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硝酸咪康唑合成新工艺 ● l99o年第四期 广 东 化 工 硝 酸 咪 康 唑 合 成 新 工 艺 江门市郊 区卫生防疫站 李金梅 皮康霜的主要原料 ~ 硝酸咪球唑,目 前比较紧缺,价格也扎较高,现在较少广家 生产。皮求霜对皮肤病有很好的疗效,用于 皮肤湿疹、接触性皮炎、 溢性皮炎、神经 性皮炎、体癣 .般癣、手足癣等,很受患者 的欢迎。因此,生产硝酸咪廉唑对开发广东 的医药原科生产,有很大的经济效益和实用 价值。 硝酸眯康唑(Miconazble Nitrate), 化学 名 为:I一 [2一 ...

硝酸咪康唑合成新工艺
● l99o年第四期 广 东 化 工 硝 酸 咪 康 唑 合 成 新 工 艺 江门市郊 区卫生防疫站 李金梅 皮康霜的主要原料 ~ 硝酸咪球唑,目 前比较紧缺,价格也扎较高,现在较少广家 生产。皮求霜对皮肤病有很好的疗效,用于 皮肤湿疹、接触性皮炎、 溢性皮炎、神经 性皮炎、体癣 .般癣、手足癣等,很受患者 的欢迎。因此,生产硝酸咪廉唑对开发广东 的医药原科生产,有很大的经济效益和实用 价值。 硝酸眯康唑(Miconazble Nitrate), 化学 名 为:I一 [2一 (2,4一二 氯 苯基 ) 一 2一(2,4一二氯 苄 氧基 )一乙基]眯唑硝 互 盐t是一高教 安垒的抗真菌药物。文献、 [1、4)的合成路线为l ⋯ ⋯ ⋯ . f cH,CI 景 。 一 d 一 f{NO 是慨 币 爵 =_ 一 人 『 、 一 f ,l 广 t, f、r y.hi ff';O f 【 - f ’ Cl 硝霞眯康唑 {: ’ 文献中[ 、5)还原反应这一步朋LiA1一 或KBH 作进躁剂,出-~LIAIH KBH 活性较高,用于车间生产很不安全,而且成本 高。目前用价格较为低廉的异丙醇铝作为还 原荆,代替了LiAIH 和KBH ,既安全,收率 也不降低,适合于工业化生产 一 鳊台反应,原工艺采甩甲酶 铺 作缩台 荆,I)MF作溶荆。现用TEBA(三 乙 基苄 肢的氯化物 )作为相转移氍化剂,用甲苯作 溶剂,用NaOH代替甲醇钠。因为甲醇钠要 维普资讯 http://www.cqvip.com 广 东 化 工 i99O年第四期 在无水条件下进行反应,用NaOH则不用无 水操作J DMF作溶剂价格高,回 收 也 不方 便,用甲苯作溶剂则价格低,回收容易,降 低了成本。 醚化反应,现也采用了类似缩合反应的 相转移反应。采用同一溶剂,可以提高回收 溶剂的效率 ,代替了原来的甲醇钠和DMr。 整个生产过程不使用 乙醚作提取剂,直接用 甲苯既作溶剂也作提取剂,减少了所用原料 的种类,简化了操作,提高了收率,也提高 了经济效 益 现所采用最新的生产工艺为; 一 、 还原反应:1一(2,4一二氯苯基 ) 氯乙醇的制备 (简称还原物 )。反应方程式 为I C1 C . 1 c 1一 I coc ic(C H~ ) ) zCHO而H 一 _HH= SO, Y'~-- CH 在干燥的还原釜中,投入异丙醇2 9 0公 斤,异丙醇铝21公斤和2,4∞一三 氯 苯乙酮 55公斤,搅拌加热到60。c,保温反应7小时, 减压回收异丙醇。加入2 9 5公斤水,搅拌溶 解 ,再加入硫酸水溶液155公斤,在 50。C保 温1小时,静置,趁 热 把 油 层分入有50 C热 水 的洗涤釜中,搅拌洗涤,共洗涤二次,静 置分层,油层放盘,冷却结晶,熔点为49~ 51。C,得量约5O公斤,收率为90%。 二、缩台反 应I 1一 (2一(2,4一二 氯 苯基 )一2一羟基 乙基]眯唑 的制备 (简称 缩合物 )。反应方程式为; 在缩台反应釜中,加入52公斤水,分次 加入80公斤烧碱,控制温度不要超过90。C, 搅拌半小时。在70。C以下放入220公斤甲苯, 在60~65。C左 右 放 2\27公斤 眯唑,4公斤 TEBA(总量的一半 )和48公斤的还原物, 升温至 60~65。C保温9小时。再加入 TEBA 的另一半,搅拌半小时,放入已备有150公斤 水的洗涤锅中,揽梓,静置分去水层。甲苯 ● 层在结晶锅中冷却至5。c以下,结晶4小时, 过滤,滤出物放入洗涤锅 ,加入200I左右水, ’ 用盐酸中和至pH=5~6,然后用液碱调pH 至8.5,过滤,用离心机甩千,水洗一次,用 1O公斤甲苯洗涤一次,得粗品39kg,收率为 72 ,m ·P一为132~134。C。 三、醚化 反 应:1一 (2一 (2,4一二氯 苯基 )一2一 (2,4一二氯苯氧基 )一乙基】 l_ u_ + C = H C — H H C,O — q — C 维普资讯 http://www.cqvip.com ‘ t 1990年第四媚 广 东 化 工 睬睦硝酸盐的储备 (简称硝酸睐康畦)。反 应方程式t CI C C ~ICHV"H l : + c 一0I—cHtc { 叠}矗{ 鱼一 ’ c- 在醚化反应锅中,加入54公斤水,分次加 入氢氧化钠36公斤使其溶解,控制温度不要 超过9O。c,然后冷却至70。c,加入1 50公斤甲 苯,在60~65。C再依次加入缩台物l8公斤, TEBA2公斤和2,4一二氯苯苄l6公斤,于60 ~ 65 C搅拌保温ll/b时。加入60公斤甲苯,搅 拌后放入已备有150公斤水 的洗 涤锅,搅拌 冷却至宣温,静置分去下层水层。油层每次 用100公斤水洗涤二次,使其呈 中性,分净 水,抽入成盐锅,搅拌滴加稀硝酸60公斤至 pHl~2,搅 拌 半小时,过滤,离心机甩干, 用水洗涤二次,用乙醇重 结 晶 及 活性炭脱 色,得结晶20.5公斤,收率为6 3%,m-P·为 180。C。 参考文献 [1]朱淖嘱, 《医药工业 》,4--8,57,1977。 6, 31, 1978。 [2]袁承然, 《化学通报 》,5,1,1978, [3]谈文柏等, 《中国医药工业杂志 》,儿.3, 1982。 [4]许建等,《中国医药工业杂志》,6,S,1978。 [5]黄起鹏等, 《中国医药工业杂志 》2,56。 199o。 (上接第39页) 管理上了三个台阶。 第一年,保持了2个并且新创了 1个省优产 品,能耗和设备管理达到了国家二级标准, 计量上了国家一级,企业跨入了省级先进行 列。第二年,除继续保持70‘汽油等三个省 优产品外, 2 石舾油、0。柴油和90‘汽 油又获省优产品称号,设备管理迭 了国家 一 级企业标 准,企 业 管 理 迭 国 家 二 级标 准 。 第 三 年 , 在 生 产 建 设 形势十分严 峻鳓情况下,仍然实现了 从严治内,事故 为零,炼好多种原油,开好新装置,企业升 二级,催化三达标”的年度 目标。1989年硫 磺产品创省优,该厂跨入了国家二级企业行 列。三年来,产品出厂合格率一直保持l00 , 优质产品产值率在50%以上,装置馏出口合格 率均在98%以上,催化装置连续三年达标,原 油加工年年超额完成任务。Qc小组由 1987 年的66个发展到1989年的69个,Qc成果由 1987年的 6个上升到1989年的35个,获得经 济价值1900万元,先后有4个Qc小组获省和 总公司的奖励。 维普资讯 http://www.cqvip.com
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