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5-周红—APS血栓形成机制.ppt

5-周红—APS血栓形成机制

侠医803
2011-09-01 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《5-周红—APS血栓形成机制ppt》,可适用于自然科学领域

抗磷脂综合征血栓形成机制周红江苏大学基础医学与医学技术学院内容提要内容提要APS概念APS诊断标准抗磷脂抗体及b糖蛋白IAPS血栓形成机制bGPI受体及其信号通路APS研究展望抗磷脂综合征(antiphospholipidsyndromeAPS)抗磷脂综合征(antiphospholipidsyndromeAPS)APSisanautoimmunedisease,linksimmunologywiththrombosisandvasculardisease,alsonamedHughesSyndrome由Hughes等命名于’是一种非器官特异性的自身免疫性疾病APS临床表现APS临床表现自身免疫病APSAPS的诊断APS的诊断血栓反复流产APS狼疮样抗凝物抗心磷脂抗体antibGPI至少同时符合一项实验室指标和一项临床指标才能诊断为APS以癫痫为首发症状的抗磷脂抗体综合征例报道以癫痫为首发症状的抗磷脂抗体综合征例报道患者,女,岁,发作性四肢抽搐两年,发作时意识不清诊断为“癫痫”。实验室检查:抗核抗体、抗RNP、抗Sm、抗SSA、抗SSB、抗JO、抗SCL及抗双链DNA均为阴性。抗心磷脂抗体(ACA)两次均为强阳性,狼疮抗凝物(LA)阳性,头颅CT:左侧颞叶放射冠区脑梗死,右侧半卵圆中心软化灶。头颅CTA:左侧大脑中动脉多条分支狭窄,部分分支闭塞,右侧大脑中动脉侧裂池段节段性狭窄。心脏彩超:二尖瓣增厚,后叶赘生物(mm×mm)并中度关闭不全。诊断:根据患者临床表现及实验室检查结果,诊断为抗磷脂抗体综合征。血栓与止血学,():抗磷脂抗体及b糖蛋白I狼疮抗凝物(LA)狼疮抗凝物(LA)年Conley和Hartman发现约%的SLE患者体内存在一种循环抗凝物。年,Feinstein和Rapaport正式命名LA。一类能够干扰磷脂依赖性的凝血试验的免疫球蛋白可分为IgG、IgM及IgGIgM混和型。抗心磷脂抗体(ACL)抗心磷脂抗体(ACL)年,由Harris等发现,为一种标志抗体。这类抗体与LA是二组不同的物质且与之存在着交叉反应。研究发现ACL是诊断APS更敏感的指标。进一步研究发现ACL与阴性电荷的磷脂,如磷脂酰丝氨酸(PS)以及磷脂酰甘油酯(PG)等存在交叉反应,故将ACL称为抗磷脂抗体(APL),将与这类抗体有关的疾病称为抗磷脂综合征(APS)。ACL:二磷酸酰基丙二醇、心磷脂、乙酰心磷脂、二甲基心磷脂抗βGPI抗体抗βGPI抗体年McNeil发现用离子交换及磷脂亲和纯化的ACL不能在无小牛血清的ELISA反应系统中与反应板上的心磷脂结合当反应系统恢复血清成分后ACL也恢复与心磷脂结合的活性成分分析表明起这种作用的是血清中的磷脂结合蛋白β糖蛋白I(βglyooproteinIβGPI)。近年来研究表明抗βGPI抗体与APS血栓形成强相关。beta糖蛋白I(bGPI)beta糖蛋白I(bGPI)别称:APOH年发现基因:q,mRNA约kb部位:血浆平均含量约mgml组成:氨基酸残基分子量约为kD功能:凝血及免疫(APS等自身免疫性疾病及一些感染性疾病相关)生理学功能尚未完全阐明bGPI结构bGPI结构形状:鱼钩状组成:个补体调控蛋白序列(CCPCCP)和一个V区组成.侧链:个糖基侧链CCP(),CCP()b片层(蓝):CCP()CCP,,()V区()螺旋(红):V区()a螺旋()螺旋()bGPI结构的二种形式bGPI结构的二种形式电镜图像PhotoscourtesyofDrMatthiasMörgelin,UniversityofLund,Sweden模式图像JThrombHaemost,():bGPI可能的生理功能bGPI可能的生理功能参与免疫防卫参与凝血调节参与纤溶调节清除凋亡细胞血管生成调节APL的产生机制APL的产生机制凋亡细胞清除障碍假说bGPI自身反应性T细胞假说TLRs假说分子模拟假说Blood,:凋亡细胞清除障碍假说凋亡细胞清除障碍假说SLE病人的凋亡细胞清除出现问题遗传学易感个体针对凋亡细胞表面结合的分子产生免疫反应APS中凋亡细胞的PS结合bGPI和凝血酶原和AnnexinA凋亡细胞清除出现问题凋亡细胞增多抗bGPI和凝血酶原和AnnexinA抗体产生bGPI自身反应性T细胞假说bGPI自身反应性T细胞假说APS的抗体主要为低亲和力的IgG型抗体APS和健康人存在bGPI自身反应性T细胞bGPIPS复合物被抗原递呈细胞递呈隐蔽表位凋亡清除障碍时bGPI结合PS可能抗原递呈提供基础bGPI自身反应性CDHLAII被抗原递呈细胞活化IL和CDCDL的相互作用介导B细胞产生抗bGPITLRs假说TLRs假说OxibGPI结合DC细胞并诱导其活化成熟继而启动未致敏的T细胞和Th细胞的极化DC活化导致TLRs触发的信号级联放大OxibGPI或抗bGPIOxibGPI复合物作为内源性免疫佐剂通过TLR导致更多的抗体产生抗bGPIbGPI复合物可能通过结合和交联TLR导致自身抗体的产生及放大抗bGPIbGPI复合物可能通过结合和交联TLR导致自身抗体的产生及放大A抗bGPI自身抗体的产生第一步:自身抗原bGPI(与磷脂结合的形式或者是氧化的形式)的吸收和转运(机制不明)第二步:bGPI隐蔽表位递呈(活化的DC)给自身反应性CDHLAIIT细胞活化成熟的DC细胞释放因子诱导未致敏的T细胞和Th细胞的极化。第三部:活化的自身反应性CDT细胞辅助自身反应性B细胞,该B细胞通过BCR也接收了信号第四步:bGPI与自身反应性B细胞BCR结合第五步:抗bGPI自身抗体产生B信号放大假说认为OxibGPI或抗bGPIbGPI复合物作为内源性免疫佐剂通过DC细胞(圈A)B细胞(圈B)TLR提供协同刺激信号导致信号级联放大。绿的粗线条表示步骤到的放大分子模拟假说分子模拟假说细菌流感(嗜血)杆菌奈瑟(氏)菌属破伤风内毒素免疫小鼠产生的抗bGPI注射给小鼠可以导致小鼠的胚胎吸收。没有证明显示这些毒素和有机体的导致人抗bGPI的升高抗bGPI抗体麻风病人针对bGPIV区无血栓表现APS患者针对bGPII区细菌感染导致的非致病性抗bGPI(V区)的产生的机制与APS的致病性的抗bGPI(I区)的产生机制不同APS血栓形成机制APS血栓形成机制血小板活化(ApoER'、GPIb)内皮细胞活化(AnnexinA、TLRsTLR和TLR)单核细胞活化(AnnexinA)干扰抗凝系统(活化的蛋白C、FX、AnnexinA)干扰纤溶系统(AnnexinA、tPA和抗纤容酶)血小板活化血小板活化激动剂如凝血酶和胶原对血小板的预刺激是抗bGPIbGPI导致细胞活化的必要条件血小板的预先刺激除了导致PS外翻以外也可能导致血小板表面ApoER’的表达上调和结构修饰抗bGPIbGPI复合物首先在细胞表面的PS上形成抗bGPIbGPI复合物通过血小板ApoER’受体导致活化(Blood:)(Blood:)最近PierangeliSS(Texas)研究组通过动物实验(鼠模型)证明了细胞表面受体ApoER参与了APS的致病机制。Blood,():(Blood:)(Blood:)内皮细胞活化内皮细胞活化KeithMcCrae(俄亥俄)研究组证明抗bGPIbGPI可以与内皮细胞表面AnnexinA和TLR(TLR和TLR)家族受体作用介导细胞的活化Blood,:JBiolChemLupus,:ArthritisRheum,:BloodOnline,April,单核细胞活化单核细胞活化抗bGPIbGPI复合物体外可以刺激单核细胞表达TF以及其他炎症分子。YasudaS(Japan),Immunobiology,:–本课题组研究发现APSIgG及抗bGPIbGPI复合能够刺激单核细胞表达TF细胞表面受体AnnexinA于此相关。ZhouH,etal:Blood,:ZhouH,etal:CellRes:–AntibodyInducedMonoctyeTFActivityIsNotFcMediatedWesternBlotAnalysisofTHPCellLysatesbyAntiANXAntibodyWesternBlotAnalysisofTHPCellLysatesbyAntiANXAntibodyDecreasedTFExpressioninTHPCellswithANXRNAiDecreasedTFExpressioninTHPCellswithANXRNAi本课题组深入研究发现TLR及其转导通路在抗bGPIbGPI刺激单核细胞表达TF中具有重要作用。ZhouHetal:IntJMolMed,,:ZhouHetal:ClinExpImmunol,,:TLR、MyD、MD被诱导表达增加TLRMyDMDIRAKs被诱导表达并活化TRAFs被诱导表达并活化IRAKs抑制物及蛋白酶体抑制剂阻断抗bGPIbGPI对TF表达的刺激效应ZhouHetal:ThrombHemost,,accepted致谢:课题组各位协力研究最近FurieB研究组(哈佛)通过活体显微镜检测的方法发现来自伴发血栓的APS患者血浆中的抗βGPI抗体大大增强活体小鼠激光介导的血管壁损伤促进血栓形成除去抗βGPI以外的自身抗体对血栓形成无影响。Blood,():干扰抗凝系统干扰抗凝系统冯莹等血栓与止血学,:吴竞生等中华血液学杂志,:抗bGPIbGPI与APC抗bGPIbGPI与APC抗bGPIbGPI复合物与APC复合物的组分竞争有限的磷脂结合位点抗bGPIbGPI复合物干扰APC复合物内部的相互作用含有磷脂的氧化的PE可以使抗bGPIbGPI复合物选择性的干扰APC的功能AnnexinAAnnexinAAnnexinA是一种与阴性PS具有高度亲和力的蛋白可以在血管细胞表面形成保护层发挥抗凝功能抗bGPIbGPI复合物可能会破坏这种保护层因此诱发胎盘血栓和流产bGPI及抗bGPI竞争抑制AnnexinA抗凝作用bGPI及抗bGPI竞争抑制AnnexinA抗凝作用干扰其他PS依赖的抗凝血途径干扰其他PS依赖的抗凝血途径通过蛋白Z蛋白Z依赖的抑制剂和组织因子通路抑制剂抑制活化的FX解决这些PS依赖的促凝过程的干扰机制将为体内这些通路的相关性提供依据干扰纤溶系统干扰纤溶系统病人的IgGaPL在体外可以影响内皮细胞的纤维溶解功能AnnexinA是在内皮细胞上聚集tPA和纤溶酶原催化纤溶酶的产生在体内干扰AnnexinA将使血块溶解困难。APS可以检出AnnexinA抗体在体外这些抗体可以在内皮细胞表面破坏纤溶系统。在一些病人中也可以检出抗tPA和抗纤容酶。这些抗体也可能破坏APS的纤溶系统展望展望βGPI更多功能的认识aPL致病机理的体内探讨APS病理机制的干预研究

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