胰腺癌药物治疗进展(马冬教授)

晚期胰腺癌药物治疗进展 广东省人民医院广东省人民医院 广东省医学科学院广东省医学科学院 肿瘤中心肿瘤中心 肿瘤内科肿瘤内科 马马 冬冬 胰腺癌发病率逐年上升胰腺癌发病率逐年上升 在美国发病率居在美国发病率居88～～99位；死亡率位；死亡率44～～55位；每年新增位；每年新增3.23.2万例；万例； 在我国发病率居我国发病率居88～～99位；死亡率位；死亡率55～～66位；位；每年新增约5～6万例； 较20年前增加了近5倍。 胰腺癌早期诊断难、预后差胰腺癌早期诊断难、预后差 诊断时原发灶局限、可手术诊断时原发灶局限、可手术 占占10% 10% 中位生存中位生存15~1915~19个月个月 局部晚期局部晚期 30% 6~1030% 6~10个月个月 远处转移远处转移 60% 3~660% 3~6个月个月 Median Survival of Patients with Pancreatic cancer. (Staley’s Ckassification,1996) 吉西他滨单药 Log-rank test P = .0009 吉西他滨(n = 63) 5-FU (n = 63) 1年生存率(1YRS) 吉西他滨: 18% 5-FU: 2% 中位总生存(mOS) 吉西他滨: 5.65 months 5-FU: 4.41 months 0 100 2 4 6 8 10 12 生存时间（月） % 患 者 生 存 14 16 18 20 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 临床获益率（CBR）： 23.8% vs 4.8% (P = 0.002) Burris HA, et al. J Clin Oncol. 1997;15:2403-2413. 演示者 演示文稿备注 证实GEM用于常规 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 一线治疗的临床试验存在明显的缺陷：在这个只包括126名患者的小型试验中，对照组给予30分钟5-FU滴注（未予四氢叶酸），该 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 抗肿瘤效果很弱(Burris et al, JCO 1997)。随后的多个Ⅲ期临床试验都试图提高吉西他滨单药疗效，每组试验均设计为吉西他滨单药组与吉西他滨+某化疗药组进行对比，然而没有一组试验结果显示中位生存期超过半年以上。 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1997-2010.04 III期 RCT GemcitabinemOS 吉西他滨联合化疗的研究 ONCOLOGY REPORTS 2010; 23: 1183-1192. ( p=0.08) 5.3 vs 3.8 ( p=0.004) 演示者 演示文稿备注 联合方案虽然多数RR明显提高，OS也有延长趋势，但没有一个有统计学差异 23RCTs n=5886 Banu E, et al. Drugs Agling, 2007; 24(10):865-879 演示者 演示文稿备注 联合方案可能有获益 吉西他滨联合卡培他滨－meta分析  结合三项临床研究的meta分析提示： – 总人群（935例患者）中吉西他滨联合卡培他滨的疗效具有优势 Cunningham D, et al. J Clin Oncol 2009; 27: 5513-5518. 演示者 演示文稿备注 对有选择的病例GEM联合卡培他滨有生存获益 Xie DR, JJCO, 2010;40(5):432-441 18RCTs n=4282 演示者 演示文稿备注 有选择联合氟尿嘧啶或铂类有获益 Nab-paclitaxel白蛋白结合型紫杉醇 I/II期研究: nab-paclitaxel联合吉西他滨显示出临床获益 – CR 2%; PR 24%; SD 41% – 中位OS: 9 m – SPARC 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 达与缓解率提高相关: 29% SPARC 阳性， RR 75%; mPFS: 6.2m 71% SPARC 阴性， RR 26%; mPFS: 4.8m (p=0.03)  没有对照组(N=49)，尚不具备完全说服力 • 可能存在患者的选择、其他偏倚 Von Hoff DD, et al. J Clin Oncol 2009; 27(15 Suppl): Abstract 4525. 演示者 演示文稿备注 SPARC蛋白(Secreted protein, acidic and rich in cysteine，富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白) 在胰腺癌细胞及周围间质中高表达，既往研究显示SPARC蛋白与胰腺癌预后不良相关1。 Infante JR, et al. J Clin Oncol 2007; 25:319-25. 白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel) 2 通过白蛋白与肿瘤血管壁上的白蛋白受体(Gp-60)结合，释放入肿瘤微环境中。通过白蛋白-SPARC蛋白结合，提高紫杉醇在肿瘤部位的聚集，为靶向杀伤提供了可能。 J. Natl. Cancer Inst. 2004; 96:90-1 方案：nab-P doses (100-150 mg/m2) + (G) (1000 mg/m2) were given on days 1, 8, and 15 of a 28-day N=35 转移性胰腺癌 (94% 肝, 6% 肺)；66%未治，34%治疗失败 RR 29% ，SD 31% 转移灶 CR 9% ， PR 31% ( 总有效率 40% ) 原发灶 CR 13% ，PR19% ( 总有效率 32% ) mPFS 6.3 mo (95% C.I. 4.4-10.4 mo) mOS 11.2 mo (95% C.I. 8.1-15.1 mo), 有效者 13.5 mo 1y, 1.5y, 2y, 2.5y 生存率 43%, 29%, 20%, 11% 3-4级 血液毒性14% Fine RL, et al Cancer Chemother Pharmacol. 2008,61(1):167-75. GTX方案的回顾性研究 演示者 演示文稿备注 GTX consisted of capecitabine (X), 750 mg/m(2) p.o. BID on days 1-14, gemcitabine (G) (750 mg/m(2)) over 75 min and docetaxel (T) (30 mg/m(2)) on days 4 and 11. Thus one cycle of GTX was 14 days with 7 days off for a 21 day cycle. 吉西他滨联合靶向治疗 — 吉西他滨+厄罗替尼 HR: 0.81 95% CI: 0.67-0.98 P = .03 0 20 40 60 80 100 月 0 6 12 18 24 % 10 0 20 40 60 80 100 0 % 月 5 15 HR: 0.77 95% CI: 0.64-0.92 P = .004 6.37 m 5.95 m OS PFS 3.75 m 3.55 m 23% 17% Moore MJ, et al. J Clin Oncol. 2007;25:1960-1966. 演示者 演示文稿备注 在GEM成为标准的10年后，第一个出现阳性结果的联合方案，不是人以为胰腺癌的治疗进入了靶向时代 吉西他滨联合治疗 — 联合靶向药物 研究 方案 OS PFS SWOG S02051 吉西他滨 5.9 3.0 吉西他滨+西妥昔单抗西妥昔单抗 6.3 3.4 p 0.19 0.18 CALGB 803032 吉西他滨 5.9 2.9 吉西他滨+贝伐单抗贝伐单抗 5.8 3.8 p 0.95 0.075 AVITA3 吉西他滨+厄罗替尼 6.0 3.6 吉西他滨+厄罗替尼厄罗替尼++贝伐单抗贝伐单抗 7.1 4.3 p 0.209 0.002 1. Philip PA, et al. J Clin Oncol 2010; 28:3605-3610. 2. Kindler HL, et al. J Clin Oncol 2010; 28:3617-3622. 3. Vervenne W et al; J Clin Oncol 2009,27(13):2231-2237. 演示者 演示文稿备注 几乎所有的靶向药物均试用于胰腺癌，绝大多数在II期研究就已经出局，为数不多的能进入III期研究的靶向药物最终也失败而归。目前除了ERLOTINIB，没有任何靶向药物对胰腺癌有效。 AIO研究设计 R 组B：健择®+厄洛替尼 健择®1000 mg/m2 (30´) q.w, 7/8w, 之后d1, 8, 15, q4w; 厄 洛替尼 150 mg/d 组A：卡培他滨+厄洛替尼 卡培他滨 2000 mg/m2/d, d1- 14 q3w 厄洛替尼 150 mg/d 健择® PD 卡培他滨 PD S. H. Boeck, et al. ASCO 2010 Abstract # LBA4011 • 细胞学或组织学确诊 的局部晚期或转移性 胰腺癌 • 既往未用化疗或放疗 • KPS≥60% • 分层因素 中心 分期(局部晚期 vs 转移) 首要终点：TTF2 ( 至二线治疗的治疗失败时间 ) 次要终点：ORR，TTF1，毒性，OS，QOL TTF2 4.4m vs 4.2mTTF1 2.4m vs 3.4m AIO研究结果 CAP = GEM OS 6.9m vs 6.6m S. H. Boeck, et al. ASCO 2010 Abstract # LBA4011 演示者 演示文稿备注 结果被认为在胰腺癌，CAP的疗效等同于GEM 三药联合治疗——生存的突破？ FOLFIRINOX 联合化疗 总生存达 11.1m  毒性显著增加 不良反应(%), ¾级 FOLFIR INOX 吉西他滨 ® P 中性粒细胞减少 45.7 18.7 0.0001 粒缺性发热 5.4 0.6 0.009 贫血 7.8 5.4 NS 血小板减少 9.1 2.4 0.008 非粒缺性发热 1.2 1.8 NS 周围神经病变 9 0 0.0001 呕吐 14.5 4.7 0.002 乏力 23.2 14.2 0.036 腹泻 12.7 1.2 0.0001 脱发 11.4 0.6 0.0001 ALT异常 7.3 18.6 0.0022明显改善中位生存明显改善中位生存 11.1m 11.1m vsvs 6.8m6.8m pp＜＜0,001 0,001 ASCO 2010 – T. Conroy, et al. Abstract # 4010 N Engl J Med. 2011 ，364(19):1817-1825, T Conroy, et al. 演示者 演示文稿备注 非含GEM, 三药----- 动摇GEM标准治疗地位的临床研究！ 转移性疾病化疗药物的选择 可选择的单药: 吉西他滨 (1类) 固定剂量率吉西他滨 (2B类) 卡培他滨 可选择的化疗联合 (PS评分好的患者) 吉西他滨+厄罗替尼 (1类)  FOLFIRINOX (1类) 吉西他滨+卡培他滨 吉西他滨+顺铂 (尤其是对于可能有遗传性的患者) (2B类)  固定剂量率吉西他滨, 多西他赛, 卡培他滨 (GTX方案) (2B类) 吉西他滨+白蛋白紫杉醇 (2B类) 2011 ASCO 吉西他滨联合治疗的研究  吉西他滨 + S-1 – III期，GEST – III期，GEMSAP – II期， GS vs. G  吉西他滨 + VEGFR、MAPK途径  吉西他滨 + 双重靶向EGFR途径  吉西他滨 + 前列腺干细胞抗原 演示者 演示文稿备注 6个临床研究，III、II期个3个，3个关于细胞毒药物的研究均为S1，3个是关于靶向药物的研究 吉西他滨联合治疗的研究  吉西他滨 + S-1 – III期，GEST – III期，GEMSAP – II期， GS vs. G  吉西他滨吉西他滨 + VEGFR+ VEGFR、、MAPKMAPK途径途径  吉西他滨吉西他滨 + + 双重靶向双重靶向EGFREGFR途径途径  吉西他滨吉西他滨 + + 前列腺干细胞抗原前列腺干细胞抗原 GEST研究设计 局部晚期(不可切除)或 转移性胰腺癌组织学/细胞学证实为腺 癌或腺鳞癌未接受过化疗或放疗 20-79岁 ECOG PS 0或1 保留器官功能 无肺纤维话或间质性肺 炎，没有水样腹泻N=834 R Gem (n=277) 1000 mg/m2, d1,8,15 q4w S-1 (n=280) 80, 100, 120 mg*/m2 d1-28, q6w Gem + S-1 (n=277) GEM: 1000 mg/m2, d1,8 S-1: 60, 80, 100 mg*/m2 d1-14, q3w 首要研究终点： 总生存(OS) 次要研究终点： 无进展生存 (PFS)缓解率(RR) 毒性 QOL (EQ- 5D) 分层因素： 转移性 vs. 局部晚期; 机构 *依据体表面积(BSA)：BSA<1.25m2, 1.25==1.5 对比吉西他滨(Gem)  优效性： GEM + S-1 (GS)  非劣效性： S-1 研究目标研究目标 T. Loka et al. 2011 ASCO abstr LBA 4007 PFS和RR T. Loka et al. 2011 ASCO abstr LBA 4007 优效性：优效性： 8.8m 8.8m vs.vs. 10.1m10.1m GSGS联合化疗联合化疗没有显著延长没有显著延长OSOS 非劣效性：非劣效性：8.8m 8.8m vsvs. 9.7m. 9.7m SS--11不劣于不劣于GemGem 主要终点：OS T. Loka et al. 2011 ASCO abstr LBA 4007 演示者 演示文稿备注 S1的非劣效性达到终点，但对GS，尽管RR,PFS有明显优势，OS也延长至10.1个月，但没有达到终点目标的10.5个月。 GEST：结论  S-1单药治疗的OS不劣于Gem – 首个证实总生存非劣效性的III期研究 – S-1的缓解率好 ( 21% ) GS联合化疗显著提高RR、PFS，但是OS没有提 高 – GS化疗可能带来更好的生活质量 T. Loka et al. 2011 ASCO abstr LBA 4007 GEMSAP研究设计  III期多中心、开放、随机对照研究 局部晚期或转移性胰腺癌 细胞学/组织学证实或影 像学证据典型未接受过任何治疗 >20岁，ECOG PS 0-2 预期寿命>3个月 可以口服药物 合适的器官功能 没有无法控制的感染、胃 肠道出血、其他恶性疾病、 同时化疗 R Gem Gem 1000mg/m2, 30min, iv, d1,8,15, q4w GS Gem 1000mg/m2, 30min, iv, d1,15; S-1 40mg/m2, bid, d1-14, q4w 首要终点 PFS 次要终点 RRDCR OS 安全性 分层因素：分期、中心 H. Isayama, et al. 2011 ASCO abstr 4040 N=552 GEMSAP：PFS、RR、DCR Gem GS P RR 9.4% 18.9% 0.265 DCR 56.6% 79.2% 0.021 H. Isayama, et al. 2011 ASCO abstr 4040 GEMSAP：OS没有显著差异 H. Isayama, et al. 2011 ASCO abstr 4040 演示者 演示文稿备注 GS的OS达到了新高超过1年（13.5m), 对照组G的OS也达到新高超过8个月（8.8m）, 但4.5个月的绝对生存获益却没有达到统计学要求！ GEMSAP：结论  S-1联合吉西他滨化疗显著延长PFS  S-1联合吉西他滨能够提高1年生存率，OS的延长没有统 计学意义  在体力状态好(KPS 100)的患者中，联合方案可能作为标 准选择之一 H. Isayama, et al. 2011 ASCO abstr 4040 研究设计 （ GS vs G II期RCT ） 局部晚期或转移性胰腺癌 细胞学/组织学证实为腺 癌病灶可测量(RECIST 1.0) 20-80岁 ECOG PS 0-2 合适的器官功能 未接受过抗肿瘤治疗 预期寿命>8周 R Gem Gem 1000mg/m2, d1,8,15, q4w GS Gem 1000mg/m2, d1,8; S-1 80mg/m2, d1-14, q4w 首要终点 RR 次要终点 OSTTP 安全性 分层因素：ECOG PS、分期、疼痛(-/+)  2007.3~2010.8，入组117例患者  GS组1例患者不满足入组标准，4例患者未接受研究指定的药物 Y. Omuro, et al. 2011 ASCO asbtr 4029 结果：ORR GEM N=59 GS N=53 P 完全缓解，例数 (%) 0 0 - 部分缓解 4 (6.8) 15 (28.3) 疾病稳定 22 (37.3) 19 (35.9) 疾病进展 23 (39.0) 7 (13.2) 无法评估 10 (17.0) 12 (22,6) 客观缓解率(%)， (95%CI) 6.8 (2.7-16.2) 28.3 (18.0-41.6) 0.0050.005 疾病控制率(%)， (95%CI) 44.1 (32.2-56.7) 64.2 (50.7-75.7) 0.0390.039 Y. Omuro, et al. 2011 ASCO asbtr 4029 结果：OS显著延长 8.3m vs 13.9m Y. Omuro, et al. 2011 ASCO asbtr 4029 结论  该II期研究证实了吉西他滨/S-1联合化疗耐受性好，较单 药治疗不可切除胰腺癌具有更强的抗肿瘤活性 – 显著提高ORR、DCR – OS显著延长 (8.3m vs. 13.9m, p=0.033) – 转移性疾病患者OS延长具有统计学意义 (p=0.031)  需要更大样本III期研究证实 Y. Omuro, et al. 2011 ASCO asbtr 4029 演示者 演示文稿备注 与GEMSAP相似，GS的OS达到了新高超过1年（13.9m),但对照组G的OS也达到新高超过8个月（8.3m） 结论： 联合化疗优于吉西他滨单药；联合S1可有生存获益 Zhou SW, Xie DR, et al. Gem+S1 mOS (95% CI) Gem mOS (95% CI) HR P值 4040 N=552 13.5 (7.8-16.3) 8.8 (7.0-10.6) 0.72 (0.48-1.07) 0.104 4007 N=280 10.1 (9.0-11.2) 8.8 (8.0-9.7) 0.875 (0.71-1.08) 0.1496 4029 N=112 13.0 7.9 0.61 (0.38-0.96) 0.033 吉西他滨联合治疗的研究  吉西他滨吉西他滨 + S+ S--11 –– IIIIII期，期，GESTGEST –– IIIIII期，期，GEMSAPGEMSAP –– IIII期，期， GS vs. GGS vs. G  吉西他滨 + VEGFR、MAPK途径 (sorafenib)  吉西他滨吉西他滨 + + 双重靶向双重靶向EGFREGFR途径途径 (erlotinib+panitumumab)(erlotinib+panitumumab)  吉西他滨吉西他滨 + + 前列腺干细胞抗原前列腺干细胞抗原 ( AGS( AGS--PSCA ) 演示者 演示文稿备注 RAF-MAPK BAYPAN： 随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期研究 S1 S2 S3 S4 S5 S6 S7 S8 S1 S2 S3 S4 S1 S2 S3 S4 A组：GS ( 吉西他滨吉西他滨--索拉非尼索拉非尼 ) B组：GP ( 吉西他滨吉西他滨--安慰剂安慰剂 ) 吉西他滨 1000mg/m2 随 机  首要终点 – PFS  次要终点 – 最佳客观缓解 (RECIST 1.0) – OS – 毒性 (CTCAE 3.0) – QoL – 临床受益 – 生物标志物 索拉非尼 400mg, po, bid 安慰剂, po, bid C1 C2 C3 未进展 索拉非尼/安慰剂继续口服直至进展或不可耐受 分层因素：中心；年龄(<70 vs. >70)；疾病 范围(局部晚期 vs. 转移性)结果未报 A. Goncalves, et al. 2011 ASCO abstr 4028 BAYPAN：PFS  2006.12~2009.9，入组9个中心、104例患者  中位随访时间27.7个月 A. Goncalves, et al. 2011 ASCO abstr 4028 3.8m vs 5.6m BAYPAN：RR 和 OS OSOS A. Goncalves, et al. 2011 ASCO abstr 4028 吉西他滨+安慰剂 吉西他滨+索拉非尼 完全缓解 0 0 部分缓解 10 (19%) 13 (25%) 疾病稳定 27 (52%) 21 (41%) 疾病进展 15 (29%) 17 (33%) NA 1 P=0.53 GEM 9.2m GEM+S 8.5m BAYPAN：结论  吉西他滨-索拉非尼联合治疗没有能够改善局部晚期/转移 性胰腺癌患者的PFS、OS和缓解率  没有预期外的不良反应；索拉非尼相关毒性包括皮疹、脱 发、胃炎等  可能的解释 – 统计学效力有限 – 检测索拉非尼的抗血管和抗Raf通路属性，但是： • 血管生成可能不是高度纤维化肿瘤(如胰腺癌)的关键因素：既往报道吉西他 滨-贝伐单抗 vs. 吉西他滨研究的OS结果为阴性 • 索拉非尼的抗Raf活性很可能非最佳；另外，Raf抑制剂在KRAS突变/BRAF非 突变亚组中可能有害 A. Goncalves, et al. 2011 ASCO abstr 4028 演示者 演示文稿备注 85%的胰腺癌有K-RAS突变 研究设计（PGE vs. GE ） 未经治疗的转移性胰 腺癌患者；组织学/细胞学证实为 腺癌(导管或未分化 癌)； >=18周岁 ECOG PS 0-1 预期寿命>=3个月 足够的骨髓储备和肝 肾功能 R GE 吉西他滨 1000mg/m2,d1,8,15, q28d, 厄罗替尼 100mg, po, qd, PGE 吉西他滨 1000mg/m2,d1,8,15, q28d, 厄罗替尼 100mg, po, qd, 帕尼单抗 4.0mg/kg, d1,15 首要终点 OS 次要终点 RRPFS 毒性 随机、II期研究 P. Kim, et al. 2011 ASCO abstr 4030 PGE vs. GE：OS OSOS PGE GE 66个月个月OSOS 62% 37% PFS (PFS (月月)) 3.7 2.0 HR 0.77 (p=0.21) RR 7% 9% P. Kim, et al. 2011 ASCO abstr 4030 PGE GE mOSmOS 8.4m8.4m 4.2m4.2m p 0.14 PGE vs. GE：OS ( ( 不同不同KRASKRAS状态下状态下OS )OS ) P. Kim, et al. 2011 ASCO abstr 4030 WT 7.8m Mut 5.1m p 0.14 PGE vs. GE：毒性 ¾度毒性 PGE GE 皮疹 28% 9% 中性粒细胞减少 11% 26% 腹泻 7% 2% 恶心 11% 9% 呕吐 7% 4% 乏力 13% 2% 低镁血症 7% 0% ALT 11% 2%  研究没有达到首要终点 – OS延长没有统计学意义 – 为双重靶向EGFR治疗的进一步临床研究提供参考  Kras突变状态没有显示出预测意义，但是粪便提取DNA行Kras分析是可 行的 P. Kim, et al. 2011 ASCO abstr 4030 G vs. GA（抗前列腺干细胞抗原抗体）：研究设计 病理证实为转移性胰腺 癌(AJCC IV期)不可测量/可测量病灶 >=18周岁 ECOG PS 0-1 预期寿命>=3个月 合适的器官功能 既往未接受过转移性胰 腺癌的全身治疗4周内未接受过化疗和/ 或放疗 60天内未接受过单克隆 抗体治疗 1:2 R G组 (n=63) 吉西他滨 1000mg/m2, 每周×7周；之后每周 ×3周，q4w G+A组 (n=133) 吉西他滨 1000mg/m2, 每周×7周；之后每周 ×3周，q4w AGS-1C4D4 起始剂量 48mg/kg，之后 24mg/kg，q3w 首要终点 6个月生存率 次要终点 OS, PFS 最佳缓解 (>=SD)PSCA表达对 OS、PFS、 RR的影响毒性 免疫原性 分层因素：地区 (美国/加拿大 vs. 法国/西班牙/俄罗斯) 随机、II期研究 B.M. Wolpin, et al. 2011 ASCO abstr 4031 PSCA  PSCA：前列腺干细胞抗原(Prostate Stem Cell Antigen) – 糖基磷脂酰肌醇(GPI)链接的细胞表面蛋白 – 与干细胞抗原表型-2具有30%的同源性，后者尽管主要表达于泌 尿生殖道或胃肠道分化的上皮细胞，但却是未成熟淋巴细胞的表 面标志 – 最初的发现起源于PSCA在前列腺肿瘤中的高表达 – 文献表明PSCA表达于87-100%的前列腺癌和~60%的胰腺癌中 – PSCA基因的种系单核苷酸多肽性与胃癌、膀胱癌风险相关 B.M. Wolpin, et al. 2011 ASCO abstr 4031 抗PSCA抗体  抗PSCA抗体 – AGS-PSCA：杂交瘤衍生的完全人源化IgG1K单克隆抗体 – AGS-1C4D4(ASP6182)：CHO衍生的完全人源化单克隆抗体， 与AGS-PSCA具有同样基因来源、相似的特异性和结合PSCA 的亲和力 – 鼠动物模型中： • AGS-PSCA与吉西他滨联合显著抑制肿瘤生长，并且比单独使用 AGS-PSCA或吉西他滨更有效 • AGS-PSCA联合吉西他滨比AGS-PSCA或吉西他滨单药更能有效 抑制肿瘤转移 B.M. Wolpin, et al. 2011 ASCO abstr 4031 G vs. GA： 6个月生存率 所有人群 PSCA阴性 PSCA阳性 PSCA未知 % GN=63 GA N=133 G N=19 GA N=35 G N=21 GA N=43 G N=23 GA N=55 6个月OS (95% CI) 44.4 (31.9, 57.5) 60.9 (52.1, 69.2) 31.6 (12.6, 56.6) 42.9 (26.3, 60.6) 57.1 (34.0, 78.2) 79.1 (64.0, 90.0) 43.5 (23.2, 65.5) 58.2 (44.1, 71.3) P值 0.016 0.21 0.03 0.12 B.M. Wolpin, et al. 2011 ASCO abstr 4031 演示者 演示文稿备注 仅仅是6个月生存率的提高 G vs. GA：缓解情况 所有人群 PSCA阴性 PSCA阳性 PSCA未知 n, (%) GN=63 GA N=133 G N=19 GA N=35 G N=21 GA N=43 G N=23 GA N=55 未知 4 (6.3) 10 (7.5) 1 (5.3) 6 (17.1) 3 (14.3) 1 (2.3) 0 (0) 3 (5.5) 仍在治疗 2 (3.2) 7 (5.3) 0 (0) 1 (2.9) 0 3 (7.0) 2 (8.7) 3 (5.5) 最佳缓解 57 (90.5) 116 (87.2) 18 (94.7) 28 (80.0) 18 (85.7) 39 (90.7) 21 (91.3) 49 (89.1) CR 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) PR 8 (14.0) 19 (16.4) 3 (16.7) 2 (7.1) 2 (11.1)2 (11.1) 9 (23.1)9 (23.1) 3 (14.3) 8 (16.3) SD 28 (49.1) 58 (50.0) 5 (27.8) 11 (39.3) 14 (77.8)14 (77.8) 24 (61.5)24 (61.5) 9 (42.9) 23 (46.9) PD (客观) 15 (26.3) 25 (21.6) 7 (38.9) 9 (32.1) 1 (5.6)1 (5.6) 4 (10.3)4 (10.3) 7 (33.3) 12 (24.5) PD (临床见 展或死亡) 6 (10.5) 14 (12.1) 3 (16.7) 6 (21.4) 1 (5.6) 2 (5.1) 2 (9.5) 6 (12.2) RR (CR+PR), % 14.0 16.4 16.7 7.1 11.111.1 23.123.1 14.3 16.3 DCR (RR+SD), % 63.2 66.4 44.4 46.4 88.988.9 84.684.6 57.1 63.3 B.M. Wolpin, et al. 2011 ASCO abstr 4031 G vs. GA：PFS 所有人群 PSCA阴性 PSCA阳性 PSCA未知 月 GN=63 GA N=133 G N=19 GA N=35 G N=21 GA N=43 G N=23 GA N=55 中位PFS 3.36 3.91 2.47 1.84 5.105.10 5.465.46 2.80 4.08 P值 0.1515 0.54 0.300.30 0.17 G G GA GA 数据截止日期 2011.5.6 B.M. Wolpin, et al. 2011 ASCO abstr 4031 PSCA阳性 PSCA阴性 演示者 演示文稿备注 仅仅是6个月生存率的提高，PSCA阳性治疗效果（G或GA）优于阴性者，但OS在GA组并没有较G组延长。 G vs. GA：结论  AGS-1C4D4与吉西他滨联合使用 – 耐受性好 – 提高了总人群和PSCA阳性患者6个月OS率 – AGS-1C4D4联合吉西他滨和/或其他药物治疗转移性胰腺癌值得 进一步探索  思考： – PSCA表达是否是胰腺癌的预后因子？ – PSCA单核苷酸多肽性和胰腺癌的相关性？ B.M. Wolpin, et al. 2011 ASCO abstr 4031 单药吉西他滨仍是标准治疗，地位开始动摇 其他单药有效: 卡培他滨、S1 不劣于 GEM 联合化疗有意义，但绝对获益不多：需有选择联合卡培他滨、 奥沙利铂、S1 紫杉类药物有前景，但仍有待证实 非吉西他滨方案有可能成为新的标准：FOLFIRINOX 优于GEM 吉西他滨联合靶向药物仍无奇迹出现 小 结 THANKS! 晚期胰腺癌药物治疗进展 幻灯片编号 2 幻灯片编号 3 幻灯片编号 4 幻灯片编号 5 幻灯片编号 6 幻灯片编号 7 幻灯片编号 8 幻灯片编号 9 幻灯片编号 10 幻灯片编号 11 幻灯片编号 12 幻灯片编号 13 幻灯片编号 14 三药联合治疗——生存的突破？ 幻灯片编号 16 2011 ASCO 吉西他滨联合治疗的研究 吉西他滨联合治疗的研究 GEST研究设计 PFS和RR 主要终点：OS GEST：结论 GEMSAP研究设计 GEMSAP：PFS、RR、DCR GEMSAP：OS没有显著差异 GEMSAP：结论 研究设计 （ GS vs G II期RCT ） 结果：ORR 结果：OS显著延长 8.3m vs 13.9m 结论 幻灯片编号 32 吉西他滨联合治疗的研究 BAYPAN：�随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期研究 BAYPAN：PFS BAYPAN：RR 和 OS BAYPAN：结论 研究设计（PGE vs. GE ） PGE vs. GE：OS PGE vs. GE：OS PGE vs. GE：毒性 G vs. GA（抗前列腺干细胞抗原抗体）：研究设计 PSCA 抗PSCA抗体 G vs. GA： 6个月生存率 G vs. GA：缓解情况 G vs. GA：PFS G vs. GA：结论 幻灯片编号 49 幻灯片编号 50