受体通道介导的钙内流实现的。此外,也有研究表明,ApoE受体结合结构域具有刺激内质网钙释放和细胞外钙内流的能力。总的来说,越来越多的研究表明了ApoE在AD中脂质和钙代谢的联系作用。年龄是AD的主要危险因素,一种年龄相关分子学说主张在衰老的脑内存在钙稳态失调。最近有报道显示,与年轻的对照组相比在中等年龄的神经元中基础钙离子水平升高以及在衰老海马神经元中L型电位门控钙通道(LVGCC)的活性增加。通过LVGCC内流的钙增加衰老神经元对凋亡的敏感性。这一学说得到了Fu等研究的支持,其研究显示二聚的胆碱酯酶抑制剂他克林可以通过调节LVGCCs的活动减弱Aβ诱导的神经元凋亡。线粒体功能的进行性降低是衰老的另一个特征。线粒体是细胞内产生ROS的主要器官,其功能的失调将会导致年龄相关的氧化损伤的聚集。的确,线粒体细胞色素C氧化酶复合体IV缺陷与AD发病相关。在携带有来源于AD患者线粒体的杂合细胞体中,观察到了线粒体功能失调的结果将会导致细胞内钙水平的升高和IPR激活后基础钙水平的延迟恢复。另外,在这一细胞中基础ROS的水平增加超过。Cardoso也报道了相同的结果,其研究显示,在携带有来源于AD患者线粒体的杂合··国外医学医学地理分册 年月第卷第期                         ©ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouseAllrightsreservedhttp:wwwcnkinet细胞体中ATP水平显著降低。这些能量的耗竭可能通过各种途径来改变细胞钙稳态。例如,细胞体中ATP水平的降低导致胞质内游离钙的增加,可能与ATP依赖性SERCA泵功能的降低有关。此外,线粒体缓冲胞质内钙超载的能力部分是依赖ATP的。有研究者提出线粒体在恢复细胞内钙储存中发挥直接的作用,其研究显示,线粒体定位于内质网钙释放位点的附近,表明线粒体回收释放的钙到内质网内。 钙依赖性tau蛋白的磷酸化微管相关蛋白tau蛋白的过度磷酸化导致神经纤维缠结和神经元的丢失。tau蛋白的磷酸化的状态受严格的调节似乎是钙依赖性的。GSKβ和其他激酶参与tau蛋白的磷酸化。依赖于钙钙调蛋白的蛋白激酶II在其与微管相作用的位点磷酸化tau蛋白。反过来,依赖于钙的蛋白激酶钙蛋白酶(Calpain)由其前体p蛋白产生p蛋白,值得一提的是后者是细胞周期调节蛋白依赖激酶(Cdk)的强力激活子,在tau蛋白的过度磷酸化中发挥作用。另一方面,依赖于钙钙调蛋白的蛋白激酶神经钙蛋白(Calcineurin)参与tau蛋白的去磷酸化。最近的研究表明,培养神经元细胞膜的去极化可以诱导钙介导的瞬时tau蛋白的磷酸化,而后发生tau蛋白的去磷酸化。GSKβ和Cdk激酶介导磷酸化,而神经钙蛋白介导去磷酸化。这就清楚地显示了钙依赖性tau蛋白的磷酸化调节。与PS敲除动物相比,在PSFAD转基因小鼠脑内观察到了GSKβ介导tau蛋白磷酸化能力的升高。 结论和展望钙离子在神经元包括膜的兴奋性以及基因表达的进程中发挥各种功能。尽管AD患者细胞中钙稳态失调现象已被发现多年,越来越多的注意焦点聚集在了Aβ和tau在AD发病中的作用。越来越多的证据表明,钙稳态失调在AD发病机理中的重要性。既然Aβ和tau具有神经毒性以及他们的聚集似乎是痴呆患者脑内神经元丢失的主要原因,那么有一个问题需要回答:是否这种聚集或钙稳态的改变是主要的病因、效应,抑或是AD发病的结果。许多证据表明,在AD发病的进程中,认知功能下降先于神经元的丢失,似乎与神经元内Aβ的沉积有关。神经元的功能丧失而非死亡是AD痴呆的主要事件。钙稳态精确调节的改变是神经元功能障碍的确切原因之一。适当的钙信号转导对于突触发生和树突棘可塑性是必需的。认知功能下降和突触的神经变性是AD的首要症状。另外,早老素的FAD突变可以增加内质网内钙储存的释放,进而改变海马神经元突触的传递。早老素FAD突变细胞内细胞质钙浓度持续升高导致细胞内和细胞外Aβ产生的增加。反过来,尽管作用于神经元的方式不同,但纤维样Aβ和Aβ寡聚体可以持续的升高细胞质钙浓度。这些观察表明,Aβ产生与细胞质钙离子水平之间存在正反馈机制。这种相互刺激的作用极大地促进了病理改变的快速进展。针对这种正反馈机制的药物治疗(即减弱钙信号转导)可能对AD患者有利。的确,非竞争性NMDA钙通道受体拮抗剂美金刚主要定位于树突棘,是少数几种能够对一些AD患者有效的药物之一。然而,这种治疗只针对细胞膜钙通道而不调节内质网钙储存,在AD中主要受累的是后者。因此,这或许也解释了美金刚对治疗AD疗效的短效有限性。既然在AD首发症状出现前很久既有钙稳态失调,这就为诊断和治疗AD提供了新的可能性。此外,钙信号转导的改变不仅仅局限于神经细胞,包括成纤维细胞、淋巴细胞在内的外周细胞亦受累,因此这些都是易得的诊断材料。另外,设计出特异性和敏感性俱佳的诊断检验和有效的治疗方法需要更好更透彻地阐明钙离子在AD发病机理中的作用。当然,也需要阐明不同试验方法间的结果矛盾的原因。例如Tu研究组的研究表明,与野生型相比,早老素双基因敲除的细胞内内质网腔内有高水平的钙,认为这正是内质网膜早老素钙通道功能改变的原因。另一方面,用相同的细胞模型,Kasri用另一种实验方法报道了内质网腔内钙高水平的降低。彻底的阐明钙信号转导的复杂特性需要认真的评价所运用的科学方法的优点和缺点,并对各种实验条件进行严格的比较。当前知识水平下,研究者还难以断言是否钙稳态的改变是AD发病的主要和首要事件,或者是其他病理改变的伴发事件。但是毫无疑问的是,在AD首发症状出现前的早期即有钙稳态的改变。因此,针对纠正钙稳态失调的治疗策略或许可以成功治疗AD,并延缓AD的发病进程。参考文献: AndersenOM,ReicheJ,SchmidtV,etalNeuronalsortingproteinrelatedreceptorsorLALRregulatesprocessingoftheamyloidprecursorproteinJProNatAcadSciUSA,,:(下转第页)··                         国外医学医学地理分册 年月第卷第期©ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouseAllrightsreservedhttp:wwwcnkinet种氧衍生的自由基。研究发现,系统性红斑狼疮患者血清铜蓝蛋白水平升高,这种升高可能是由于代偿机制。细胞铁的正常释放对其亚铁氧化酶的活性很重要,亚铁氧化酶可催化亚铁离子氧化为三价铁离子。因此,铜蓝蛋白促使铁离子参入转铁蛋白,从而没有毒性铁产物的形成。在生理情况下,铜蓝蛋白可能通过阳离子的直接氧化而阻止脂质过氧化物的催化,在控制膜脂质氧化中起重要作用。研究发现,系统性红斑狼疮患者血清中铜蓝蛋白水平升高,而血清白蛋白和转铁蛋白水平下降。相一致的是也有报道系统型红斑狼疮患者血清铜蓝蛋白水平升高,但转铁蛋白水平不变或升高。最近,有研究报道,在与系统性红斑狼疮患者相似的自身免疫性疾病类风湿关节炎患者中,血清中也有铜蓝蛋白水平的升高而血清转铁蛋白水平的下降。健康对照血清中铜蓝蛋白水平和转铁蛋白水平间呈正相关,可能提示在这种细胞外抗氧化剂之间存在协同作用。尽管如此,系统性红斑狼疮患者血清铜蓝蛋白水平和转铁蛋白间的负相关关系是很重要的发现,显示正常状态下铜蓝蛋白和转铁蛋白间协同作用,而在系统性红斑狼疮中可能被损害。系统性红斑狼疮活动性指标评分和红细胞沉降率及C反应蛋白间的正相关关系可能也提示这些实验参数可能是病情严重程度的反映。在各种自身免疫疾病中,血清或滑膜液中的微量元素改变存在相矛盾的结果。在特定炎症状况下这些改变发生的机制需要被进一步阐明,这些改变到底是炎症的原因还是结果仍然很不清楚。总之,系统性红斑狼疮症这些指标水平的改变可能不是疾病的原因,而事实上可能是疾病本身的结果。还需要进一步研究以详细了解上述提到的抗氧化蛋白和微量元素间的关系。参考文献: YilmazA,SariRA,GundogduM,etalTraceelementsandsomeextracellularantioxidantproteinslevelsinserumofpatientswithsystemiclupuserythematosusJClinRheumatol,,: TaysiS,GulcinI,SariRA,etalTraceelementsanddiseaseactivityscoreinpatientswithrheumatoidarthritisJPainClin,,: TuncerS,KamaliA,AkcilE,etalTraceelementandmagnesiumlevelsandsuperoxidedismutaseactivityinrheumatoidarthritisJBiolTraceElemRes,,: ZoliA,AltomonteL,CaricchioR,etalSerumzincandcopperinactiverheumatoidarthritis:correlationwithinterleukinbetaandtumournecrosisfactoralphaJClinRheumatol,,: TaysiS,PolatF,GulM,etalLipidperoxidation,someextracellularantioxidantsandantioxidantenzymesinserumofpatientswithrheumatoidarthritisJRheumatolInt,,:(上接第页) BlazejczykM,WojdaU,SobczakA,etalCaindependentbindingandcellularexpressionprofilesquestionasignificantroleofcalmyrinintransductionofCasignalstoAlzheimer’sdiseaserelatedpresenilininforebrainJBiochiBiophyActa,,: DemuroA,MinaE,KayedR,etalCalciumdysregulationandmembranedisruptionasaubiquitousneurotoxicmechanismofsolubleamyloidoligomersJJBiolChem,,: DeshpandeA,MinaE,GlabeC,etalDifferentconformationsofamyloidbetainduceneurotoxicitybydistinctmechanismsinhumancorticalneuronsJJNeurosci,,: HamidR,KilgerE,WillemM,etalAmyloidprecursorproteinintracellulardomainmodulatescellularcalciumhomeostasisandATPcontentJJNeurochem,,: KasriNN,KocksSL,VerbertL,etalUpregulationofinositol,,trisphosphatereceptortypeisresponsibleforadecreasedendoplasmicreticulumCacontentinpresenilindoubleknockoutcellsJCellCalcium,,:··国外医学医学地理分册 年月第卷第期                         ©ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouseAllrightsreservedhttp:wwwcnkinet

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