血瘀证及活血药对肿瘤转移影响的相关分子机制研究概况

中国肿瘤 2011 年第 20 卷第 7 期 China Cancer,2011,Vol.20,No.7 血瘀证及活血药对肿瘤转移影响的相关 分子机制研究概况 任为民，张培彤 （中国中医科学院广安门医院，北京 100053） 摘 要：转移是恶性肿瘤治疗失败的重要原因之一。 血瘀证与肿瘤转移有着一定的相关性，目 前关于血瘀证和活血药对肿瘤转移的影响尚没有统一的结论。血瘀证与组织缺氧和缺氧诱导 因子、血管内皮生长因子、细胞黏附分子表达的异常也有一定的联系，从上述分子水平明确血 瘀证与肿瘤转移的关系、活血化瘀药物对肿瘤转移的影响，并对其作用机制进行深入研究，对 丰富中医活血化瘀理论，寻找控制肿瘤转移的有效方法，指导肿瘤临床治疗具有重要意义。 关键词：肿瘤转移；血瘀证；活血药 中图分类号：R73-37 文献标识码：A 文章编号：1004-0242（2011）07-0509-06 An Ove rview on Mole cu la r Mecha n ism of Blood S ta s is Synd rom e a nd Blood Act iva t ing Drug on Tum or Me ta s ta s is REN We i-m in, ZHANG Pe i-to ng (Gua ng 'a nm e n Ho sp ita l, Chine se Ac a d e my o f Tra d itio na l Me d ic a l Sc ie nc e s, Be i- jing 100053, China ) Abstract: Metas tas is is one of the main reasons of treatment failure of malignant tumor. There is a certain correlation between blood s tas is syndrome and metas tas is . At present, the effect of blood s tas is syndrome and blood activating drug on tumor metas tas is is s till not a unified conclus ion. The blood s tas is syndrome relates to tis sue anoxia, hypoxia-inducible factor, vascular endothelia l growth factor(VEGF) and abnormal express ion of cell adhes ion molecules (CAMs). By researching the relationship between blood s tas is syndrome and tu- mor metas tas is , the effect of blood activating drug on tumor metas tas is , it has s ignificant meanings of enriching the blood activating theory, finding an effective way of controlling tu- mor metas tas is and guiding the clinical treatment. Key words: neoplasms metas tas is ; blood s tas is syndrome; blood activating drug 转移是恶性肿瘤所特有的生 物学行为， 是导致治疗失败的重 要原因之一。 大部分肿瘤患者存 在有形肿块、固定不移、疼痛昼轻 夜重、舌质青紫、舌体瘀点瘀斑及 舌下脉络迂曲等症状[1]，这符合中 医血瘀证的表现。 明确血瘀证与 肿瘤转移的关系、 活血化瘀疗法 对肿瘤转移的影响， 并对其作用 机制进行深入研究， 对丰富中医 活血化瘀理论， 寻找控制肿瘤转 移的有效方法， 指导肿瘤临床治 疗具有重要意义。 1 血瘀证与肿瘤转移关 系研究的现状 1.1 血瘀证是肿瘤转移的有利 因素 瘀血是机体气血运行失常所 产生的一种病理产物， 同时又作 为一种病因进一步加重机体疾病 的严重程度， 从这一点来 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 血 瘀证影响肿瘤的增殖和转移是符 合逻辑的。 大多数的临床观察和 动物实验结果也支持这一观点。 许多肿瘤患者血液呈高黏滞状 态，出现“浓、黏、凝、聚”改变，存 在血液流变性异常， 同时还有微 循环障碍， 这在出现转移的患者 中表现的更为明显， 与病情严重 程度相关。 贾小强等[2]对 97 例大 肠癌患者进行前瞻性研究表明， 收稿日期：2010-11-24 基金项目：国家自然科学基金项目（30873334） 通讯作者：张培彤 E-mail: zhangpeitong@sohu.com 研究进展509 中国肿瘤 2011 年第 20 卷第 7 期 China Cancer,2011,Vol.20,No.7 淋巴结转移的发生率与中医辨证 分型之间有显著的相关性， 实证 总的淋巴结及远处转移率为 39.29%(22/56)， 虚证总的淋巴结 及 远 处 转 移 率 为 56.10% （23/ 41），但是两者相比无统计学意义 （P>0.05）； 而实证中气血瘀滞型 淋巴结转移发生率显著高于湿热 毒蕴型， 且有统计学意义 （P< 0．05）。 张传芳 [3]检测的 186 例恶 性肿瘤患者与 153 例健康对照的 血液黏度指标， 除血球压积外均 有显著差异， 血瘀型与气血虚型 比较血液黏度指标亦均有显著差 异。高捷等[4]应用甲皱微循环技术 检测了 119例肿瘤患者的微循环 状况，发现 99.16%的患者存在不 同程度的微循环障碍， 尤以血液 流变学改变明显， 表现在血液流 速减慢，红细胞聚集加重，微循环 障碍程度越重，临床病势越重，预 后也越不理想。王禹堂等[5]研究了 260 例肿瘤患者， 结果显示 149 例带瘤患者中血瘀证占了 53%， 111 例不带瘤患者中血瘀证占了 28.3%， 且晚期患者血液流变学 指标的异常程度显著高于非晚期 患者， 同时， 按中医四诊辨证分 析，Ⅲ、Ⅳ期恶性肿瘤患者血瘀证 的出现率显著高于Ⅰ、Ⅱ期患者。 这也证实了中医血瘀证的本质包 括了血液的高凝高黏状态和微循 环障碍[6]。 蒋晓婷等[7]回顾性分析 了 366例胃癌患者外周血的血小 板计数， 结果高血小板血症胃癌 患者的 1、3、5 年生存率分别为 50.4%、32.7%和 20.2%，显著低于 血小板正常者的 82.8%、69.3%和 40.1%， 表明高血小板血症是胃 癌患者的独立预后因素。 以上研 究表明， 血瘀证与肿瘤患者的分 期存在着明显的相关性， 可能是 肿瘤转移的促进因素， 这一点也 在一些动物实验中得到了验证。 贾小强等 [8]应用肌注 0.1% F-Col、 皮下注射 0.1% Adr 的方法造裸 鼠慢性血瘀证模型， 在慢性血瘀 证模型裸鼠脾被膜下注射 Lovo 细胞悬液，结果瘀加瘤组裸鼠肝脏 表面转移结节数目明显高于非血 瘀证肿瘤组。 张勤华等[9]以 DMBA 卵巢埋线法建立大鼠卵巢癌模型 50 只作为对照组，以大黄芒硝合 剂小剂量间断灌胃结合 DMBA 建立气虚血瘀证卵巢癌模型 50 只。 在造模 35周后剖腹，发现气 虚血瘀证大鼠的肿瘤形成率、腹 腔转移率、 腹水发生率均高于对 照组， 认为气虚血瘀证与卵巢癌 大鼠的预后不良有关。 1.2 血瘀证也能抑制肿瘤转移 虽然大多数研究认为血瘀 证能够促进肿瘤转移，但也有一 些学者得出了不同的结论。陈培 丰等 [10]利用利血平注射液造雌性 C57BL/6J 小鼠血瘀证模型并经 脾接种 B16 黑色素瘤建立肝转 移模型， 观测血瘀肝转移模型小 鼠的肝脏转移灶数， 计算肝转移 抑制率， 结果均提示血瘀状态可 抑制肿瘤的肝转移发生。陈震等[11] 以地塞米松和肾上腺素造血瘀证 大鼠模型， 然后经脾接种 W256 癌肉瘤，观察肿瘤生长情况、肝转 移情况， 结果血瘀组原发灶肿瘤 生长明显低于对照组 （P<0.01）， 肝转移发生率明显降低 （P < 0.05)。 潘永明等 [12]发现不同方法 形成的血瘀证小鼠经脾接种 B16 黑色素瘤后的肝转移率明显不 同：单纯荷瘤组、BS2（游泳复合 高分子右旋糖酐法）组和 BS3（寒 凝复合肾上腺素法 ） 组均为 100%，BS1（利血平法)组为 80%， BS4 （地塞米松复合肾上腺素法) 组为 60%。 综上所述， 关于血瘀证对肿 瘤转移的影响至今没有一个统一 的结论。然而笔者注意到，有关血 瘀状态抑制转移的报道仅限于很 少数的动物实验， 临床观察中尚 未发现支持这一观点的证据，是 否是由于造模方法的不同导致了 实验结果的差异， 亦或是造模所 用的药物本身对肿瘤转移就有影 响， 还是人为因素作用于动物所 导致的血瘀证和人体疾病发展过 程中自然出现的血瘀证在本质上 有所不同等都有待于进一步研 究。 2 血瘀证对肿瘤转移影 响的相关分子机制研究 按照中医整体观和辨证观， 疾病的发生发展是致病因素和机 体状态相互作用的结果， 肿瘤细 胞的增殖和转移除了其本身的生 物学特性， 与机体各个系统功能 的异常也有密切的关系， 这方面 的研究已经引起了肿瘤学者的重 视。 现代医学研究已经证实了肿 瘤转移在本质上是由于宿主因素 及肿瘤所处微环境诱导肿瘤细胞 与宿主组织在分子水平相互作用 的结果。 目前关于血瘀证与肿瘤 转移相关因素在分子水平研究较 多的有缺氧诱导因子-1α（hypoxia- inducible factor 1 alpha，HIF- 1α）、细胞黏附分子、血小板免疫 相关抗原、血管内皮生长因子等。 2.1 血瘀证对肿瘤组织微环境 的影响 实体瘤组织内部普遍存在组 织低氧和低 pH 值的特点， 为适 研究进展 510 中国肿瘤 2011 年第 20 卷第 7 期 China Cancer,2011,Vol.20,No.7 应这种环境， 肿瘤细胞高表达缺 氧诱导因子（HIF-1α）。 HIF-1α通 过介导血管内皮生长因子 （vas- cular endothelial growth factor， VEGF）的活化，影响细胞 E-cad- herin 和 β-catenin 分布和 F-actin 细胞骨架的重排而促进癌细胞的 迁移、 浸润以及与血管内皮细胞 的黏附 [13]。 马慧娟等 [14]采用 RT- PCR、 凝胶电泳半定量方法检测 36 例肺癌组织和 12 例癌旁组织 中 HIF-1α mRNA的表达，HIF-1α mRNA在癌组织中的表达明显高 于癌旁组织， 在有淋巴结转移组 和有远端转移组中的表达均明显 高于无淋巴结转移组和无远端转 移组。袁兵等[15]用 CoCl2模拟缺氧 状态处理培养人肺腺癌细胞株 A549 细胞，发现急性缺氧可以诱 导 A549 细胞 HIF-1α 蛋白表达 增加。 综合分析，缺氧和 HIF-1α 表达的上调可能促进了肿瘤细胞 的侵袭和转移。 根据现代医学对 中医证型本质的研究，血瘀证导 致的病理改变之一便是组织缺 氧和无氧糖酵解的增加 [16]，因 而，从理论上推测 ，肿瘤患者血 瘀证可能通过组织缺氧诱导 HIF-1α 表达的上调而促进肿瘤 转移。目前尚缺少血瘀证和 HIF- 1α 关系的文献报道， 两者之间 是否具有相关性有待进一步研 究。 2.2 血瘀证对肿瘤转移相关细 胞黏附分子的影响 细胞间黏附分子表达的异常 与肿瘤转移密切相关。 与肿瘤细 胞侵袭转移相关的黏附分子主要 有 免 疫 球 蛋 白 超 家 族 （im- munoglobulin superfamily，IGSF）、 选择素家族（selectin）、整合素家 族（integrin）、钙依赖黏附素（cad- herin）及透明质酸受体 CD44。 许 多研究认为免疫球蛋白家族中的 细胞间黏附分子-1 （ICAM-1）、血 管细胞黏附分子-1（VCAM-1）、肿 瘤癌胚抗原 CEA，选择素家族中 的 P-选择素 （P-selectin）、E-选择 素 （E-selectin）， 多种整合素及 CD44 分子表达的上调有利于肿 瘤细胞的侵袭和转移 [17]。 E-cad- herin 失活变异促进肿瘤转移 [18]。 组织微环境的缺氧可以上调 β- catenin、CD44v6 蛋白的表达 ，下 调 E-cadherin 表达， 从而增强肿 瘤细胞的转移能力 [19]。 这些细胞 黏附分子表达的异常有利于肿瘤 细胞脱离原发灶，侵入血管，通过 血液循环到达靶器官形成转移 灶。研究表明，肿瘤血瘀证与某些 细胞黏附分子的异常表达存在着 一定的相关性。 陈曦等 [20]研究发 现，在不同证型的胃癌患者中，以 血瘀证患者血清 CD44v6 表达水 平最高。 罗晓琴等 [21]对非小细胞 肺癌患者外周血中肿瘤转移相关 因子的表达情况的研究表明，气 虚血瘀证组患者的外周血 CD44、 可 溶 性 细 胞 间 黏 附 分 子-1 （sICAM-1） 表达均高于非气虚血 瘀证组。 这种血瘀证与细胞黏附 分子表达的关系也从分子水平证 实了血瘀状态是肿瘤转移的有利 因素。 2.3 血瘀证对血小板黏附分子 的影响 血小板的活化和肿瘤转移及 血瘀证的形成有关， 血瘀证患者 的血小板活化分子 α-颗粒膜蛋 白 （CD62p）、 凝血酶敏感蛋白 （TSP）、 淋巴细胞巨噬细胞分化 抗原-1（CD11b）等细胞黏附分子 表达量明显增加 [22]。 这些改变有 利于进入血液循环的肿瘤细胞与 血小板形成小瘤栓从而逃避血流 剪切力和人体免疫系统对其的杀 伤作用。 张培彤等[23]的研究发现， 与正常人相比， 肿瘤患者血小板 CD42a 的表达减少，TSP 和 CD36 的表达增强 ，CD36+TSP+、CD36+ TSP-、CD9+、CD31+、CD62+CD63-、 CD62+CD63+、CD62-CD63+血小板 的比例增加， 说明肿瘤患者尤其 是中晚期肿瘤患者血小板黏附分 子的表达和释放增加， 处于激活 状态。 在 11种人肿瘤细胞系（包 括人巨细胞肺癌 PGCL3、人肺腺 癌 PAa、人食管癌 Escl、人结肠癌 HCT、人卵巢癌 A2780、人鼻咽癌 EB、 人 肝 癌 Bel、 人 胃 癌 MGC803、 人子宫颈癌 CC801、人 前列腺癌 PG-3 和 PG-3M）细胞表 面均有血小板免疫相关抗原 CD42a、CD9、TSP、CD63 的表达 ， MGC803 还表达 CD36，并证实肿 瘤细胞表面表达的血小板免疫相 关抗原可能与肿瘤细胞的转移能 力有关 ，CD42a、TSP、CD36 过度 表达可能促进肿瘤细胞的侵袭和 转移，CD9 和 CD63 可能起相反 的作用[24]。 2.4 血瘀证对肿瘤新生血管形 成的影响 原发和转移性肿瘤的生长都 是血管生成依赖性的， 其体积的 增大必定伴随有血管的增生，抑 制血管生成可阻止肿瘤生长及转 移[25]。VEGF是血管生成的重要调 节因子。张勤华等[9]发现气虚血瘀 证 卵 巢 癌 大 鼠 肿 瘤 组 织 中 VEGF、 肿瘤微血管密度（MVD） 显著增加。 罗晓琴等 [21]观察非小 细胞肺癌患者外周血中肿瘤转移 相关因子的表达情况表明， 气虚 血瘀证组患者的外周血清 VEGF 明显高于非气虚血瘀证组。 研究进展511 中国肿瘤 2011 年第 20 卷第 7 期 China Cancer,2011,Vol.20,No.7 3 活血药对肿瘤转移影 响的相关分子机制研究 综上所述， 与肿瘤转移密切 相关的缺氧诱导因子、 细胞黏附 分子、血小板黏附分子、血管内皮 生长因子等都和血瘀证有着内在 的联系。从理论上推测，应用活血 化瘀疗法能够消除血瘀状态，从 而通过调节这些细胞因子的表达 来改变肿瘤细胞的生物学行为， 产生抑制肿瘤转移的效果。 这一 点已在大量的实验中得到了验 证。 3.1 活血药对肿瘤组织微环境 的影响 活血化瘀药物可以消除人体 的血瘀状态， 改善微循环来纠正 肿瘤组织微环境的乏氧状态，同 时纠正肿瘤转移相关因子表达的 异常。 胡素坤等[26]的实验表明，赤 芍 801具有改善荷瘤小鼠高血黏 度、减轻癌组织乏氧状态、增强机 体的防御功能和抗转移作用，还 能提高癌细胞 CAMP 水平，促使 细胞膜结构功能发生改变， 有利 于抗癌药物进入癌细胞。 冯玉光 等 [27]的研究发现，乏氧培养的人 胃癌 SGC7901 细胞 HIF-1α 蛋白 表达较常氧状态培养的此类细胞 明显增高， 而丹参酮ⅡA 呈剂量 依赖性的抑制低氧诱导的 HIF- 1α 的表达，认为丹参酮ⅡA 可能 对抑制肿瘤的无氧糖酵解和 VEGF的表达有重要作用。 3.2 活血药对肿瘤转移相关黏 附分子的影响 活血化瘀药物能够通过减少 肿瘤细胞与基底膜和血管内皮细 胞的黏附而抑制其转移。 夏荣龙 等 [28]研究发现，丹参通过降低肝 癌、 癌周、 邻近肝叶及肺组织中 ICAM-1 的表达，使肝癌平均瘤体 减小、抑癌率及抑转移率增高，而 对肿瘤发展起抑制作用。 王晓蕾 等 [29]发现，姜黄素抑制裸鼠 MCF- 7 乳腺移植瘤 CD44V6 的表达 。 林洪生等 [30]的研究结果表明川芎 嗪、 苦参碱均可明显抑制肿瘤细 胞与内皮细 胞黏附 后 CD44、 CD49黏附因子的表达，从而抑制 了肿瘤细胞与内皮细胞的黏附， 减少了肿瘤的转移。 3.3 活血药对血小板黏附分子 的影响 血小板的活化在血瘀证的形 成和肿瘤转移过程中都是关键步 骤，活血化瘀药物对血小板的活化 有明显的抑制作用。张培彤等[31]的 研究发现， 肿瘤患者的血瘀证是 由宿主血小板与肿瘤细胞相互作 用引发的。 血小板可以促进肿瘤 细胞的侵袭过程， 与血小板相互 作用后， 人低转移肺癌细胞 PAa 的侵袭能力比高转移人肺癌细胞 PGCL3 提升的还要明显，活血药 川芎嗪、 水蛭素和促凝血药凝血 酶在不同程度上增加 PGCL3 细 胞的黏附， 而丹参酮ⅡA 抑制这 种黏附。川芎嗪、丹参酮ⅡA和水 蛭素抑制 PGCL3 细胞对 Boyden 小室的侵袭， 凝血酶明显促进这 个过程。 川芎嗪、丹参酮ⅡA、水 蛭素抑制血小板与 PGCL3 和 PAa 细胞侵袭的协同作用， 凝血 酶对这个过程有促进作用。 李道 睿等[32]发现具活血作用的榄香烯 注射液增高 PGCL3 和 PAa 细胞 CD9 的表达，降低其 CD42a、TSP 的表达， 推测对肺癌细胞表面所 表达的与侵袭、 转移相关的黏附 蛋白的影响可能是榄香烯注射液 抗肺癌转移的部分分子机制。 3.4 活血药对肿瘤新生血管形 成的影响 对新生血管形成的调节是活 血药改善人体血瘀状态的重要一 环。 唐春兰等[33]的研究表明，姜黄 素Ⅲ具有确切的抗人肺腺癌细胞 系 A549 裸鼠移植瘤中的血管生 成作用， 这可能与其抑制移植瘤 中肿瘤细胞和 ／或内皮细胞及其 受体 1、2 的表达有关。 冯刚等 [34] 通过建立动物肿瘤模型， 运用莪 术油予以实验治疗， 结合免疫组 化检测其抑瘤率和肿瘤内血管密 度以及瘤体 VEGF 和碱性成纤维 细胞生长因子（bFGF）表达的改 变。结果显示，莪术油具有明显的 抑制 S180肉瘤作用，其大剂量组 抑瘤率达 46.68%。小、中、大剂量 实验组的 S180 瘤体内微血管密 度均明显低于对照组； 免疫组化 显示莪术油大剂量组可抑制 S180瘤体内 VEGF 和 bFGF 的表 达。 4 存在问题与展望 中医认为肿瘤的成因之一是 “瘀血在经络脏腑之间结为癥 瘕”，恶性肿瘤患者普遍存在血瘀 证，且与病期呈正相关，是肿瘤转 移的有利因素，那么按照“坚者消 之 ,结者散之”的治疗原则，应用 活血化瘀药物就可以抑制肿瘤的 转移。 大量分子水平的研究结果 也证实了活血药对肿瘤细胞表面 促进转移的相关分子的表达有抑 制作用， 但也有些学者的研究得 出不同的结论。 丁罡等 [35]的研究 结果显示丹参、 赤芍可增强实验 大鼠 VEGF的表达及肿瘤血管形 成，促进肿瘤侵袭和转移的发生。 研究进展 512 中国肿瘤 2011 年第 20 卷第 7 期 China Cancer,2011,Vol.20,No.7 李学汤等 [36]用活血化瘀药物对小 鼠肝癌细胞形成的肺转移进行了 初步实验观察，所用药物为丹参、 复方丹参、赤芍、当归、红花、鸡血 藤、阿魏酸钠和川芎嗪，除川芎嗪 可能有抗转移效果外， 绝大多数 该类药物均有促进转移作用。 出 现这些截然相反结论的原因可能 是多方面的： 第一，活血中药有行气活血、 养血活血、破血逐瘀、活血止血等 不同种类， 每种活血中药的成分 又极为复杂， 因此活血化瘀疗法 的机制也必然是极为复杂的，由 此我们推测活血药可能在某些环 节上能抑制肿瘤细胞的转移，而 在另一些环节上则能促进肿瘤细 胞的转移； 活血药的某些成分能 够抑制肿瘤的转移， 而另一些成 分则有可能促进肿瘤的转移。 通 过大量的实验筛选出对肿瘤转移 具有抑制作用的活血药及其成分 将会为临床治疗肿瘤提供明确的 实验依据。 第二， 中医的特色是整体观 和辨证论治， 是把致病因素和机 体所处的环境结合起来动态的进 行分析。在临床实际工作中，肿瘤 患者的血瘀证往往和其他证型相 兼出现，很难见到单纯的血瘀证， 因此在应用活血药时往往需要配 伍其他药物， 若患者存在气虚症 状， 单用活血药则有动血耗气之 弊， 反而会使机体抗病力下降而 有利于肿瘤的发展。 邱佳信等 [37] 的实验就观察到单味丹参能够促 进 C57BL小鼠 Lewis肺癌的肺转 移， 但如果把丹参与健脾药物白 术等合用, 则单独应用丹参促进 肿瘤转移的情况不再出现， 而且 这种配伍还能延长荷瘤小鼠的存 活时间。 第三， 肿瘤细胞在体内所处 的环境复杂多变， 而目前的体外 实验所创造的环境与体内相去甚 远， 因此在体外实验中营造一个 与肿瘤细胞在体内所处的微环境 相似的条件将有可能帮助解决这 些分歧。 微环境缺氧是实体瘤最 为明显的一个特点， 如果利用乏 氧培养的肿瘤细胞研究模拟真实 的体内环境， 将有助于活血药对 肿瘤转移相关分子机制影响的研 究。 第四， 目前关于活血药对肿 瘤转移影响的研究基本都是采用 体外和动物实验的方法， 在临床 上活血药都是和益气养阴、 温经 通络及清热解毒、 化痰散结等药 物配伍应用的。 活血药无论是促 进还是抑制肿瘤转移的结论都缺 乏具有说服力的临床研究的证 据。 是否可以把体外和动物实验 中作用不同的活血药在临床试验 中进行研究， 同时把活血药与不 同药物的配伍和不同的证型结合 起来， 从而解决目前关于血瘀证 和活血药对肿瘤转移影响的争 议，在今后的研究中值得深思。 参考文献： [1] 王志学 . 肿瘤血瘀证与转移及活 血化瘀法抗转移治疗探讨[J]. 中医药研 究, 1992, 15（6）: 9-10. 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