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除菌过滤器的选择与小容量注射剂的无菌质量风险.doc

除菌过滤器的选择与小容量注射剂的无菌质量风险

George庆
2019-02-24 0人阅读 举报 0 0 0 暂无简介

简介:本文档为《除菌过滤器的选择与小容量注射剂的无菌质量风险doc》,可适用于医药卫生领域

除菌过滤器的选择与小容量注射剂的无菌质量风险从过滤材料的概述入手阐述了除菌过滤器的选择要点同时通过质量风险管理方法评估后选择正确的除菌过滤器并结合相关的生产操作控制降低小容量注射剂的灭菌前微生物负荷。小容量注射剂生产产品为非最终灭菌无菌制剂主要以除菌过滤和无菌操作保证再辅之以最终℃水浴灭菌相结合的方式来达到无菌控制要求。⒈除菌过滤材料的概述目前用于过滤器常用的主要过滤材料大致有:()混合纤维素酯常用来制成圆形的单片平板滤膜用于液体和气体的精过滤()聚丙烯(PP)做成折叠式常用于筒式过滤器有较大的孔径其具有亲水性属粗过滤材料()聚偏二氟乙烯(PVDF)属精过滤材料耐热和耐化学稳定蒸汽灭菌承受性良好可制成亲水性滤膜较广泛应用于制药工业无菌制剂用水及注射用水的过滤()聚醚砜(PES)做成折叠式常用于筒式过滤器耐温耐水解性能好亲水性材料用于精度较高的溶液的精过滤()尼龙做成折叠式常用于筒式过滤器亲水性材料常用作液体的精过滤()聚四氟乙烯(PTFE)做成折叠式常用于筒式过滤器疏水性材料其是使用相当广泛的一种材料耐热耐化学稳定常用于水、无机溶剂及空气的精过滤。另外过滤材料按与水的关系分为亲水性(水可浸润的)和疏水性(水不浸润)两种。亲水性的过滤材料主要应用在水或水有机溶液混合的过滤和除菌过滤疏水性过滤材料是通过水被截流或“引导”进入滤膜主要应用在溶剂、酸、碱和化学品过滤罐设备呼吸器,工艺用气,发酵进气排气过滤。⒉除菌过滤器的选择在小容量注射剂的生产中利用细菌不能通过致密小孔滤材的原理过滤除去工艺过程中使用的气体或液体中的微生物。 除菌过滤器的孔径选择配制好的药液需要使用适当孔径的过滤器进行过滤以去除药液中的杂质和细菌。通常的药液过滤采用两级以上不同孔径的过滤器串联过滤。在实际生产过程中通常采用不同孔径的滤器对药液分级过滤最后通过一个孔径为μm的微孔过滤器对药液过滤除菌。药液过滤时要特别注意确认除菌过滤器的孔径及其在生产过程中的完整性即除菌过滤器滤膜要进行气泡点试验试验合格后方可使用。当药液配制系统使用的方法是一边过滤一边灌装时这种系统则应该使用两个除菌过滤器串联使用以保证即便是过滤灌装过程中出现一个过滤器滤膜损坏也不致影响滤液的无菌性。 过滤材料除菌过滤材料不得对被滤过成分有吸附作用也不能释放物质不得有纤维脱落。对小容量注射剂除菌过滤应选材亲水性且能高精度过滤。 μm除菌过滤器的特殊要求()过滤器滤膜和结构材料要求与制品药液具有良好的相溶适应性()过滤器能够通过泡点试验证明其孔径的大小和滤器的完整性()滤材应经过恰当而有效的细菌挑战试验即生物性质应确认(微生物截留试验):要求在实际药液而非水的生产条件下使用缺陷性假单胞菌(菌种ATCC缺陷性假单胞菌的尺寸:μm×μm)验证对微生物截留性能(Brevundimonasdiminuta)()滤材应能够耐受℃的蒸汽灭菌。 过滤效率过滤过程中的无菌保证程度与过滤液体的初始生物负荷及过滤器的对数下降值LRV有关。LRV用于表示过滤器的过滤除菌效率对μm的过滤器而言要求每cm有效过滤面积的过滤除菌效率LRV值应≮。因此过滤除菌时被过滤产品总的污染量应控制在规定的限度内。为保证过滤除菌效果可使用两个过滤器串连过滤。 除菌过滤器的使用要求在除菌过滤中一般无法对全过程中过滤器的关键参数(滤膜孔径的大小及分布滤膜的完整性及LRV)进行监控。因此在每一次过滤除菌前后均应作滤器的完整性试验即气泡点试验或压力维持试验或气体扩散流量试验。确认滤膜在除菌过滤过程中的有效性和完整性。一般情况下除菌过滤器的使用时间不应超过一个工作日。滤器和滤膜在使用前应进行洁净处理并用高压蒸汽进行灭菌或作在线灭菌。更换品种和批次应先清洗滤器再更换滤膜。 除菌过滤器的选择通过上述分析我们选择了μmMillipore的聚偏二氟乙烯(PVDF)和Pall的聚醚砜(PES)及尼龙材料的过滤器作为料液的备选终端除菌过滤器。目前在μm的除菌过滤器供应商中以Pall和Millipore两家最为出色两公司均有超过年以上的过滤器经营和研发历史各有特色前者的液体用过滤器主要以聚醚砜(PES)和尼龙为特色后者则聚偏二氟乙烯(PVDF)为强项。⒊ 除菌过滤器的完整性测试为了确保除菌过滤器的过滤效果需要对过滤器的使用前和使用后进行完整性测试以确保其过滤有效。目前主要的完整性测试方法有前进流、气泡点和水侵入等测试方法其主流测试仪有Pall的Flowstar和Millipore的Intergritest两款。随着版GMP推行的日渐深入及新的药品GMP认证检查评定标准的实施过滤器的完整性测试越来越受到企业和药监检查官员的重视几乎是逢检必查特别是关键工艺和关键控制步骤的过滤器的完整性测试已经首当其冲成为每次各种类型的检查重点。在上述材料的过滤器中混合纤维素酯和聚丙烯(PP)的完整性较难检测一般视作无法检测故其无法成为较好的终端除菌过滤器存在较大的无菌质量风险。   从质量风险分析角度分析无菌过滤与相关改进 小容量注射剂的无菌质量风险分析ICHQ质量风险管理的基本程序流程图如图所示。根据ICHQ质量风险管理的基本程序流程我们对小容量注射剂的无菌质量风险进行了分析。由于该产品为终端μm除菌过滤器过滤并最终℃、min水浴灭菌的生产工艺特点其灭菌程序的F值偏低无法满足F>单纯的水浴灭菌也无法达到灭菌效果灭菌不彻底。这祥只有在确保除菌过滤的效果的基础上降低产品灭菌前微生物负荷才能结合℃、min水浴灭菌达到无菌质量保证。基于此我们对实际生产中灭菌前的主要操作步骤进行了风险分析:()原材料和内包装料的风险评估。潜在风险:产品灭菌前微生物数量失控可导致微生物质量缺陷。()产品料液配制管路的清洁与灭菌风险评估。潜在风险:夜间进行料液配制管路清洁与灭菌缺乏有效的监测实际操作和灭菌关键参数无法保证灭菌效果无法保证可导致产品灭菌前微生物含量失控。()料液终端除菌过滤器的灭菌效果和完整性风险评估。潜在风险:终端除菌过滤器的灭菌关键参数的记录和使用前与使用后的完整性测试存在现场监测的缺陷将导致灭菌前微生物含量失控。()无菌生产环境和人员造成污染的风险评估。潜在风险:生产环境失控和操作人员引入造成灭菌前微生物失控。 无菌过滤的相关改进根据以上质量风险分析我们制定了技术和管理改进措施以降低无菌过滤质量风险主要如下:()采购标准控制原辅料微生物限度使用定点采购的内包装封装严实防止淋湿和昆虫污染注射用水℃以上保温循环按照SOP对总回水口和其他使用点定期检验微生物和内毒素降低原材料和内包装料的微生物负荷风险。()正确选择除菌过滤器加强完整性测试和料液配制管路和除菌过滤器的清洁灭菌在线监测。其中选择μmMillipore的聚偏二氟乙烯(PVDF)和Pall的聚醚砜(PES)及尼龙材料的过滤器作为料液的备选终端除菌过滤器采用Millipore的IntergritestTM作为完整性测试仪进行使用前和使用后完整性测试确保完整性良好。设计并制作了符合实际料液配制管路和终端过滤器℃、min在线灭菌的温度、压力、时间等关键参数的在线监测记录仪。并对灭菌效果进行了灭菌效果挑战灭菌效果良好且在线记录仪的使用很好使夜间操作的关键参数得到记录并受控降低了夜间操作的风险。()每日进行洁净区沉降菌监测每月进行浮游菌监测并定期进行洁净区的大消毒确保稀配环境为万级灌封为万级背景下的局部百级的环境控制要求。并且每批药品生产前对灌封用具进行清洗灭菌灭菌条件℃、min。灌封用具每个品种专用降低无菌生产环境和人员造成污染的风险。

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