ICH指导原则与各国现行药典药品的残留溶剂分析

·542· 中国药事 2005年第 19卷第 9期 ICH指导原则与各国现行药典药品的残留溶剂 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 方法概述 陈立亚，于宝珠，赵慧芳 (中国药品生物制品检定所，北京100050) 中图分类号：R9—26 文献标识码：B 文章编号：1o02—7777《2005 J 09—0542—02 人 用 药 品 注 册 技 术 要 求 国际 协 调 会 议 (International Conference of Harmonizition ICH) 对药品残留溶剂的指导原则[1]，对残留溶剂有明确 的定义。各国药监部门也曾使用不同的药品残留溶 剂指导原则。为此国际组织展开了协调工作，制定 了相关的指导原则，而多数国家的药典也按照此原 则制定对残留溶剂的测定方法。下面就围绕这几方 面对残留溶剂分析方法进行概述。 1 ICH相关规定L1 1．1 原则 国际协调大会的指导原则于 1997年 7月 17日 获得通过，被推荐至国际协调大会的指导委员会采 用。该指导原则适用于颁布以后上市的所有剂型和 给药途径，但不适用于在临床研究阶段使用的潜在 新药和新辅料，也不适用于已上市的现有药物。 I．2 检测对象 ICH将药品生产及纯化过程中常用的69种有 机溶剂按照对人体和环境的危害程度分为 4类。第 1类溶剂是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环 境有害的溶剂，其残留量必须控制在规定的范围 内；第 2类溶剂是指无基因毒性但有动物致癌性的 溶剂；第 3类溶剂是指对人体低毒的溶剂。在无需 论证的情况下，残留溶剂的量不高于 0．5 是可接 受的，但高于此值则须证明其合理性；第 4类是尚 无足够毒理学资料的溶剂。 I．3 检测方法 作为指导原则，ICH 只说明通常应使用色谱 方法 (如气相色谱法)进行测定，并未直接指明所 用的各种条件。 2 美国药典 (USP)27版E ]的相关规定 2．1 原则 USP至今尚未完全采纳 ICH指导原则。USP 27版的残留溶剂检测归在总则中的 “有机挥发性 杂质”篇，规定只有在生产商指出产品中可能有残 留溶剂存在时才进行此检测，而当生产商根据其产 品的生产、运输和储藏的相关知识可以保证产品中 无某一种溶剂存在，并且保证如果进行此检测的 话，产品能符合残留限度要求的时候，就可不进行 此检测。同时还认为，装在气密性容器中的物品在 运输过程中不受任何溶剂的污染。 2．2 检测对象 USP 27版推荐进行苯、氯仿、二氧六烷、二 氯甲烷、三氯乙烯残留量检测，这些溶剂残留量的 可接受限度均与 ICH指导原则中限度相同。此外， 还在一些药品的各论中指定进行环氧乙烷的残留量 检测，除非另有规定，环氧乙烷残留量的可接受限 度为 1Ox 10 g·g_。。除此以外，USP 27版不考 虑 ICH指导原则中的其他溶剂。 2．3 检测方法 USP 27版中对残留溶剂的检测大多采用气相 肺炎克雷伯氏菌等革兰氏阴性菌的抗菌活性较强， 优于头孢氨苄，与头孢噻肟相似，该结果与有关文 献报道一致。当头孢他美酯的口服制剂在胃肠道经 非特异性酯酶作用下，将水解生成抗菌活性更强的 游离酸一头孢他美，故其临床使用价值将是极其可 观的。 头孢他美的体外抗菌活性随接种量，pH及血 清含量的改变而是否发生变化，受着试验方法因素 的影响。若采用肉汤试管二倍稀释法，可能会随接 种量，pH及血清含量的改变而变化，若采用琼脂 平皿二倍稀释法，本次试验结果表明，以上条件的 改变对其结果没有明显影响。 (致谢：对在本试验中给予极大支持的原抗生素室 主任仲维贵老师表示诚挚的谢意。) 维普资讯 http://www.cqvip.com 中国药事 2005年第 19卷第9期 ·543· 色谱法，其中除第4法及对包衣片中二氯甲烷测定 法采用顶空进样外，其它各法均采用直接进样的方 法。色谱柱包括毛细管柱及填充柱。固定相的极性 从弱极性的苯基甲基聚硅氧烷到极性的聚乙二醇。 柱温程序包括等温及程序升温 2种方法。除气相色 谱法外，还有个别品种采用液相色谱法，如：盐酸 头孢吡肟中的N一甲基吡咯烷的检测。 3 英国药典 (BP)2002版13]／欧洲药典 (EP) 2000版 [4 的相关规定 3．1 原则 BP与EP完全采纳 ICH关于残留溶剂的指导 原则。除叙述了如何对第 1类和第 2类溶剂进行鉴 别和定量分析的方法，试验方法还适用于第 3类溶 剂和限度大于 1000×10 g·g (O．1 )的第 2 类溶剂的定量分析。 3．2 检测对象 BP与 EP的检测对象为 ICH指导原则中列出 的第 1、2、3类残留溶剂，各溶剂残留量的可接受 限度均与 ICH指导原则中限度相同。另外，两药 典还单独规定了环氧乙烷与二氧六环残留量的可接 受限度分别为 1×10 g·g 和 5O×10 g·g_。， 这一点明显较 ICH指导原则的限度更为严格。 3．3 检测方法 BP与 EP中对残留溶剂的检测采用气相色谱 法。除常用的系统 A和系统 B外，还对环氧乙烷 和二氧六环单独规定了一个系统。3种系统全部采 用顶空进样的方法。色谱柱也全部为毛细管柱。3 种方法的色谱柱固定相分别为非极性的聚二甲基硅 氧烷、弱极性的氰丙基苯基聚硅氧烷和极性的聚乙 二醇。柱温程序也全部为程序升温方法。 4 日本药局方 (JP)14版[ 的相关规定 4．1 原则 第 14版 JP已采用 ICH的指导原则。 4．2 检测对象 JP的检测对象为 ICH指导原则中列出的第 1、 2、3类残留溶剂，各溶剂残留量的可接受限度均 与 ICH指导原则中限度相同。 4．3 检测方法 JP中对残留溶剂的检测采用气相色谱法。进 样方法也是采用顶空进样。 5 中国药典 (ChP)的相关规定 ChP 2000年版[6]采用气相色谱法测定苯、氯 仿、二氧六环、二氯甲烷、吡啶、甲苯、环氧乙烷 等 7种有机溶剂的残留量，进样方式为直接进样或 顶空进样。ChP 2005年版[7 中对残留溶剂的检查 做出了重大的调整。以下对 ChP 2005年版进行分 析。 5．1 原则 ChP 2005年版已采用 ICH的指导原则。 5．2 检测对象 ChP 2005年版的检测对象为 ICH指导原则中 列出的第 1、2、3类残留溶剂，各溶剂残留量的可 接受限度均与 ICH指导原则 中限度相同。与 ChP 2000年版相比，ChP 2005年版对环氧乙烷未再做 出统一的规定，而是由各药品项下根据需要做出单 独的限度要求。 5．3 检测方法 ChP 2005年版中对残留溶剂的检测采用气相 色谱法。第 1法及第 2法采用顶空进样，第 3法则 采用直接进样的方法。色谱柱包括毛细管柱及填充 柱。固定相包括从非极性到极性的多种固定液。柱 温程序包括等温及程序升温 2种方法。 6 小结 从各国历版药典的修订内容来看，需控制残留 量的有机溶剂种类越来越多，从最初的几种发展为 现在的几十种，测定方法由传统的填充柱气相色谱 法发展为高灵敏度、高分辨率的毛细管柱气相色谱 法，进样方式也由直接进样逐步发展为顶空进样。 而且对于残留溶剂的残留量的可接受限度均逐渐向 ICH中的要求靠拢。这一切说明，虽然使用的色 谱方法不尽相同，但各国药典在残留溶剂检查这一 项目上正在逐渐统一 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 。 参考文献： [1] 周海钧主译 ．药品注册的国际技术要求 ·质量部分 ·[M]． 北京：人民卫生出版社，2000：82 [23 USP[s3．27--NF22．Asian Edition。2004：2224 [3] BP[s]．2002：A200 [4] EP[s]．3rd Edition Supplement。2000：32 [5] JP[s3．14，2001：85 [63 中国药典 [s]．二部。2000：附录 64 [7] 中国药典 [s]．二部，2000：附录 54 维普资讯 http://www.cqvip.com