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ICU患者深静脉血栓形成预防指南(2009).pdf

ICU患者深静脉血栓形成预防指南(2009)

xiongxiong
2011-09-13 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《ICU患者深静脉血栓形成预防指南(2009)pdf》,可适用于自然科学领域

··生堡囱整盈壶!Q塑堡!旦筮坐鲞筮里翅垦!也』堕!!塑丛鲤:鹭巳!曼!坐芝Q鲤!堕:堡塑!:ICU患者深静脉血栓形成预防指南()中华医学会重症医学分会ICu患者是深静脉血栓形成(de印veinthr咖bosisDVT)的高发人群在DvT的发生、预防和治疗等方面有着明显的特殊性。DVT的预防国内外已有多个共识或指南但目前尚缺乏针对ICu患者DvT预防的指南。为此中华医学会重症医学分会组织有关专家经广泛征求意见采用循证医学的方法制定了本指南旨在进一步提高临床医生对ICu患者DVT的认识并重视其预防。一、概念.DVT:指血液在深静脉内异常凝结所致的一种静脉回流障碍性疾病。好发部位为下肢深静脉可发生在下肢近端和远端前者位于胭静脉或以上部位后者位于胭静脉以下。下肢近端DvT是肺血栓栓塞症栓子的主要来源。.肺血栓栓塞症(pul啪眦rythromboenlb町lismPrIfE):指来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支所致的肺循环功能障碍性疾病。.静脉血栓栓塞症(vena蚺蜘mboembolismVIE):DVT和m统称为VrE。因在发病机制上互相关联DⅥ’和P'E可作为同一疾病表现为VTE在不同部位和不同阶段的临床两种重要形式。二、流行病学由于存在长期卧床、制动、血管损伤和(或)血液高凝状态等因素Icu患者是发生DVT的高危人群。因病情、血栓预防方法和检查手段的不同DVT在ICu患者中的发生率差异很大(%一%)。有研究显示脓毒症患者早期(d)为DVT的高发期尽管接受了抗凝药物预防DVT的发生率仍可达%左右由于ICu患者的DVT多是无症状故实际发生率可能更高。在ICu中即使进行预防Dw仍有较高的发生率。近期的另一项单中心回顾性研究发现重症患者转出ICu后仍属发生DVT的高危人群究其原因可能与患者转出ICu后接受DVT预防的比率下降、住院和制动时间较长有关。故在患者转出Icu后评估其发生DVT的风险并进行预防仍非常重要。临床诊断与规范筛查的DvT检出率之间存在明显差异尚需进一步研究观察。三、发生DVT的危险因素血栓形成的三要素为血管肇改变、血液成分改变和血液流变学的变化。血液的正常状态是通过血管内皮系统、凝血DOI:./cm.j.i∞....通信作者:马晓春中国医科大学附属第一医院重症医学科沈阳.lEⅡlail:耻n姻siM.咖.标准与讨论·和纤溶系统之间的相互作用及调控来完成其中任一因素发生异常均可能出现病理性出血或血栓形成。DVT的危险因素包括原发性和继发性两类。原发性危险因素由遗传变异引起包括V因子突变、蛋白c缺乏、蛋白s缺乏和抗凝血酶缺乏等临床上常以反复静脉血栓栓塞为主要临床表现。继发性危险因素是指后天获得的易发生DVT的多种病理生理异常包括骨折、创伤、手术、恶性肿瘤、口服避孕药等。上述危险因素可单独存在亦可同时存在、协同作用。增加Icu患者DvT发生的危险因素包括:高龄、既往DVT病史或DvT家族史、恶性肿瘤、严重创伤、脓毒症、急性生理和慢性健康评分Ⅱ(APACHE.Ⅱ)>分、手术(尤其急诊手术)、转入ICU前住院时间长、制动、机械通气、留置中心静脉(尤其股静脉)导管、血液净化治疗、使用肌松和镇静药物、应用缩血管药物、输注血小板和血栓预防失败。目前尚无确切的循证医学证据证实每项危险因素对D、玎发生的影响程度。近期研究发现高龄患者(年龄>岁)DVT的发生率较其他年龄组增加一倍而既往曾有DVT病史的患者DVT的发生率可增加.l倍。另有研究显示成年Icu患者股静脉置管后穿刺部位同侧发生髂股静脉DVT的风险增加倍且导管相关DVT的发生与导管留置的时间无关可发生于导管留置时和拔管后任何时间。绝大多数ICU患者存在至少一项发生DvT的危险因素很多患者存在多种危险因素。这些危险因素多在转入ICu前就已存在如大多数的普通外科、妇产科或泌尿外科手术及非手术长期卧床患者被认为存在有DVT发生的中度风险而骨科、多发创伤和急性脊髓损伤患者则具有发生DVT的高度风险。推荐意见l:ICu患者是发生DVT的高危人群应重视其危险因素并进行风险评估(A)四、DVT的临床特征一般来讲不同患者DvT的临床症状与体征差异很大主要受血栓形成的深静脉部位、发生速度、阻塞程度、侧支循环建立、血管壁或血管周围组织炎症等因素影响。DVT的常见临床表现有:患肢疼痛和压痛、肿胀、静脉曲张、皮下静脉凸出、患肢轻度发绀可伴有低热但一般不超过.℃。上肢DvT可导致上腔静脉综合征并可使肢体长期伤残。中心静脉导管相关性血栓形成不易引起血管腔完全阻塞因而患肢肿胀并不明显可引起感染性血栓性静脉炎、中心静脉通路破坏及病变部位的血液外渗。DVT常见的并发症是PTE重者可导致死亡。万方数据生堡囱登盘查!堂生!旦筮塑鲞筮!塑gh垫』!!堕丛鲤:墅P!曼坐!!塑:!塑:塑:盟!:!Icu中DVT是一种常见而无症状的疾病因患者原发疾病差异较大且受多种因素的影响如气管插管、机械通气、镇静与镇痛等常使DVT临床表现更难以识别。应用静脉造影诊断DVT的研究发现抗凝治疗后DVr的检出率仍为l%一%而这些患者中极少有典型的临床表现。另一项研究发现抗凝治疗后多普勒超声扫描下肢DVT的检出率是.%其中无一例临床疑诊DVT。推荐意见:应警惕Icu患者无症状D、叩的发生(A)五、DVT的辅助检查常用的D、呵辅助检查方法包括影像学检查及实验室检查。影像学检查主要包括静脉造影、多普勒超声等。每一种影像学检查方法均有优缺点。静脉造影诊断DvT较敏感。缺点是有创性操作、需搬动患者及造影剂可能的肾损害。多普勒超声由于具有无创、可重复性强、减少患者搬运、避免造影剂引起的肾损害等优点是目前广泛使用的DVT检查方法但其对小腿静脉DVT诊断的精确性较低且结果与操作者的技术密切相关。实验室检查方法主要包括高凝状态检查(活化蛋白C抵抗率凝血酶原GA的基因突变蛋白C、蛋白S或抗凝血酶的水平抗心磷脂抗体滴度和狼疮抗凝物等)和D二聚体等的检查。但目前的研究认为高凝状态检查对lcu患者DvT的诊断无任何提示意义。血浆D二聚体是交联纤维蛋白特异性的降解产物其含量增高常提示体内的高凝状态及微血栓形成。D二聚体对急性肺血栓栓塞症的诊断具有重要参考价值敏感性高但特异性不强故对排除m有较大的临床价值。但多种因素如手术、创伤、感染、应用抗凝药物等均可影响血浆D.二聚体水平尤其是ICu干扰因素更多。故D二聚体检测对诊断D、呵无特殊提示意义。有研究显示当临床判断标准(clillicaldeciionmleCDR)评分≥分时即使D二聚体阴性仍有.%患者可通过超声检查检出DVT的存在。故D一二聚体阴性并不能排除DVT。推荐意见:多普勒超声检查可作为ICU患者DVT的常规检查方法(D)六、Dvl’的预防Icu患者是DVT的高危人群如发生D、I.能增加患者并发症的发生严重者危及生命。研究显示常规预防措施可减少ICU患者DVT的发生改善不良预后降低总治疗费用。合理预防DVT有更佳的风险效益比和经济效益。目前D、盯预防方法主要分机械性预防和药物性预防机械性预防方法主要包括压力梯度长袜(蒯眦tedcompressi∞s脚l【iIlgBGCs)、间歇充气加压装置(im鲫Ilinempneum娟cc砌p瑚i蚰IPc)和静脉足泵(ven伽£吣t”mpVFP)等药物性预防主要包括普通肝素(UFH)、低分子肝素(LMWH)或维生素K拮抗剂(vKA)等。对不存在高出血风险的ICU患者来讲临床一般推荐应用抗凝制剂预防DⅥ’的发生并且荟萃分析和随机研究表明应用uFH、删WH或VKA预防DvT极少或并不增加临床严重出血的发生率。··在ICu重症患者因机械通气、镇静和肌松、手术和中心静脉甓管等有创操作使DVT的发生风险增加同时患者因手术、凝血障碍、血小板减少和应用抗血小板药物等亦会使出血的风险增加。此外IcU中急性和慢性肾功能不全的发生亦很常见。因此ICU中可能同时面临血栓形成、出血和肾功能不全的风险决定如何进行DVT预防时会面临很大挑战。ICU患者通常被认为存在抗凝治疗的禁忌证。事实上绝对禁忌证非常少见绝大多数情况下Icu患者并不存在抗凝治疗的禁忌证。如患者确实存在抗凝治疗的绝对禁忌证则应选择机械方法预防DvT的发生。D、I.预防的禁忌证:药物预防的绝对禁忌证:被证实的活动性大出血或致命性出血药物预防的相对禁忌证:临床可疑但无法证实的出血引起血红蛋白明显变化或需要输血。机械预防的绝对禁忌证:双下肢创伤、皮肤/肌肉/骨移植或肢体大手术机械预防的相对禁忌证不能耐受机械预防方法者。七、DVT机械预防方法早期频繁活动对有DVT风险的患者来讲非常重要但多数Icu患者常无法进行早期充分的活动。机械预防方法可增加静脉血流和(或)减少腿部静脉血流的淤滞。目前已证实机械预防方法对骨科、产科、神经科、脊髓损伤和普外科患者有效可减少DⅥ’的发生。机械预防方法最突出的优点是不增加出血的风险对存在高出血风险的患者具有很大的优势。但机械预防DVrr的方法是否适合ICu患者目前并不明确尚无证据表明机械方法预防ICu患者血栓栓塞的安全性或有效性。对机械预防方法预防DVT的相关研究尚存很多问题:()多数研究未采用盲法增加了发生疑诊偏倚的几率。()早期研究中DvT的筛查方法存在局限性。()各种机械装置本身的差异较大例如间歇充气装置(IPC)长度不同、不对称的加压和环周加压、特定泵参数(加压/放松周期周期持续时间压力形成特征)等压力梯度长袜(Gcs)在袜长、踝部压力和压力梯度等方面亦有差异。每种装置的特点对DⅥ’的预防作用目前尚不确定需行科学的、系统的临床研究进一步评估其作用。医护人员使用机械方法预防DⅥ’必须做到正确操作应保障患者最佳的依从性同时必须保证这些装置不会妨碍患者的自主活动。目前机械方法在ICu患者中仍提倡广泛应用虽不能肯定这些装置可预防ICU患者发生DVT但不增加ICu患者出血风险几乎无副作用。具有高出血风险的患者首选机械方法预防DVT一旦出血风险降低应考虑开始药物预防。对某些患者机械方法与药物联合应用可能会增强预防效果。推荐意见:对存在高出血风险的ICu患者应采用机械方法预防DVT(B)一旦高出血风险降低应开始药物预防或联合机械预防方法(C)八、LMWH与UFH万方数据··IMwH和uFH是临床最常用的预防DVT发生的药物已有多项研究证实其有效性。但至目前为止应用客观检查方法比较Icu患者应用抗凝药物对DVT预防作用的随机临床研究仅有两项一项是通过纤维蛋白原摄取试验进行DVT筛查比较uFH和安慰剂预防DⅥ’作用的研究结果显示uFH治疗组和安慰剂组的相对风险比率差(RRR)为%(P<.)。另一项针对例接受机械通气的慢性阻塞性肺疾病(cPD)急性发作期患者应用LMwH与安慰剂治疗比较静脉造影D、吓的检出率结果显示DVT的检出率LMWH组为%对照组为%(RRR为%P=.)组患者严重出血的发生率分别为%和%(P=O.)。目前一项比较Icu患者应用uFH和LMwH预防D、rr发生的有效性及安全性的大样本国际研究正在进行中。虽然LMwH的应用很少发生肝素相关性血小板减少症(HrI.)但对应用uFH的患者来讲Hr是一个非常重要的并发症且可以导致严重的静脉和动脉血栓。在应用UFH的过程中发生不能解释的血小板计数下降超过一半时应考虑患者是否发生HrI’。如是应停用uFH。如必须采取抗凝的患者可应用非肝素制剂如达那肝素、重组水蛭素和阿加曲班。患者如存在肾功能不全、全身水肿及使用缩血管药物等情况时可能会影响uFH及LMwH的血药浓度及抗凝效果临床应用时应予注意。对急性期脑出血或颅脑、脊髓损伤患者在进行DVT的预防时应慎用抗凝药物以免引起致命性出血并发症的发生。推荐意见:对存在中度D、丌风险并除外高出血风险的ICu患者应采用LMWH或uFH预防(A)多项研究显示在多发创伤和骨科大手术等具有发生DVT高度风险的患者中ⅢwH预防DⅥ’的效果优于UFH。在行人工髋关节置换和膝关节置换手术的骨科患者中大量的研究证明LMwH比uFH更有效。在刨伤患者中不建议uFH单独用于DVT的预防荟萃分析表明应用uFH预防DVT与不预防相比两者DVT的发生率无差异一项盲法随机临床研究比较了uFH和I用MH(依诺肝素)的预防DVT效果结果显示LWMH(依诺肝素)无论在预防DVT还是近端D、I’方面均比uFH更有效。另有一项小样本量的针对髋部骨折手术患者DVT预防的研究比较UFH与LwMH的疗效结果显示两者同样有效。但目前尚缺乏uFH、LWMH对此类具有DVT高风险的ICU患者预防疗效比较的大样本随机临床对照研究。对多发创伤的患者通常因顾虑创伤相关出血而延迟起始DVT预防。一项多中心前瞻性队列研究评估了例创伤后失血性休克患者延迟起始预防对DVT发生率的影响%的患者在损伤后的h内开始预防另%的患者在损伤后至少d内无预防结果显示早期预防组患者发生DVT的风险是%而延迟预防组患者发生DⅥ’的风险增加倍提示对存在DVT高风险的患者早期抗凝药物预防可能更有益。推荐意见:对存在DⅥ’高风险的Icu患者宜采用LMWH预防(B)九、阿司匹林对具有发生动脉粥样硬化病变风险或已经有动脉粥样硬化的患者阿司匹林与其他抗血小板药物能有效减少严重血管栓塞事件的发生。有研究显示这些药物对住院患者DVT的发生有一定的预防作用但这些研究多数均存在方法学上的缺陷如未应用盲法、随机方法不恰当、研究人群、阿司匹林用法存在明显差异等。目前更多的研究报道应用阿司匹林预防DVI'无显著意义或者发现阿司匹林不如其他预防DVT的方法有效。一项多中心随机对照研究表明通过静脉造影或多普勒超声诊断的DVT的发生率在阿司匹林预防组是l%而在安慰剂对照组是.%(P=.)。Gent等对例髋部手术患者的研究发现应用静脉造影的方法检出的亚临床VTE在阿司匹林预防组是.%而在达那肝素组是.%(P=O.)。而且阿司匹林如果与其他抗血栓药物联合应用时可增加严重出血的风险。推荐意见:不推荐阿司匹林用于Icu患者DⅥ’的预防(B)十、华法林华法林是目前国内外最常用的长效抗凝药亦是目前惟一在临床上使用的VKA是DVT长期抗凝治疗的主要药物。但因患者使用该药后疗效的个体差异大需根据凝血指标指导用药且其起效慢从开始使用至达到良好而稳定的凝血状态约需周故华法林不适用于ICu患者急性期DVT的预防。附录l当Icu患者诊断为DVT时如何进行更科学、更合理的治疗目前尚无大型高质量的临床研究提供循证医学证据。ICU患者确诊为DVT后的治疗主要包括以下几种方法:.充分抗凝预防DVT和m进一步发展:这是DVT的基本治疗方法。当疑诊D、T时即应开始应用U阳或LMwH序贯华法林个月并须根据国际标准化比值(INR)调节华法林的剂量。.溶栓治疗:可根据病情选择经导管溶栓或经外周静脉溶栓治疗。近期出血或手术的患者禁忌溶栓治疗因为溶栓是非选择性的可导致严重出血。高龄和控制不佳的高血压患者同样不能进行溶栓治疗因这些危险因素增加了致命性颅内出血的发生率。.放置下腔静脉滤器(IVCF)预防PrE:放置ⅣCF的指征是存在抗凝绝对禁忌证的DⅥ’或P'E患者及抗凝过程中发生DvT或PrI'E的患者。IVcF长期放置可使下肢DVT发生率升高故可应用临时ⅣcF在危险因素解除时及时移除以减少并发症的发生。.机械粉碎或血栓抽吸:由于一些基础病情和出血风险不能进行溶栓的m患者可应用导管机械粉碎或抽吸血栓的方法治疗。但这一方法对相应条件的要求很高应结合万方数据虫堡由整苤壶Q鲤生旦筮堡鲞筮!翅垦蝤翌』!!!曼婴丛盟:兰匹!!生丝!!Q塑:!尘:堡:盟!:!各医院的经验和资源实施个体化治疗。.手术清除血栓:对一些大面积m和一些急性髂股静脉的血栓存在溶栓禁忌和其他治疗无效时如技术水平等条件允许可行血栓切除术。但需注意因出血、血栓再发及肺栓子切除术的病死率很高这种方法是存在溶栓禁忌时最后的解决办法。附录本指南推荐意见采用GRADE分级标准:推荐级别:级(强推荐):明确显示干预措施利大于弊或弊大于利级(弱推荐):利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当。证据质量分级:A级(高质量):未来研究几乎未改变现有疗效评价结果的可信度B级(中等质量):未来研究可能对现有疗效评估有重要影响可能改变评价结果的可信度c级(低质量):未来研究很有可能对现有疗效评估有重要影响改变评估结果可信度的可能性较大D级(极低质量):任何疗效的评估均很不确定。中华医学会重症医学分会深静脉血栓形成预防指南工作组成员名单(按姓氏汉语拼音排序):曹相原(宁夏医学院附属医院ICU)管向东(中山大学附属第一医院Icu)黄青青(昆明医学院附属第二医院Icu)康焰(四川大学华西医院Icu)黎毅敏(广州医学院附属第一医院Icu)李建国(武汉大学中南医院Icu)刘大为(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院加强医疗科)马晓春(中国医科大学附属第一医院重症医学科)万献尧(大连医科大学附属第一医院中心Icu)许媛(首都医科大学附属北京同仁医院Icu)严静(浙江医院ICU)秘书:赵聪(中国医科大学附属第一医院重症医学科)章志丹(中国医科大学附属第一医院重症医学科)主要参考文献Schnmm蛐}IJJ嘲chkeRCookDJeta.A伍cialATstate眦呲:gmdirlg山equalityfevidenceallds缸eng山frec讲姗endationinATS殍Jidelines柚drecommendatio璐.AInJR∞pirCritCareMed:.CeertsWH.PineoGF。HeitJA.吼.PTeventionofv蚰叫stllmmb∞lIIbUm:tlleseventlIACCPConfe蝌lce∞Anti㈣icandlrombo蛳cmpy.Chcst(Suppl):S枷S.C∞kD。C如w山盱MMeadeMet丑.Deepven咄tll∞mb∞iinmedical一删calcriticaUyiupatients:p陀valenceinciden∞吼driBkfktom.CmCamMed:一.m瑚himEHhegIliMP弛nticeDeta.D∞pv西ntb∞mb∞iduringpmlongedmec‰calve“hti∞d髓pitepmphy“.c血CareMed..:.sh咂AF.Willi哪sMD.venoust}Iromboemboli哪incriticallyinp“en协.Ob∞rv“onBfromarand锄izedtrialine呻iB.TllIoⅡlbH∞mogt..:.Mucede他JG。Heyl锄dDK。C∞kD.V蚴伽stIlromboembolimincriticaliIlIle鞠inacom叫Ili坤imensi、recareIllIit.JCritCare。.:.Hir∞hDRI哗IlitoEPGoldlLab盯SZ.Pl哪alen∞fdeepvenoustllrorrlbis枷or壤p毗ientsinmedicalinlensiveca坤.JAMA:..M耐kPEAndrewsLMainiB.Ieincid明cefde印v胁叭墙thronIbosiinlCUpatient.Chest:舶.·l·【ckD叮Rock盯GMeadeMeta.脚y菇sfTbr嘲h)emboliBminCriticalCa比(PRCrrECT)Trial:apilmstudy.JC血Cm:“..HarriLhIclIrlGRBo讪neta.sc删dngfor舶yInptom鲥cdeepvein岫nlbosisinsu晒calintensivec坤patie山.JVascsurg:“..ceenBwHcodeⅪJay心eta.ApmpectiveBtudyfve删thmmboenlbohsma缸rmaj盯仃a哪.NEnglJMcd:l.fG∞rtsW.selhR.Pmventi∞fvenoutlImIrIboembohsmiIItlIeICU.Chet(Suppl):SS.C∞kDAniaJ。weaverBeta.Ven伽sthmmboem埘icdisease:anob∞rv砒ioIIalstudyinmedicalBur对calinte商vecmullitp血ent.JC血C地:”一.DurbecVivi舳dxPotieFeta.Apr∞p∞tivemlu砒ionftIIe呲offe咖同venouscathe蜘incriticauyiUduhs.CritCmMed:一.TimitJFFark∞JcBy盯Ⅲeta.cer删vein妣弛latedtllrombosisinintensivecampatients:incjdencerisksf如to措帅dleIatio鹏hipwitIlcatllet凹一地lated眈pis.Chestl:.JoyIltGMKwJGm%allcDeta.De叩ven∞tllI加bosiscauedbvfe咖ralvenouscathe髓incriticalIyilladuhpatien协.Chest.:.k而MLevyMwini锄sMDeta.P岫ylacdch印arininp砒i衄协诵tll∞ve坤∞pi锻斌ed埘th概ogin曲(activated).AmJR唧irC血Ca陀Medr:.ceertWHBergqviBtDPin∞GFeta.Preverni彻fV朗仰tlⅡ州nboembol妇:AmeIic蚰CoⅡeg.eofChe吼Physici蛐E“dence.B聃edClinical胁ticeGuideli删(mEditi叩).Chet(Suppl):SS.G∞rtwHJay删codel(Ieta.Aco呵mds帆fl洲do∞hepdn“thlowmoleclIl盯weigIlthep“n髓pmphy“sagainst砌oustIIm盯lboeⅡ蛐smafterⅡ画哪traum凰.NEnglJMed:l.BlIll盯HRTenc砒c·H∞kAJHo∞Aweta.s疵lynll她叫d∞pvenoustl啪ⅡIbosisinpri删Iryca砖.A柚IntemMed:.K∞hAzied凹sB陀it∞h’忙rdtHeta.bwmolecul口weighthep撕n明d咖佃ctionaIedheprinintlllfoⅡ止啪ispr叩hyla】【is:metamalysiBbaed仰耐画Ilalpalientd如.Tlromb陆:.Ha鹅swolfHKakk盯AKet.P陀v咖仰f缸al”lmonaryemboUm舳dm帆talityinsur西calpalien协:a瑚ldomizeddouble.blindcomp撕∞nfLMWHwitllurl妇don砷edheparin.l姗bH鹏m∞t.:.cmwtlIerMAc∞kDJ.lmrrIb叩pophylaxisinmedical·舢rgicalc血icallymp砒ien协.Cu玎OpinC血CaM:..ump啪A。chaboy盯wMcDnldEet.Mech舭icalmmmbopmphylaxisincritica:UyiUpatients:asystenlatic伸“ew∞dmeta.∞alysi.AmJC血Cm:.脚ieAGHi瑁hJGentMeta.P托ver证onfd唧veintIImmb(喝isinpotentialneuroBu蛹calpatients.Ar蛐doIIIized仃ial嗍pariIlg孕adua矧comp嘲i∞砒cl【in伊alo鹏rgradu舢edcompressIons加lckln铲pluIntenmHempneunm乜cc咖pDessl帆w汕c∞tr.ArchIntemMed。:.L∞utK。B坤枷e仕eLI七GlG。eta.Preventionfven伽tllmnIb∞iiIIpatien协witll∞uteimm仪牝bralhcmo耐m辩.Neumlogy。。:..”CadeJF.Hi曲rikoftIlecriticallyiuforve肿ustlI】幽d加lism.C血CamMed。lO:.Frais髓F。Hol强pfelLc伽L明dJMeta.Nadmp“nintIlcp诧vernion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